重新認(rèn)識(shí)選擇性COX-2抑制劑(2)
4、是否存在COX-3的抗炎新機(jī)制呢？
Willoughby領(lǐng)導(dǎo)下的研究小組，研究了多種選擇性COX-2抑制劑和雙(COX-1和COX-2)抑制劑在治療角叉菜膠致鼠胸膜炎的作用[21]。 分析了注射角叉菜膠后0~48小時(shí)的狀況，得到驚人的結(jié)果：COX-2選擇性抑制劑在炎癥發(fā)作應(yīng)答早期具有抗炎活性，與老的雙抑制劑例如消炎痛一樣，都存在COX-2蛋白的表達(dá)。而6小時(shí)以后，選擇性COX-2抑制劑的活性消失了，而雙抑制劑仍表現(xiàn)出活性，采用Westen印跡技術(shù)表明，該時(shí)間點(diǎn)上不再出現(xiàn)COX-2蛋白。更為驚訝的是，當(dāng)48小時(shí)這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难装Y反應(yīng)幾乎完全緩解時(shí)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)第二次COX-2蛋白表達(dá)。奇怪的是，這種COX-2蛋白不產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前列腺素PGE，用體內(nèi)生化檢測(cè)方法，使用外源性花生四烯酸，也沒(méi)有檢測(cè)到PGE。相反地，卻檢測(cè)到體內(nèi)產(chǎn)生出抗炎的前列腺素PGD2和PGF2tr以及環(huán)戊烯酮家族的成員15去氧△12-14PGJ2。 Willoughby進(jìn)一步研究這種蛋白，在采用刺激劑產(chǎn)生炎癥模型24~48小時(shí)后，使用選擇性COX-2抑制劑或雙抑制劑來(lái)抑制這種新形成的COX[22]， 此時(shí)這些藥物表現(xiàn)出一種不同的作用，炎癥不但不緩解反而還延續(xù)，這一酶蛋白采用Western印跡技術(shù)識(shí)別，抗體在該蛋白上表現(xiàn)為一點(diǎn)抗原決定基。根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可推論這一酶蛋白不應(yīng)是COX-2的表達(dá)，而可能是COX的第三種同工酶COX-3，其不會(huì)像COX-1和COX-2產(chǎn)生炎癥介質(zhì)PGE，而是產(chǎn)生抗炎家庭的成員PGD2和PGF2tr及15去氧△12-14PGJ2。應(yīng)用高劑量的NSAIDS(阿司匹林和撲熱息痛除外)48小時(shí)，體外巨型吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)COX-2或第三種COX的催化表達(dá)[23]。第三種COX對(duì)撲熱息痛的抑制作用較敏感。在外源性花生四烯酸應(yīng)答中，該蛋白在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生PGE2，而不像來(lái)自48小時(shí)胸膜炎樣品的類COX-2蛋白在應(yīng)答中沒(méi)有見到PGE2合成，在胸膜滲出液中沒(méi)有檢測(cè)到PGE2。 因此在應(yīng)答中沒(méi)有見到PGE2合成，在胸膜滲出液中沒(méi)有檢測(cè)到PGE2。因此，或許存在著在某種情形下表達(dá)的第三種COX的同工酶。在轉(zhuǎn)換細(xì)胞里，這種COX蛋白潛在的機(jī)理被認(rèn)為是通過(guò)一組孤核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧(化)物磷體激活增殖受體(PPARs)[24]。這種COX同工酶盡管不產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的PGE2，但仍然可使外源性花生四烯酶轉(zhuǎn)為PGE2。值得注意的是，在角叉菜膠致胸膜炎的緩解中起重要作用的抗炎前列腺素15去氧△12-14PGJ2，抑制15去氧△12-14PGJ2的生成作用會(huì)導(dǎo)致模型的炎癥惡化，這一過(guò)程可用外源性替代化合物逆轉(zhuǎn)。在巨型吞噬細(xì)胞里這一系統(tǒng)的激活與抗炎作用相聯(lián)系[25-27]顯然，如果第三種COX同工酶COX-3在人體內(nèi)證實(shí)存在，由COX-3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素15去氧△12-14PGJ2抗炎作用提供了一其它內(nèi)源性抗炎原理。例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機(jī)制，也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)和新途徑[28]。
, http://www.www.srpcoatings.com
結(jié)語(yǔ)
上述的最新研究表明，有關(guān)選擇性COX-2 抑制劑的假說(shuō)對(duì)COX-1和COX-2的功能描述是非常不清楚的。許多例子清晰表明，在維持胃腸道粘膜完整性方面，由COX-2衍化的前列腺素起著重要作用，特別是在已發(fā)生粘膜炎癥和潰瘍時(shí)，相應(yīng)的許多動(dòng)物臨床研究表明，由COX-1衍生的前列腺素會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果都表明，選擇性COX-2抑制劑不可能具有比同時(shí)抑制COX-1和COX-2更好的抗炎效果。在某些情況下，選擇性COX-2抑制劑還會(huì)引起胃腸道毒性，從而帶來(lái)其它方面的副作用。而且，如果選擇性COX-2抑制劑為實(shí)現(xiàn)所需的抗炎效果而不得不提高劑量的話，就會(huì)產(chǎn)生與抑制COX-1作用一樣的毒性。所以，對(duì)選擇性COX-2抑制劑抗炎效果以及有無(wú)胃腸道損傷的副作用等評(píng)價(jià)應(yīng)該取決于患者使用的結(jié)果，特別是來(lái)自上市后臨床監(jiān)測(cè)的結(jié)果。原有的非瘤體抗炎藥和新開發(fā)的選擇性COX-2抑制劑相比，誰(shuí)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高尚需要長(zhǎng)期臨床應(yīng)用及研究，對(duì)NSAID的療效和不良反應(yīng)的機(jī)制仍然不完全清楚。, 百拇醫(yī)藥(譚載友)
Willoughby領(lǐng)導(dǎo)下的研究小組，研究了多種選擇性COX-2抑制劑和雙(COX-1和COX-2)抑制劑在治療角叉菜膠致鼠胸膜炎的作用[21]。 分析了注射角叉菜膠后0~48小時(shí)的狀況，得到驚人的結(jié)果：COX-2選擇性抑制劑在炎癥發(fā)作應(yīng)答早期具有抗炎活性，與老的雙抑制劑例如消炎痛一樣，都存在COX-2蛋白的表達(dá)。而6小時(shí)以后，選擇性COX-2抑制劑的活性消失了，而雙抑制劑仍表現(xiàn)出活性，采用Westen印跡技術(shù)表明，該時(shí)間點(diǎn)上不再出現(xiàn)COX-2蛋白。更為驚訝的是，當(dāng)48小時(shí)這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难装Y反應(yīng)幾乎完全緩解時(shí)，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)第二次COX-2蛋白表達(dá)。奇怪的是，這種COX-2蛋白不產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前列腺素PGE，用體內(nèi)生化檢測(cè)方法，使用外源性花生四烯酸，也沒(méi)有檢測(cè)到PGE。相反地，卻檢測(cè)到體內(nèi)產(chǎn)生出抗炎的前列腺素PGD2和PGF2tr以及環(huán)戊烯酮家族的成員15去氧△12-14PGJ2。 Willoughby進(jìn)一步研究這種蛋白，在采用刺激劑產(chǎn)生炎癥模型24~48小時(shí)后，使用選擇性COX-2抑制劑或雙抑制劑來(lái)抑制這種新形成的COX[22]， 此時(shí)這些藥物表現(xiàn)出一種不同的作用，炎癥不但不緩解反而還延續(xù)，這一酶蛋白采用Western印跡技術(shù)識(shí)別，抗體在該蛋白上表現(xiàn)為一點(diǎn)抗原決定基。根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可推論這一酶蛋白不應(yīng)是COX-2的表達(dá)，而可能是COX的第三種同工酶COX-3，其不會(huì)像COX-1和COX-2產(chǎn)生炎癥介質(zhì)PGE，而是產(chǎn)生抗炎家庭的成員PGD2和PGF2tr及15去氧△12-14PGJ2。應(yīng)用高劑量的NSAIDS(阿司匹林和撲熱息痛除外)48小時(shí)，體外巨型吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)COX-2或第三種COX的催化表達(dá)[23]。第三種COX對(duì)撲熱息痛的抑制作用較敏感。在外源性花生四烯酸應(yīng)答中，該蛋白在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生PGE2，而不像來(lái)自48小時(shí)胸膜炎樣品的類COX-2蛋白在應(yīng)答中沒(méi)有見到PGE2合成，在胸膜滲出液中沒(méi)有檢測(cè)到PGE2。 因此在應(yīng)答中沒(méi)有見到PGE2合成，在胸膜滲出液中沒(méi)有檢測(cè)到PGE2。因此，或許存在著在某種情形下表達(dá)的第三種COX的同工酶。在轉(zhuǎn)換細(xì)胞里，這種COX蛋白潛在的機(jī)理被認(rèn)為是通過(guò)一組孤核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧(化)物磷體激活增殖受體(PPARs)[24]。這種COX同工酶盡管不產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的PGE2，但仍然可使外源性花生四烯酶轉(zhuǎn)為PGE2。值得注意的是，在角叉菜膠致胸膜炎的緩解中起重要作用的抗炎前列腺素15去氧△12-14PGJ2，抑制15去氧△12-14PGJ2的生成作用會(huì)導(dǎo)致模型的炎癥惡化，這一過(guò)程可用外源性替代化合物逆轉(zhuǎn)。在巨型吞噬細(xì)胞里這一系統(tǒng)的激活與抗炎作用相聯(lián)系[25-27]顯然，如果第三種COX同工酶COX-3在人體內(nèi)證實(shí)存在，由COX-3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素15去氧△12-14PGJ2抗炎作用提供了一其它內(nèi)源性抗炎原理。例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機(jī)制，也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)和新途徑[28]。
, http://www.www.srpcoatings.com
結(jié)語(yǔ)
上述的最新研究表明，有關(guān)選擇性COX-2 抑制劑的假說(shuō)對(duì)COX-1和COX-2的功能描述是非常不清楚的。許多例子清晰表明，在維持胃腸道粘膜完整性方面，由COX-2衍化的前列腺素起著重要作用，特別是在已發(fā)生粘膜炎癥和潰瘍時(shí)，相應(yīng)的許多動(dòng)物臨床研究表明，由COX-1衍生的前列腺素會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果都表明，選擇性COX-2抑制劑不可能具有比同時(shí)抑制COX-1和COX-2更好的抗炎效果。在某些情況下，選擇性COX-2抑制劑還會(huì)引起胃腸道毒性，從而帶來(lái)其它方面的副作用。而且，如果選擇性COX-2抑制劑為實(shí)現(xiàn)所需的抗炎效果而不得不提高劑量的話，就會(huì)產(chǎn)生與抑制COX-1作用一樣的毒性。所以，對(duì)選擇性COX-2抑制劑抗炎效果以及有無(wú)胃腸道損傷的副作用等評(píng)價(jià)應(yīng)該取決于患者使用的結(jié)果，特別是來(lái)自上市后臨床監(jiān)測(cè)的結(jié)果。原有的非瘤體抗炎藥和新開發(fā)的選擇性COX-2抑制劑相比，誰(shuí)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高尚需要長(zhǎng)期臨床應(yīng)用及研究，對(duì)NSAID的療效和不良反應(yīng)的機(jī)制仍然不完全清楚。, 百拇醫(yī)藥(譚載友)
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2003/09/26/99/534.htm