類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(1)(2)
二、免疫遺傳因素
(一)HLA基因
人類白細(xì)胞抗原(HLA)由位于第6號染色體短臂上的一組多形性基因組成。其表達蛋白HLA-A、B、C與B2巨球蛋白均為I類抗原。而由單一型的α鏈和多形性β鏈組成的DR、DP、DQ稱為II類抗原。HLA是在細(xì)胞表面表達的一種跨膜蛋白。其主要功能是結(jié)合抗原,與TCR形成HLA?乖-TCR三分子復(fù)合物,并激活T細(xì)胞。在胸腺內(nèi),T細(xì)胞的正負(fù)選擇取決于抗原或自身抗原與HLA分子親和力的強弱。親和力強引起T細(xì)胞清除(負(fù)選擇);親和力弱則導(dǎo)致T細(xì)胞的程序死亡;當(dāng)親和力適中時,T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育成熟并進入外周血循環(huán)(正選擇)。這種以HLA-抗原(或自身抗原)的親和力為主導(dǎo)的T細(xì)胞選擇決定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病可能與T細(xì)胞負(fù)選擇的缺陷有關(guān)。
自1996年stastny發(fā)現(xiàn)HLA與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系以來,已經(jīng)證明HLA-DRβ1的多個亞型(血清分型上多為DR4、DR1)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。而且,不同種族的DRβ1亞型與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系不盡相同(表2), 70-90%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為DR4和/或DR1陽性。
, http://www.www.srpcoatings.com
在正常人,DR4或DR1的陽性率僅為15-25%。同時,HLA-DR4-DR1與關(guān)節(jié)損害程度、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及病程有關(guān)。1978年Gregerson等發(fā)現(xiàn),大多數(shù)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的HLA·DRβ1、亞型第70-74位氨基酸為一段共同序列〔稱為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因型〕:谷氨酰胺-賴氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(Gln-Lys/Arg-Arg-Ala-Ala,QK/RRAA)。
(二)TCR
無論經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(APC)提呈的抗原或未經(jīng)APC處理的超抗原,均需與T細(xì)胞表面上的TCR結(jié)合后才能激活T細(xì)胞,導(dǎo)致免疫或自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。TCR在這一免疫過程中發(fā)揮著識別抗原并將信號傳入細(xì)胞內(nèi)的作用。研究表明,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜中有大量T細(xì)胞浸潤及明顯的HLA-DR4/DR1表達增強。這種病變特征提示HLA--抗原--TCR分子復(fù)合物可能是誘發(fā)類鳳濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵(6)。因此,除HLA和抗原外, TCR和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系是近年來頗受注目的研究領(lǐng)域之一。
, 百拇醫(yī)藥
一般認(rèn)為,在類風(fēng)淡性關(guān)節(jié)炎滑膜炎早期可能只有表達某一種TCR的單克隆T細(xì)胞的激活和增生但是,隨著淋巴因子、趨化因子的釋放,其它T細(xì)胞亞型被激活并參與局部的炎癥反應(yīng)。從而導(dǎo)致T細(xì)胞克隆的增殖。但是,究竟攜帶哪一類TCR的細(xì)胞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的啟動T細(xì)胞尚無結(jié)論。綜括近年的研究,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病介導(dǎo)細(xì)胞最可能是攜帶某類αβTCR的CD4陽性T細(xì)胞。進一步的研究應(yīng)著眼于早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的TCR表達、TCR/CD3區(qū)的分析以及與T細(xì)胞激活相關(guān)分子(如CD28)的關(guān)系。由于T細(xì)胞分化過程中,TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影響,研究TCR表達與HLA---DR的關(guān)系將有助于理解TCR在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的意義。
(三)自身抗體
類風(fēng)濕因子(RF)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者最常見的一種自身抗體,包括IgM。IgG、lgA、IgE四型。許多研究證明,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個重要特征是IgM和IgM RF同時升高,而這種情況在其它風(fēng)濕病很少見到。用ELISA的方法發(fā)現(xiàn),90%以上的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者lgM RF(+)。 60-70%的患者lgA、IgG和IgE RF陽性。RF與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥及關(guān)節(jié)外病變有關(guān)。正常人及淋巴增生疾病也可出現(xiàn)低滴度的RF。除RF外,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人可有許多其它自身抗原和抗體(表4)。這些抗體可能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病或病變演變中發(fā)揮作用?购酥芤蜃,抗RA33/A2?菇堑鞍准翱筍A抗體等可能對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷有意義。, http://www.www.srpcoatings.com(栗占國)
(一)HLA基因
人類白細(xì)胞抗原(HLA)由位于第6號染色體短臂上的一組多形性基因組成。其表達蛋白HLA-A、B、C與B2巨球蛋白均為I類抗原。而由單一型的α鏈和多形性β鏈組成的DR、DP、DQ稱為II類抗原。HLA是在細(xì)胞表面表達的一種跨膜蛋白。其主要功能是結(jié)合抗原,與TCR形成HLA?乖-TCR三分子復(fù)合物,并激活T細(xì)胞。在胸腺內(nèi),T細(xì)胞的正負(fù)選擇取決于抗原或自身抗原與HLA分子親和力的強弱。親和力強引起T細(xì)胞清除(負(fù)選擇);親和力弱則導(dǎo)致T細(xì)胞的程序死亡;當(dāng)親和力適中時,T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育成熟并進入外周血循環(huán)(正選擇)。這種以HLA-抗原(或自身抗原)的親和力為主導(dǎo)的T細(xì)胞選擇決定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病可能與T細(xì)胞負(fù)選擇的缺陷有關(guān)。
自1996年stastny發(fā)現(xiàn)HLA與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系以來,已經(jīng)證明HLA-DRβ1的多個亞型(血清分型上多為DR4、DR1)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。而且,不同種族的DRβ1亞型與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系不盡相同(表2), 70-90%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為DR4和/或DR1陽性。
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在正常人,DR4或DR1的陽性率僅為15-25%。同時,HLA-DR4-DR1與關(guān)節(jié)損害程度、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及病程有關(guān)。1978年Gregerson等發(fā)現(xiàn),大多數(shù)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的HLA·DRβ1、亞型第70-74位氨基酸為一段共同序列〔稱為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因型〕:谷氨酰胺-賴氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(Gln-Lys/Arg-Arg-Ala-Ala,QK/RRAA)。
(二)TCR
無論經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(APC)提呈的抗原或未經(jīng)APC處理的超抗原,均需與T細(xì)胞表面上的TCR結(jié)合后才能激活T細(xì)胞,導(dǎo)致免疫或自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。TCR在這一免疫過程中發(fā)揮著識別抗原并將信號傳入細(xì)胞內(nèi)的作用。研究表明,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜中有大量T細(xì)胞浸潤及明顯的HLA-DR4/DR1表達增強。這種病變特征提示HLA--抗原--TCR分子復(fù)合物可能是誘發(fā)類鳳濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵(6)。因此,除HLA和抗原外, TCR和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系是近年來頗受注目的研究領(lǐng)域之一。
, 百拇醫(yī)藥
一般認(rèn)為,在類風(fēng)淡性關(guān)節(jié)炎滑膜炎早期可能只有表達某一種TCR的單克隆T細(xì)胞的激活和增生但是,隨著淋巴因子、趨化因子的釋放,其它T細(xì)胞亞型被激活并參與局部的炎癥反應(yīng)。從而導(dǎo)致T細(xì)胞克隆的增殖。但是,究竟攜帶哪一類TCR的細(xì)胞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的啟動T細(xì)胞尚無結(jié)論。綜括近年的研究,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病介導(dǎo)細(xì)胞最可能是攜帶某類αβTCR的CD4陽性T細(xì)胞。進一步的研究應(yīng)著眼于早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的TCR表達、TCR/CD3區(qū)的分析以及與T細(xì)胞激活相關(guān)分子(如CD28)的關(guān)系。由于T細(xì)胞分化過程中,TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影響,研究TCR表達與HLA---DR的關(guān)系將有助于理解TCR在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的意義。
(三)自身抗體
類風(fēng)濕因子(RF)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者最常見的一種自身抗體,包括IgM。IgG、lgA、IgE四型。許多研究證明,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個重要特征是IgM和IgM RF同時升高,而這種情況在其它風(fēng)濕病很少見到。用ELISA的方法發(fā)現(xiàn),90%以上的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者lgM RF(+)。 60-70%的患者lgA、IgG和IgE RF陽性。RF與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜炎癥及關(guān)節(jié)外病變有關(guān)。正常人及淋巴增生疾病也可出現(xiàn)低滴度的RF。除RF外,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人可有許多其它自身抗原和抗體(表4)。這些抗體可能在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病或病變演變中發(fā)揮作用?购酥芤蜃,抗RA33/A2?菇堑鞍准翱筍A抗體等可能對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷有意義。, http://www.www.srpcoatings.com(栗占國)
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