基因組醫(yī)學(xué)將推動制藥工業(yè)的發(fā)展
人類基因組精細(xì)圖的公布，標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展已逐步進入基因組醫(yī)學(xué)時代。人們將在破譯“天書”之后逐漸揭開人類生、長、育、老、病、亡及進化和腦功能的奧秘，并推動21世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)的前進。目前，基因組醫(yī)學(xué)對疾病診斷、惡性腫瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、傳染病、制藥、醫(yī)學(xué)倫理以及基因治療等方面的重要影響已初見端倪。北京大學(xué)人類疾病基因研究中心主任馬大龍教授近日對基因組醫(yī)學(xué)作了全面解讀，為我們展開了一幅絢麗的未來醫(yī)學(xué)畫卷。
馬大龍教授指出，基因組醫(yī)學(xué)現(xiàn)已從基因組學(xué)研究擴展到轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)水平的研究，人們希望通過將那些與遺傳因素有關(guān)的疾病在基因圖譜上進行比對，確定致病基因，從而在疾病診斷和預(yù)防、通過理解疾病潛在的生物學(xué)過程進而選用藥物治療，以及完善基因治療等方面為人類健康作出貢獻(xiàn)。
診斷遺傳性疾病顯身手
人類的先天性遺傳病約有數(shù)千種，但絕大多數(shù)較為罕見，它們與人類基因組中的幾千個基因相關(guān)，目前已有1000個以上的遺傳病基因被發(fā)現(xiàn)或定位，為這些遺傳病的基因診斷提供了基礎(chǔ)。而人類常見的疾病如癌癥、心血管疾病、自身免疫病等均為復(fù)雜性疾病，尚有許多疾病基因及易感基因未被發(fā)現(xiàn)和克隆。
, 百拇醫(yī)藥
馬大龍教授指出，單基因遺傳病的致病基因研究和基因診斷是基因組醫(yī)學(xué)研究的重要方向，也是目前國內(nèi)外最為成功的研究領(lǐng)域。我國科學(xué)家通過不懈努力，現(xiàn)已在國際上首次發(fā)現(xiàn)了高頻性耳聾致病基因、遺傳性乳光牙本質(zhì)致病基因、短指癥致病基因、遺傳性兒童白內(nèi)障致病基因、兒童失神癲癇易感基因、原發(fā)性紅斑肢痛癥基因、家族性房顫致病基因等，所取得的成就為世人矚目。
復(fù)雜性疾病的相關(guān)基因研究和疾病易感性分析是基因組醫(yī)學(xué)研究的另一個重要方面。復(fù)雜性疾病是由于基因的變異以及環(huán)境和生活習(xí)慣等因素的共同影響，使得每個人對不同的疾病的易感性不同。馬大龍教授說，與單基因遺傳病相比，復(fù)雜性疾病的研究及治療顯然要困難得多。
盡管不易，人們還是找到了研究復(fù)雜性疾病的突破口：單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，它是研究基因變異的重要指標(biāo)。所謂SNPs是指不同個體間在基因水平上的單核苷酸變異，平均每1000對鹼基出現(xiàn)一個SNP，兩個無關(guān)個體間大約有300萬SNPs。SNPs研究為了解疾病的發(fā)病機理，疾病的診斷及疾病易感性研究提供了重要基礎(chǔ)。目前，我國已在SNPs研究領(lǐng)域中開展了中華民族基因組特點與序列多態(tài)性研究的SNPs目錄建立工作，還參加了國際合作HapMap的SNP項目并承擔(dān)10%的任務(wù)，在此任務(wù)中我國將提供全部基因樣品的1/6，并負(fù)責(zé)3號、21號和8號染色體短臂的單體圖構(gòu)建，近2000萬個基因多態(tài)位點的測定反應(yīng)。
, 百拇醫(yī)藥
使個體化治療成為可能
在臨床上對同樣一種疾病使用同一種藥物，不同的個體對藥物的敏感性和毒性反應(yīng)常常會有很大的區(qū)別。馬大龍教授告訴記者，這種區(qū)別主要是由基因決定的，特別是藥物靶點基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性，影響了藥物作用的強弱和藥物代謝的不同。解決個體化治療問題是藥物基因組學(xué)研究的重點。
馬大龍教授介紹說，現(xiàn)在疾病治療采用的是“Trial-and-Error”模式，也就是說某個病人患病后先試用A藥物，無效則試用B藥物，如果還是無效再嘗試C藥物，這時才發(fā)現(xiàn)只有C藥物對于該病人最為適合。而基因組醫(yī)學(xué)則可以通過藥物敏感試驗結(jié)果，無需嘗試可直接使用對病人最為適合的C藥物，從而避免了藥物副作用和經(jīng)濟損失。
目前基于基因組的新型藥物開發(fā)成為基因組醫(yī)學(xué)中方興未艾的研究領(lǐng)域�？茖W(xué)家利用反向生物學(xué)原理，根據(jù)人類基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究以開發(fā)得到新藥候選物。據(jù)馬大龍教授介紹，基因組藥物的種類可分為四種：基因工程重組蛋白質(zhì)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的化學(xué)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的人源化抗體、反義核酸類和RNA類藥物。
, 百拇醫(yī)藥
而將人類基因?qū)肴梭w，糾正缺陷基因或輔助機體抵抗疾病的基因治療手段也是基因組醫(yī)學(xué)的努力方向。在這方面，我國也取得了進展，現(xiàn)已批準(zhǔn)進入臨床的基因治療項目包括P53腺病毒治療腫瘤(獲新藥證書)，IX因子基因治療血友病，缺失突變腺病毒(H101)治療腫瘤，VEGF裸DNA治療梗塞性外周血管病，TK基因治療惡性腦膠質(zhì)瘤，IL-2基因瘤苗治療胃癌等。
功能基因組學(xué)揭示生命奧秘
馬大龍教授指出，目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但一半以上的人類基因的功能還是未知數(shù)。例如，前不久被完整注釋的人類第6號染色體中含有2190個基因，其中僅772個為已知基因，另外新基因500個，預(yù)測基因285個，假基因633個，這說明對人類基因的真正破譯尚遠(yuǎn)未完成。人類功能基因組學(xué)研究就是以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究，從而盡可能全面地揭示生命的奧秘。
人類功能基因組學(xué)研究涉及眾多的新技術(shù)，包括生物信息學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、基因表達(dá)譜系分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量細(xì)胞篩選技術(shù)等。根據(jù)近期文獻(xiàn)檢索，目前大約一年通過實驗進行功能鑒定并發(fā)表論文的人類新基因約120～150個左右，按此速度，需要100年左右完成實驗克隆和鑒定1.5萬人類未知功能的基因，而這不包括對數(shù)十萬以上蛋白質(zhì)的實驗研究。
馬大龍教授透露，國家在2002年啟動的“十五”科技重大專項“功能基因組和生物芯片”中6個專題中有5個是與人類疾病密切相關(guān)的，如人類重大疾病相關(guān)基因研究、中華民族單核苷酸多態(tài)性的開發(fā)應(yīng)用、與人類重大疾病及重要生理功能相關(guān)的蛋白質(zhì)研究等，這些研究將有助于基因組醫(yī)學(xué)向縱深發(fā)展。其中，由馬大龍教授牽頭的《人類重要生理活性及具有藥物開發(fā)前景的功能基因的研究》課題組織了國內(nèi)10余個優(yōu)勢實驗室，在建立規(guī)�；娜祟愔匾砉δ芑蚩寺』㈣b定、重組蛋白表達(dá)、細(xì)胞水平與動物整體水平的篩選、系統(tǒng)性的基因功能研究，并最終進入基因組藥物和藥物靶標(biāo)的開發(fā)上已取得了一定的進展。目前該課題已有50余個新的人類功能基因通過實驗研究初步確認(rèn)了功能。
健康報, 百拇醫(yī)藥
馬大龍教授指出，基因組醫(yī)學(xué)現(xiàn)已從基因組學(xué)研究擴展到轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)水平的研究，人們希望通過將那些與遺傳因素有關(guān)的疾病在基因圖譜上進行比對，確定致病基因，從而在疾病診斷和預(yù)防、通過理解疾病潛在的生物學(xué)過程進而選用藥物治療，以及完善基因治療等方面為人類健康作出貢獻(xiàn)。
診斷遺傳性疾病顯身手
人類的先天性遺傳病約有數(shù)千種，但絕大多數(shù)較為罕見，它們與人類基因組中的幾千個基因相關(guān)，目前已有1000個以上的遺傳病基因被發(fā)現(xiàn)或定位，為這些遺傳病的基因診斷提供了基礎(chǔ)。而人類常見的疾病如癌癥、心血管疾病、自身免疫病等均為復(fù)雜性疾病，尚有許多疾病基因及易感基因未被發(fā)現(xiàn)和克隆。
, 百拇醫(yī)藥
馬大龍教授指出，單基因遺傳病的致病基因研究和基因診斷是基因組醫(yī)學(xué)研究的重要方向，也是目前國內(nèi)外最為成功的研究領(lǐng)域。我國科學(xué)家通過不懈努力，現(xiàn)已在國際上首次發(fā)現(xiàn)了高頻性耳聾致病基因、遺傳性乳光牙本質(zhì)致病基因、短指癥致病基因、遺傳性兒童白內(nèi)障致病基因、兒童失神癲癇易感基因、原發(fā)性紅斑肢痛癥基因、家族性房顫致病基因等，所取得的成就為世人矚目。
復(fù)雜性疾病的相關(guān)基因研究和疾病易感性分析是基因組醫(yī)學(xué)研究的另一個重要方面。復(fù)雜性疾病是由于基因的變異以及環(huán)境和生活習(xí)慣等因素的共同影響，使得每個人對不同的疾病的易感性不同。馬大龍教授說，與單基因遺傳病相比，復(fù)雜性疾病的研究及治療顯然要困難得多。
盡管不易，人們還是找到了研究復(fù)雜性疾病的突破口：單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，它是研究基因變異的重要指標(biāo)。所謂SNPs是指不同個體間在基因水平上的單核苷酸變異，平均每1000對鹼基出現(xiàn)一個SNP，兩個無關(guān)個體間大約有300萬SNPs。SNPs研究為了解疾病的發(fā)病機理，疾病的診斷及疾病易感性研究提供了重要基礎(chǔ)。目前，我國已在SNPs研究領(lǐng)域中開展了中華民族基因組特點與序列多態(tài)性研究的SNPs目錄建立工作，還參加了國際合作HapMap的SNP項目并承擔(dān)10%的任務(wù)，在此任務(wù)中我國將提供全部基因樣品的1/6，并負(fù)責(zé)3號、21號和8號染色體短臂的單體圖構(gòu)建，近2000萬個基因多態(tài)位點的測定反應(yīng)。
, 百拇醫(yī)藥
使個體化治療成為可能
在臨床上對同樣一種疾病使用同一種藥物，不同的個體對藥物的敏感性和毒性反應(yīng)常常會有很大的區(qū)別。馬大龍教授告訴記者，這種區(qū)別主要是由基因決定的，特別是藥物靶點基因、藥物代謝基因等的單核苷酸多態(tài)性，影響了藥物作用的強弱和藥物代謝的不同。解決個體化治療問題是藥物基因組學(xué)研究的重點。
馬大龍教授介紹說，現(xiàn)在疾病治療采用的是“Trial-and-Error”模式，也就是說某個病人患病后先試用A藥物，無效則試用B藥物，如果還是無效再嘗試C藥物，這時才發(fā)現(xiàn)只有C藥物對于該病人最為適合。而基因組醫(yī)學(xué)則可以通過藥物敏感試驗結(jié)果，無需嘗試可直接使用對病人最為適合的C藥物，從而避免了藥物副作用和經(jīng)濟損失。
目前基于基因組的新型藥物開發(fā)成為基因組醫(yī)學(xué)中方興未艾的研究領(lǐng)域�？茖W(xué)家利用反向生物學(xué)原理，根據(jù)人類基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究以開發(fā)得到新藥候選物。據(jù)馬大龍教授介紹，基因組藥物的種類可分為四種：基因工程重組蛋白質(zhì)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的化學(xué)藥物、以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的人源化抗體、反義核酸類和RNA類藥物。
, 百拇醫(yī)藥
而將人類基因?qū)肴梭w，糾正缺陷基因或輔助機體抵抗疾病的基因治療手段也是基因組醫(yī)學(xué)的努力方向。在這方面，我國也取得了進展，現(xiàn)已批準(zhǔn)進入臨床的基因治療項目包括P53腺病毒治療腫瘤(獲新藥證書)，IX因子基因治療血友病，缺失突變腺病毒(H101)治療腫瘤，VEGF裸DNA治療梗塞性外周血管病，TK基因治療惡性腦膠質(zhì)瘤，IL-2基因瘤苗治療胃癌等。
功能基因組學(xué)揭示生命奧秘
馬大龍教授指出，目前雖然完成了絕大部分基因的序列分析，但一半以上的人類基因的功能還是未知數(shù)。例如，前不久被完整注釋的人類第6號染色體中含有2190個基因，其中僅772個為已知基因，另外新基因500個，預(yù)測基因285個，假基因633個，這說明對人類基因的真正破譯尚遠(yuǎn)未完成。人類功能基因組學(xué)研究就是以全基因組為背景，開展人類基因及其編碼蛋白的功能研究，從而盡可能全面地揭示生命的奧秘。
人類功能基因組學(xué)研究涉及眾多的新技術(shù)，包括生物信息學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、酵母雙雜交技術(shù)、基因表達(dá)譜系分析、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量細(xì)胞篩選技術(shù)等。根據(jù)近期文獻(xiàn)檢索，目前大約一年通過實驗進行功能鑒定并發(fā)表論文的人類新基因約120～150個左右，按此速度，需要100年左右完成實驗克隆和鑒定1.5萬人類未知功能的基因，而這不包括對數(shù)十萬以上蛋白質(zhì)的實驗研究。
馬大龍教授透露，國家在2002年啟動的“十五”科技重大專項“功能基因組和生物芯片”中6個專題中有5個是與人類疾病密切相關(guān)的，如人類重大疾病相關(guān)基因研究、中華民族單核苷酸多態(tài)性的開發(fā)應(yīng)用、與人類重大疾病及重要生理功能相關(guān)的蛋白質(zhì)研究等，這些研究將有助于基因組醫(yī)學(xué)向縱深發(fā)展。其中，由馬大龍教授牽頭的《人類重要生理活性及具有藥物開發(fā)前景的功能基因的研究》課題組織了國內(nèi)10余個優(yōu)勢實驗室，在建立規(guī)�；娜祟愔匾砉δ芑蚩寺』㈣b定、重組蛋白表達(dá)、細(xì)胞水平與動物整體水平的篩選、系統(tǒng)性的基因功能研究，并最終進入基因組藥物和藥物靶標(biāo)的開發(fā)上已取得了一定的進展。目前該課題已有50余個新的人類功能基因通過實驗研究初步確認(rèn)了功能。
健康報, 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2004/01/15/43/40/73.htm