ELSA研究報告拉西地平治療高血壓和動脈粥樣硬化研究進展[圖]
在2003年歐洲高血壓指南中被提及的ELSA研究——歐洲拉西地平(樂息平)動脈粥樣硬化研究,是在心血管領(lǐng)域進行的一項成功的大型研究。該研究是一項多中心、隨機、雙盲試驗,比較第三代鈣離子拮抗劑樂息平與β阻滯劑阿替洛爾對輕中度高血壓患者的抗頸動脈粥樣硬化作用。研究的前期結(jié)果曾在第23屆歐洲心臟病學會年會上公布,引起了眾多與會者的極大興趣,人們開始逐漸關(guān)注樂息平在有效降低血壓的同時,對動脈粥樣硬化的發(fā)展所起的干預作用以及由此帶來的臨床收益。
高血壓與動脈粥樣硬化關(guān)系密切
大多數(shù)與高血壓相關(guān)的心血管事件是動脈粥樣硬化的并發(fā)癥。已有確鑿的證據(jù)證實,血脂紊亂和氧化型低密度脂蛋白(LDL)介導的氧化應(yīng)激對動脈粥樣硬化的形成起關(guān)鍵作用。而最近的研究顯示,與血壓正常的個體相比,高血壓患者的氧化型LDL顯著升高。高血壓通過推進內(nèi)皮功能紊亂和動脈斑塊形成加速粥樣硬化的發(fā)展。
, http://www.www.srpcoatings.com 鈣離子拮抗劑不但可通過降低血壓來減緩動脈硬化的進展,而且還能選擇性抑制動脈硬化過程中的一些重要步驟,從而進一步降低高血壓患者心血管疾病的發(fā)生危險。但不同的鈣離子拮抗劑藥理學特性各不相同,動物模型亦證實其抗氧化和抗動脈粥樣硬化的能力不盡相同。其中,具親脂特性的樂息平已被大量證據(jù)證實具有顯著的抗動脈粥樣硬化作用。
動物實驗證實樂息平具有顯著的抗動脈粥樣硬化作用
在動物模型中,樂息平能增加主動脈中前內(nèi)皮素原1基因的表達和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶mRNA水平,抑制平滑肌細胞的移行,降低氧化型LDL水平。實驗還顯示,樂息平可顯著減少載脂蛋白-E剔除小鼠的主動脈斑塊形成,抑制內(nèi)皮細胞活性氧的產(chǎn)生和粘附分子的表達,恢復內(nèi)皮依賴的血管舒張作用?傊,在動物模型中,樂息平顯示出的抗動脈粥樣硬化作用至少部分歸功于其對內(nèi)皮功能的保護,并且似乎不依賴其降壓效應(yīng)。
ELSA研究表明樂息平能減緩頸動脈粥樣硬化的進展
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ELSA研究是迄今為止最大的一項以頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)為主要終點的前瞻性、隨機、雙盲、國際性臨床研究,比較樂息平和阿替洛爾治療4年對輕至中度高血壓患者頸動脈損害進展的療效。
以往,在動脈粥樣硬化病變研究中存在的主要問題是選擇一種恰當?shù)姆乔秩胄苑椒,以準確測定動脈硬化的進展情況。在ELSA研究中,采用B型超聲確定頸動脈壁早期動脈硬化的損害。B型超聲已被證實是一項成熟的準確性和可重復性高的非侵入性方法,能早期發(fā)現(xiàn)血管壁粥樣硬化病變,已成功用于多項大型社區(qū)研究。另外,由于頸動脈分叉處是主要的粥樣硬化位點(圖1),因此為獲得更準確的數(shù)據(jù),ELSA研究同時觀測了頸總動脈和頸動脈分叉處的動脈粥樣硬化情況。
圖1 內(nèi)膜-中層厚度(IMT)的測量
ELSA試驗的研究方案見圖2。經(jīng)過1個月的安慰劑洗脫期后,患者被隨機分入樂息平組(4 mg /d)或阿替洛爾組(50 mg/d)。若血壓未達標,則逐漸增加劑量,樂息平最大劑量可達6 mg,阿替洛爾最大劑量可達100 mg。若血壓控制仍不理想,則加入雙氫克尿噻。以頸總動脈和頸動脈分叉處平均IMT最大值(CBMmax)為主要療效指標,以斑塊(IMT>1.3mm)的進展和消退、主要致死和非致死性心血管事件發(fā)生率和總死亡率以及診所血壓和24小時動態(tài)血壓的變化為次要療效指標,評價兩藥降壓和延緩頸動脈粥樣硬化進展的療效。
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圖2 ELSA研究的試驗設(shè)計
為保證研究結(jié)果的可靠性和可重復性,研究人員采取了嚴格的試驗方法,包括:⑴在基線水平和隨機分組后的每年,由23個指定中心有資格的超聲檢查醫(yī)師使用相同型號的超聲儀器進行頸動脈兩次重復掃描;⑵所有掃描在雙盲情況下,由8位讀片醫(yī)師在研究結(jié)束后的6個月內(nèi)作出報告;⑶每例患者的掃描結(jié)果由同一讀片醫(yī)師在不了解掃描時間順序的情況下進行診斷;⑷在基線水平、每次增加劑量和以后的每隔6個月,使用水銀血壓計測定三次坐位診所血壓;⑸在基線水平及以后的每年進行動態(tài)血壓監(jiān)測,由動態(tài)血壓協(xié)調(diào)中心編輯磁盤,所有數(shù)據(jù)送至統(tǒng)計分析中心。
研究共納入2334例患者,隨機分入樂息平(1177例)組或阿替洛爾(1157例)組,其中樂息平組755例和阿替洛爾組764例患者完成了試驗。約40%~50%的患者接受小劑量阿替洛爾或樂息平治療,12%~15%患者接受大劑量治療,32%~37%患者接受聯(lián)合治療。經(jīng)過4年的治療,樂息平組患者的主要療效指標CBMmax的增加值比阿替洛爾組患者少0.02~0.03 mm(圖3),具有顯著的統(tǒng)計學差異(P<0.0001)。樂息平組的CBMmax年進展速率要比阿替洛爾組低15%(ITT)和40%(完成試驗人群)。CBMmax的改變并非由頸動脈直徑變化引起,兩者的相關(guān)系數(shù)極小,僅為-0.100,表明只有1%的CBMmax變化可以用頸動脈直徑來解釋。
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圖3 樂息平組與阿替洛爾組IMT的變化比較(樂息平組IMT變化
值減去阿替洛爾組的變化值)。圓點表示平均變化值,條形圖表示95%可信區(qū)間。
樂息平組患者的斑塊形成比阿替洛爾組少40%(基線 對 試驗結(jié)束),斑塊的年進展率也比阿替洛爾組低40%。樂息平組斑塊進展的患者比例比阿替洛爾組低10%~18%,斑塊消退的患者比例比阿替洛爾組高28%~31%。雖然樂息平對頸總動脈和頸動脈分叉處均有顯著療效,但對頸動脈分叉處的效果優(yōu)于頸總動脈,進一步證實了樂息平的抗動脈粥樣硬化的作用。
整體而言,兩組患者所有類型的心血管事件發(fā)生率和死亡率較低,Cox模型和Kapkan-Meier分析均發(fā)現(xiàn)沒有顯著治療差異。但卒中、主要心血管事件、心血管死亡和所有死亡的相對危險顯示,樂息平更具優(yōu)勢。
樂息平在ELSA研究中顯示卓越的降壓效果
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一些研究發(fā)現(xiàn),患者的24小時動態(tài)血壓值較診所血壓更能預測其靶器官的損害程度。對ELSA研究的基線數(shù)據(jù)分析顯示,頸動脈IMT的進展與24小時平均血壓的關(guān)系更為密切,進一步證實了靶器官損害與24小時動態(tài)血壓更相關(guān),而非診所血壓。血壓變異在靶器官的損害中也起重要作用,多元回歸分析證實,血壓變異是頸動脈損害的獨立影響因素。
在ELSA研究中,兩治療方案均可顯著而持續(xù)地降低患者的診所SBP和DBP,下降程度相似(樂息平組-22/-16 mmHg,阿替洛爾組-22/-16 mmHg)。而且,樂息平組和阿替洛爾組亦可顯著降低24小時動態(tài)SBP和DBP(樂息平組-7/-5 mmHg,阿替洛爾組 -10/-9 mmHg)。雖然兩藥的服用方法都是每日一次,但在24小時內(nèi)均能平穩(wěn)降壓。
對診所血壓和24小時動態(tài)血壓變化的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),兩者有一定的相關(guān)性,但相關(guān)系數(shù)很小,因此診所血壓的變化不能很好地反應(yīng)24小時的血壓變化。此結(jié)果再次提示,診所血壓不是血壓檢測的有力工具,惟有24小時動態(tài)血壓與療效密切相關(guān)。相反,患者收縮壓和舒張壓的改變高度相關(guān),尤其是24小時動態(tài)血壓,說明當以24小時動態(tài)血壓作為監(jiān)測工具時,藥物對收縮壓和舒張壓的療效應(yīng)是密切相關(guān)的。
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樂息平對24小時動態(tài)血壓的降壓作用與阿替洛爾相似,但其延緩IMT進展和斑塊形成的療效明顯優(yōu)于阿替洛爾,強烈提示其抗動脈粥樣硬化的作用獨立于降壓作用之外。
樂息平對實驗室指標的影響
在研究結(jié)束時,兩治療組的血糖、總膽固醇、LDL-膽固醇和肌苷水平與基線相比無顯著差異。但樂息平組的HDL-膽固醇和甘油三酯的變化較阿替洛爾組有優(yōu)勢,樂息平組的HDL-膽固醇升高0.05 mmok/L,而阿替洛爾組卻降低0.03 mmok/L。阿替洛爾組的甘油三酯升高0.26 mmok/L,樂息平組僅升高0.09 mmok/L,P<0.0001。
ELSA與同類研究的比較
最近發(fā)表的一項BCAPS(Beta-Bkocker Chokesterok-Lowering Asymptomatic Pkaque Study)研究,比較了美托洛爾和安慰劑對IMT的影響。結(jié)果顯示,美托洛爾每年IMT的增加值較安慰劑低0.0120 mm。在ELSA研究中,樂息平顯示出比阿替洛爾更強的延緩IMT進展和加速頸動脈斑塊消退的作用。ELSA研究結(jié)果支持樂息平在高血壓患者中有更強的抗動脈粥樣硬化作用。此結(jié)果說明,樂息平較β阻滯劑能提供更多的額外益處。值得注意的是,ELSA試驗是針對樂息平的研究,其結(jié)果是樂息平所獨有的,不能類推至所有的鈣離子拮抗劑。比利時Cathokique大學藥理學實驗室的Godfraind教授指出,根據(jù)實驗室研究,不同的鈣離子拮抗劑之間存在很大差異。例如,硝苯地平只有在大劑量時80 mg,才能獲得與小劑量樂息平(0.3 mg) 相似的療效,但頻發(fā)的不良反應(yīng)使得此劑量的硝苯地平很難用于臨床。
昊成根據(jù)歐洲心臟病學會第23屆年會資料整理, http://www.www.srpcoatings.com
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2004/02/23/41/50/67.htm