他汀類藥物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征急性期的應(yīng)用
http://www.www.srpcoatings.com
中華醫(yī)學(xué)研究雜志
【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編號(hào)】 1680-6115(2003)09-0798-03
由于三個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)(4S、CARE、LIPID) [1～3] 已證實(shí)，冠心病患者接受他汀類藥物(3羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)治療可以顯著降低心血管病死率和總死亡率，因而他汀類藥物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。現(xiàn)已明確急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的死亡率以及缺血時(shí)間的再發(fā)生率在ACS發(fā)生后的早期最高 [4] 。而上述三個(gè)大規(guī)模臨床研究均除外了發(fā)病時(shí)間距入組時(shí)間在3個(gè)月以內(nèi)的ACS患者，也沒有直接檢驗(yàn)ACS患者接受他汀類藥物治療的益處。最近的一些臨床研究結(jié)果表明，ACS患者早期接受他汀類藥物治療能夠獲益，本文對此方面的研究進(jìn)展作一綜述。
1 ACS早期他汀類藥物治療的臨床研究
MIRACL(積極降膽固醇治療減少心肌缺血)試驗(yàn) [5] 是第一個(gè)公開發(fā)表的評(píng)估ACS患者早期他汀類藥物治療效果的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。MIRACL試驗(yàn)入選了3086例不穩(wěn)定心絞痛(46%)和非Q波心肌梗死(54%)的患者，患者入院后24～96h內(nèi)隨機(jī)給予阿托伐他汀(80mg/d)或安慰劑。在最近6個(gè)月內(nèi)有Q波心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)以及有嚴(yán)重的充血性心力衰竭患者被排除試驗(yàn)。研究定義初級(jí)終點(diǎn)為死亡、非致命性心肌梗死、需要復(fù)蘇的心臟驟停，或具客觀證據(jù)并需急診入院的癥狀性心肌缺血。隨訪4個(gè)月時(shí)，復(fù)合初級(jí)重點(diǎn)的發(fā)生率在阿托伐他汀組為14.8%，而安慰劑組為17.4%(RR，0.84;95%CI，0.70～1.00;P=0.048)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)兩組在死亡、非致命性心肌梗死或心肺復(fù)蘇的危險(xiǎn)性方面沒有顯著性差異，而前述的差異幾乎完全是由于阿托伐他汀組心肌缺血的發(fā)生率顯著降低所致(RR，0.74;95%CI，O.57～0.95;P=0.02)。4個(gè)月時(shí)阿托伐他汀組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降40%，但分析發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與復(fù)合初級(jí)終點(diǎn)發(fā)生率之間無明顯相關(guān)，提示此可能與他汀類藥物的非降脂作用有關(guān)。MIRACL研究中除肝酶阿托伐他汀組(2.5%)較安慰劑組(0.6%)增高外，其他嚴(yán)重副作用較少并與安慰劑組一致(均<1%)。
, http://www.www.srpcoatings.com
L-CAD(隨機(jī)的血脂與冠狀動(dòng)脈疾病)研究 [6] 是一急性冠脈事件后即刻開始普伐他汀(土消膽胺/煙酸)治療的隨機(jī)對照研究。該研究共包括135例急性心肌梗死(AMI)或不穩(wěn)定心絞痛需要PCI的患者，總膽固醇(TC)高于5.2mmol/L同時(shí)LDL高于3.4mmol/L。患者隨機(jī)分為兩組，一組給予降脂治療(普伐他汀20～40mg/d+消膽胺/煙酸)，另一組給予常規(guī)處理。分組距入院的時(shí)間平均6天。隨訪中采用的聯(lián)合終點(diǎn)包括:總死亡率、非致命性心肌梗死、需要急診PCI、卒中、新發(fā)生的外周血管疾病。2年時(shí)臨床終點(diǎn)的發(fā)生率普伐他汀組(17%)明顯低于對照組(43%)(比數(shù)比，0.28;95%CI，0.13～0.60;P=0.005)。
FLORIDA(急性心肌梗死后即刻氟伐他汀治療對心肌缺血的作用)研究 [7] 是一隨機(jī)對照試驗(yàn)。試驗(yàn)包括540例入院2周內(nèi)的AMI患者，分為治療組(氟伐他汀40mg/d，每日2次)和安慰劑組。研究結(jié)果表明，兩組間在以心血管病性死亡、非心血管病性死亡，再發(fā)心肌梗死，必須住院的復(fù)發(fā)性心肌缺血，需要PCI或CABG為終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異無顯著性，但氟伐他汀組嚴(yán)重心肌缺血的患者在治療1年后不良事件的發(fā)生有減少的趨勢(P=0.08)。
, 百拇醫(yī)藥
Stenestrand等 [8] 最近報(bào)道，出院前或出院時(shí)使用他汀類藥物可以改善心肌梗死后患者1年存活率。在這個(gè)前瞻性隊(duì)列研究中，采用了瑞典1995～1998年58家醫(yī)院心臟監(jiān)護(hù)病房積累的資料。1年內(nèi)的死亡數(shù)據(jù)來自瑞典國家的公民死亡原因登記。5528例患者在住院期間或出院前接受他汀類藥物治療，14071例患者住院期間未給予他汀類藥物治療。未接受他汀類藥物治療的患者未經(jīng)校正的1年死亡率是9.3%，而與之相比接受他汀類藥物治療的死亡率是4%。校正了組間差異等情況后，患者出院時(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療可以明顯較少1年時(shí)各種原因的死亡率(RR，0.75;95%CI，0.63～0.89;P=0.001)。
Aronon等 [9] 對PURSUIT研究和GUSTOⅡB研究的數(shù)據(jù)匯總的再分析結(jié)果表明，患者出院后應(yīng)用他汀類藥物可以明顯降低6個(gè)月時(shí)的死亡率(RR，0.48;95%CI，0.37～0.63，P=0.0001)。在校正了具有明確他汀類藥物治療適應(yīng)證的情況及各種干擾因素后，他汀類藥物治療的益處仍很明顯(RR，0.67;P=0.023)。但也有研究如SYMPHONY試驗(yàn) [10] 的結(jié)果認(rèn)為ACS早期給予他汀類藥物治療并無明顯獲益。
, 百拇醫(yī)藥
2 ACS早期他汀類藥物治療的作用機(jī)制
現(xiàn)已明確ACS主要是由不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成所致，多種因素參與了這一病理生理過程。ACS早期應(yīng)用他汀類藥物減少臨床事件的發(fā)生，其作用機(jī)制除了降脂作用之外，還有許多非降脂作用。超出降脂治療的許多可能的機(jī)制，即所謂多向性效應(yīng)，已被提出作為他汀類藥物治療益處的解釋。
2.1 抗炎與穩(wěn)定斑塊 高水平血漿炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可以預(yù)示斑塊破裂，這些標(biāo)志物包括:P-選擇素、白介素-6(IL-6)、α腫瘤壞死因子、可溶性細(xì)胞粘附因子-1(SICAM-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，其中CRP又被視為是心血管事件的重要獨(dú)立預(yù)測因子 [11] 。由炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以影響內(nèi)皮功能、平滑肌細(xì)胞增生、膠原降解和血栓形成。Bickel等 [12] 的研究結(jié)果表明，在血漿總膽固醇、LDL-C、和甘油三酯水平無明顯變化的情況下，冠心病患者服用他汀類藥物后可使P-選擇素、CRP、IL-6水平均有降低。研究還證實(shí)普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均可有效地降低血漿CRP水平，此過程并不依賴于血漿LDL-C水平的降低 [13～15] 。
, 百拇醫(yī)藥
2.2 抗血栓作用 以往認(rèn)為他汀類藥物減少血小板聚集的作用是通過降脂作用實(shí)現(xiàn)的，最近的研究發(fā)現(xiàn)這一作用還有其他機(jī)制參與;氟伐他汀和洛伐他汀直接作用于血小板影響血小板的聚集 [16] ，辛伐他汀和阿托伐他汀可以降低血小板依賴的凝血酶產(chǎn)生 [17] ，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀還可以通過促一氧化氮的生成而抑制血小板的聚集 [18] 。研究發(fā)現(xiàn)除普伐他汀外，其他他汀類藥物(辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀)在mRNA水平上均可明顯減少人平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的生成，增加人平滑肌細(xì)胞組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的生成 [19] 。上述研究結(jié)果說明他汀類藥物抑制血栓形成的作用是多環(huán)節(jié)的，涉及到血小板、凝血及纖溶多個(gè)過程。
2.3 對血管壁的作用 他汀類藥物改善血管內(nèi)皮功能的作用可能是多方面的。辛伐他汀和洛伐他汀通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)使NO合成增加，從而達(dá)到舒張血管的作用 [20] 。普伐他汀和洛伐他汀通過抑制乙酰膽堿的縮血管作用而表現(xiàn)為對內(nèi)皮功能的改善 [21] 。平滑肌細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，平滑肌細(xì)胞的數(shù)量及其所產(chǎn)生的膠原纖維的多少可影響到斑塊的穩(wěn)定性。細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀均有抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增生或誘導(dǎo)其凋亡的作用 [22～24] 。
, http://www.www.srpcoatings.com
現(xiàn)有的證據(jù)表明，ACS患者如果具有冠心病二級(jí)預(yù)防指南中降脂治療的指征，就應(yīng)該在患者出院時(shí)進(jìn)行他汀類藥物治療。如果ACS患者LDL-C在目標(biāo)值2.6mmol/L以下，發(fā)病后立即進(jìn)行他汀類藥物治療是否有益尚不明確，還需要更多的研究加以證實(shí)。
參考文獻(xiàn)
1 Scandinavian Simvastain Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in4444patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet，1994，344:1383-1389.
2 Sacks FM，Pfieffer MA，Moye LA，et al.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Eng J Med，1996，335:1001-1009.
, 百拇醫(yī)藥
3 Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)Study Group.Prevention of Cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.N EngJ Med，1998，339:1349-1357.
4 Antman EM，Cohen M，Bermink PJ，et al.The TIMI risk score for unstaˉble angina/non-T elevationMI:a method for prognostication and therˉapeutic decision making.JAMA，2000，284:835-884.
, http://www.www.srpcoatings.com
5 Schwartz GG，Ezekowitz M，Olsson A，et al.Effects of Atorvastation on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes.The MIRACL Study A randomized Controlled Trial.JAMA，2001，285:1711-1718.
6 Arntz H，Agrawal R，Wunderlich w，et al.Beneficial effects of pravasˉtatin(+/-cholestiramine/niacin)initiated immediately after a coroˉnary event(therandomized lipid-coronaryartery disease[L-CAD] study).Am J Cardiol，2000，86:1293-1298.
, 百拇醫(yī)藥
7 Liem A，van Boven AJ，Withagen AP，et al.Fluvastatin in acute myocarˉdialinfarction:effects on early and late ischemia events:the FLORIDA trial[abstract].Circulation，2000，102:2672-d.
8 Stenestrand U，Wallentin L.For th Swedish register of Cardiac Intensive Care(RISKS-HIA).Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival.JAMA，2001，285:430-436.
9 Aronow HD，Topol EJ，Roe MT，et al.Effect of lipid lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes:on observational study.Lancet，2001，357:1063-1068.
, http://www.www.srpcoatings.com
10 McGuire DK，Kristinsson A，Bhapkar MV，et al.Early statin use after ocutecoronary syndromes(ACS)and outcomes at90days[abstract].Circulation，2001，104(2Suppl):343.
11 Vallance P，Collier J，Bhagat K，et al.Infection，inflammation，and inˉfarction:does acute endothelial dysfunction provide a link?Lancet，1997，349:1391-1392.
12 Bickel C，Rupprecht HJ，Blankenberg，S，et al.Influence of HMG-CoA reductase inhibitors on markers of coagulation，systemic inflammaˉtion and soluble cell adhesion.Int J Cardiol，2002，82:25-31.
, 百拇醫(yī)藥
13 Albert MA，Daniclson E，Rifai N，et al.Effect of statin therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inflammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study.JAMA，2001，286:64-70.
14 Plenge JK，Henandez TL，Weil KM，et al.Simvastatin lowers C-reacˉtive protein within14days:an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction.Circulation，2002，106:1447-1452.
15 Riesen WF，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvasˉtarin on C-reactive protein.Eur Heart J，2002，23:794-799.
, http://www.www.srpcoatings.com
16 Osamah H，Mira R，Sorina S，et al.Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets.Br J Clin Pharmacol，1997，44:77-83.
17 Puccetti L，Bruni F，Bova G，et al.Effect of diet and treatment with statins on plateletdependent thrombin generation in hypercholesˉterolemic subjects.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2001，11:378-387.
18 Laufs U，Gertz K，Huang P，et al.Atorvastatin upregulates typeⅢniˉtric oxide synthase in thrombocytes，decreases platelet activation，and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice.Stroke，2000，31:2442-2449.
, 百拇醫(yī)藥
19 Wiesbauer F，Kaun C，Zom G，et al.HMG-CoA reductase inhibitors affect the fibrinolytic system of human vascular cells in vitro:a comparˉative study using different statins.Br J Pharmacol，2002，135:284-292.
20 Ulrich L，Vito LF，Jorge P，et al.Upregulation of Endothelial Nitric Oxˉide Synthase by HMG-CoA Reductase Inhibitors.Circulation，1998，97:1129-1135.
21 Anderson YJ，Meredith IT，Yeung AC，et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronaryvasomotion.N Eng J Med，1995，332:488-493.
, 百拇醫(yī)藥
22 Porter KE，Naik J，Turner NA，et al.Simvastatin inhibits human sapheˉnous vein neointima formation via inhibition of smooth muscle cell poˉliferation and migration.J Vasc Surg，2002，36:150-157.
23 Takahashi M，Ogata Y，Okazaki H，et al.Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth myscle cells.J Cardiovasc Pharmacol，2002，39:310-317.
24 Xu CB，Stenman E，Edvinsson L.Reduction of bFGF-induced smooth muscle cell proliferation and endothelin receptor mRNA expression by mevastatin and atorvastatin.Biochem Pharmacol，2002，64(3):497-505.
作者單位:056001河北省邯鄲市中心醫(yī)院
(收稿日期:2003-06-12) (編輯 小川), 百拇醫(yī)藥
由于三個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)(4S、CARE、LIPID) [1～3] 已證實(shí)，冠心病患者接受他汀類藥物(3羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)治療可以顯著降低心血管病死率和總死亡率，因而他汀類藥物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。現(xiàn)已明確急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的死亡率以及缺血時(shí)間的再發(fā)生率在ACS發(fā)生后的早期最高 [4] 。而上述三個(gè)大規(guī)模臨床研究均除外了發(fā)病時(shí)間距入組時(shí)間在3個(gè)月以內(nèi)的ACS患者，也沒有直接檢驗(yàn)ACS患者接受他汀類藥物治療的益處。最近的一些臨床研究結(jié)果表明，ACS患者早期接受他汀類藥物治療能夠獲益，本文對此方面的研究進(jìn)展作一綜述。
1 ACS早期他汀類藥物治療的臨床研究
MIRACL(積極降膽固醇治療減少心肌缺血)試驗(yàn) [5] 是第一個(gè)公開發(fā)表的評(píng)估ACS患者早期他汀類藥物治療效果的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。MIRACL試驗(yàn)入選了3086例不穩(wěn)定心絞痛(46%)和非Q波心肌梗死(54%)的患者，患者入院后24～96h內(nèi)隨機(jī)給予阿托伐他汀(80mg/d)或安慰劑。在最近6個(gè)月內(nèi)有Q波心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)以及有嚴(yán)重的充血性心力衰竭患者被排除試驗(yàn)。研究定義初級(jí)終點(diǎn)為死亡、非致命性心肌梗死、需要復(fù)蘇的心臟驟停，或具客觀證據(jù)并需急診入院的癥狀性心肌缺血。隨訪4個(gè)月時(shí)，復(fù)合初級(jí)重點(diǎn)的發(fā)生率在阿托伐他汀組為14.8%，而安慰劑組為17.4%(RR，0.84;95%CI，0.70～1.00;P=0.048)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)兩組在死亡、非致命性心肌梗死或心肺復(fù)蘇的危險(xiǎn)性方面沒有顯著性差異，而前述的差異幾乎完全是由于阿托伐他汀組心肌缺血的發(fā)生率顯著降低所致(RR，0.74;95%CI，O.57～0.95;P=0.02)。4個(gè)月時(shí)阿托伐他汀組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降40%，但分析發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與復(fù)合初級(jí)終點(diǎn)發(fā)生率之間無明顯相關(guān)，提示此可能與他汀類藥物的非降脂作用有關(guān)。MIRACL研究中除肝酶阿托伐他汀組(2.5%)較安慰劑組(0.6%)增高外，其他嚴(yán)重副作用較少并與安慰劑組一致(均<1%)。
, http://www.www.srpcoatings.com
L-CAD(隨機(jī)的血脂與冠狀動(dòng)脈疾病)研究 [6] 是一急性冠脈事件后即刻開始普伐他汀(土消膽胺/煙酸)治療的隨機(jī)對照研究。該研究共包括135例急性心肌梗死(AMI)或不穩(wěn)定心絞痛需要PCI的患者，總膽固醇(TC)高于5.2mmol/L同時(shí)LDL高于3.4mmol/L。患者隨機(jī)分為兩組，一組給予降脂治療(普伐他汀20～40mg/d+消膽胺/煙酸)，另一組給予常規(guī)處理。分組距入院的時(shí)間平均6天。隨訪中采用的聯(lián)合終點(diǎn)包括:總死亡率、非致命性心肌梗死、需要急診PCI、卒中、新發(fā)生的外周血管疾病。2年時(shí)臨床終點(diǎn)的發(fā)生率普伐他汀組(17%)明顯低于對照組(43%)(比數(shù)比，0.28;95%CI，0.13～0.60;P=0.005)。
FLORIDA(急性心肌梗死后即刻氟伐他汀治療對心肌缺血的作用)研究 [7] 是一隨機(jī)對照試驗(yàn)。試驗(yàn)包括540例入院2周內(nèi)的AMI患者，分為治療組(氟伐他汀40mg/d，每日2次)和安慰劑組。研究結(jié)果表明，兩組間在以心血管病性死亡、非心血管病性死亡，再發(fā)心肌梗死，必須住院的復(fù)發(fā)性心肌缺血，需要PCI或CABG為終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異無顯著性，但氟伐他汀組嚴(yán)重心肌缺血的患者在治療1年后不良事件的發(fā)生有減少的趨勢(P=0.08)。
, 百拇醫(yī)藥
Stenestrand等 [8] 最近報(bào)道，出院前或出院時(shí)使用他汀類藥物可以改善心肌梗死后患者1年存活率。在這個(gè)前瞻性隊(duì)列研究中，采用了瑞典1995～1998年58家醫(yī)院心臟監(jiān)護(hù)病房積累的資料。1年內(nèi)的死亡數(shù)據(jù)來自瑞典國家的公民死亡原因登記。5528例患者在住院期間或出院前接受他汀類藥物治療，14071例患者住院期間未給予他汀類藥物治療。未接受他汀類藥物治療的患者未經(jīng)校正的1年死亡率是9.3%，而與之相比接受他汀類藥物治療的死亡率是4%。校正了組間差異等情況后，患者出院時(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療可以明顯較少1年時(shí)各種原因的死亡率(RR，0.75;95%CI，0.63～0.89;P=0.001)。
Aronon等 [9] 對PURSUIT研究和GUSTOⅡB研究的數(shù)據(jù)匯總的再分析結(jié)果表明，患者出院后應(yīng)用他汀類藥物可以明顯降低6個(gè)月時(shí)的死亡率(RR，0.48;95%CI，0.37～0.63，P=0.0001)。在校正了具有明確他汀類藥物治療適應(yīng)證的情況及各種干擾因素后，他汀類藥物治療的益處仍很明顯(RR，0.67;P=0.023)。但也有研究如SYMPHONY試驗(yàn) [10] 的結(jié)果認(rèn)為ACS早期給予他汀類藥物治療并無明顯獲益。
, 百拇醫(yī)藥
2 ACS早期他汀類藥物治療的作用機(jī)制
現(xiàn)已明確ACS主要是由不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成所致，多種因素參與了這一病理生理過程。ACS早期應(yīng)用他汀類藥物減少臨床事件的發(fā)生，其作用機(jī)制除了降脂作用之外，還有許多非降脂作用。超出降脂治療的許多可能的機(jī)制，即所謂多向性效應(yīng)，已被提出作為他汀類藥物治療益處的解釋。
2.1 抗炎與穩(wěn)定斑塊 高水平血漿炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可以預(yù)示斑塊破裂，這些標(biāo)志物包括:P-選擇素、白介素-6(IL-6)、α腫瘤壞死因子、可溶性細(xì)胞粘附因子-1(SICAM-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，其中CRP又被視為是心血管事件的重要獨(dú)立預(yù)測因子 [11] 。由炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以影響內(nèi)皮功能、平滑肌細(xì)胞增生、膠原降解和血栓形成。Bickel等 [12] 的研究結(jié)果表明，在血漿總膽固醇、LDL-C、和甘油三酯水平無明顯變化的情況下，冠心病患者服用他汀類藥物后可使P-選擇素、CRP、IL-6水平均有降低。研究還證實(shí)普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均可有效地降低血漿CRP水平，此過程并不依賴于血漿LDL-C水平的降低 [13～15] 。
, 百拇醫(yī)藥
2.2 抗血栓作用 以往認(rèn)為他汀類藥物減少血小板聚集的作用是通過降脂作用實(shí)現(xiàn)的，最近的研究發(fā)現(xiàn)這一作用還有其他機(jī)制參與;氟伐他汀和洛伐他汀直接作用于血小板影響血小板的聚集 [16] ，辛伐他汀和阿托伐他汀可以降低血小板依賴的凝血酶產(chǎn)生 [17] ，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀還可以通過促一氧化氮的生成而抑制血小板的聚集 [18] 。研究發(fā)現(xiàn)除普伐他汀外，其他他汀類藥物(辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀)在mRNA水平上均可明顯減少人平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的生成，增加人平滑肌細(xì)胞組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的生成 [19] 。上述研究結(jié)果說明他汀類藥物抑制血栓形成的作用是多環(huán)節(jié)的，涉及到血小板、凝血及纖溶多個(gè)過程。
2.3 對血管壁的作用 他汀類藥物改善血管內(nèi)皮功能的作用可能是多方面的。辛伐他汀和洛伐他汀通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成酶的表達(dá)使NO合成增加，從而達(dá)到舒張血管的作用 [20] 。普伐他汀和洛伐他汀通過抑制乙酰膽堿的縮血管作用而表現(xiàn)為對內(nèi)皮功能的改善 [21] 。平滑肌細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，平滑肌細(xì)胞的數(shù)量及其所產(chǎn)生的膠原纖維的多少可影響到斑塊的穩(wěn)定性。細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀均有抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增生或誘導(dǎo)其凋亡的作用 [22～24] 。
, http://www.www.srpcoatings.com
現(xiàn)有的證據(jù)表明，ACS患者如果具有冠心病二級(jí)預(yù)防指南中降脂治療的指征，就應(yīng)該在患者出院時(shí)進(jìn)行他汀類藥物治療。如果ACS患者LDL-C在目標(biāo)值2.6mmol/L以下，發(fā)病后立即進(jìn)行他汀類藥物治療是否有益尚不明確，還需要更多的研究加以證實(shí)。
參考文獻(xiàn)
1 Scandinavian Simvastain Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in4444patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S).Lancet，1994，344:1383-1389.
2 Sacks FM，Pfieffer MA，Moye LA，et al.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.N Eng J Med，1996，335:1001-1009.
, 百拇醫(yī)藥
3 Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)Study Group.Prevention of Cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.N EngJ Med，1998，339:1349-1357.
4 Antman EM，Cohen M，Bermink PJ，et al.The TIMI risk score for unstaˉble angina/non-T elevationMI:a method for prognostication and therˉapeutic decision making.JAMA，2000，284:835-884.
, http://www.www.srpcoatings.com
5 Schwartz GG，Ezekowitz M，Olsson A，et al.Effects of Atorvastation on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes.The MIRACL Study A randomized Controlled Trial.JAMA，2001，285:1711-1718.
6 Arntz H，Agrawal R，Wunderlich w，et al.Beneficial effects of pravasˉtatin(+/-cholestiramine/niacin)initiated immediately after a coroˉnary event(therandomized lipid-coronaryartery disease[L-CAD] study).Am J Cardiol，2000，86:1293-1298.
, 百拇醫(yī)藥
7 Liem A，van Boven AJ，Withagen AP，et al.Fluvastatin in acute myocarˉdialinfarction:effects on early and late ischemia events:the FLORIDA trial[abstract].Circulation，2000，102:2672-d.
8 Stenestrand U，Wallentin L.For th Swedish register of Cardiac Intensive Care(RISKS-HIA).Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival.JAMA，2001，285:430-436.
9 Aronow HD，Topol EJ，Roe MT，et al.Effect of lipid lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes:on observational study.Lancet，2001，357:1063-1068.
, http://www.www.srpcoatings.com
10 McGuire DK，Kristinsson A，Bhapkar MV，et al.Early statin use after ocutecoronary syndromes(ACS)and outcomes at90days[abstract].Circulation，2001，104(2Suppl):343.
11 Vallance P，Collier J，Bhagat K，et al.Infection，inflammation，and inˉfarction:does acute endothelial dysfunction provide a link?Lancet，1997，349:1391-1392.
12 Bickel C，Rupprecht HJ，Blankenberg，S，et al.Influence of HMG-CoA reductase inhibitors on markers of coagulation，systemic inflammaˉtion and soluble cell adhesion.Int J Cardiol，2002，82:25-31.
, 百拇醫(yī)藥
13 Albert MA，Daniclson E，Rifai N，et al.Effect of statin therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inflammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study.JAMA，2001，286:64-70.
14 Plenge JK，Henandez TL，Weil KM，et al.Simvastatin lowers C-reacˉtive protein within14days:an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction.Circulation，2002，106:1447-1452.
15 Riesen WF，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvasˉtarin on C-reactive protein.Eur Heart J，2002，23:794-799.
, http://www.www.srpcoatings.com
16 Osamah H，Mira R，Sorina S，et al.Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets.Br J Clin Pharmacol，1997，44:77-83.
17 Puccetti L，Bruni F，Bova G，et al.Effect of diet and treatment with statins on plateletdependent thrombin generation in hypercholesˉterolemic subjects.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2001，11:378-387.
18 Laufs U，Gertz K，Huang P，et al.Atorvastatin upregulates typeⅢniˉtric oxide synthase in thrombocytes，decreases platelet activation，and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice.Stroke，2000，31:2442-2449.
, 百拇醫(yī)藥
19 Wiesbauer F，Kaun C，Zom G，et al.HMG-CoA reductase inhibitors affect the fibrinolytic system of human vascular cells in vitro:a comparˉative study using different statins.Br J Pharmacol，2002，135:284-292.
20 Ulrich L，Vito LF，Jorge P，et al.Upregulation of Endothelial Nitric Oxˉide Synthase by HMG-CoA Reductase Inhibitors.Circulation，1998，97:1129-1135.
21 Anderson YJ，Meredith IT，Yeung AC，et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronaryvasomotion.N Eng J Med，1995，332:488-493.
, 百拇醫(yī)藥
22 Porter KE，Naik J，Turner NA，et al.Simvastatin inhibits human sapheˉnous vein neointima formation via inhibition of smooth muscle cell poˉliferation and migration.J Vasc Surg，2002，36:150-157.
23 Takahashi M，Ogata Y，Okazaki H，et al.Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth myscle cells.J Cardiovasc Pharmacol，2002，39:310-317.
24 Xu CB，Stenman E，Edvinsson L.Reduction of bFGF-induced smooth muscle cell proliferation and endothelin receptor mRNA expression by mevastatin and atorvastatin.Biochem Pharmacol，2002，64(3):497-505.
作者單位:056001河北省邯鄲市中心醫(yī)院
(收稿日期:2003-06-12) (編輯 小川), 百拇醫(yī)藥
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2004/05/10/39/44/67.htm