肝素酶和β-catenin在乳腺癌的表達及其臨床意義
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中華醫(yī)學(xué)研究雜志
【摘要】 目的 研究肝素酶和β-catenin在乳腺癌的表達，探討其與乳腺癌亞臨床轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法 應(yīng)用免疫組化SP法檢測96例浸潤性乳腺癌中肝素酶和β-catenin的表達情況。結(jié)果 肝素酶和β-catenin在乳腺癌的陽性表達率分別是66.7%、61.5%，與患者年齡無關(guān)(P>0.05)，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)或生存情況、臨床分期密切相關(guān)(P>0.05)。結(jié)論 肝素酶和β-catenin在乳腺癌的表達與亞臨床轉(zhuǎn)移相關(guān)，聯(lián)合檢測肝素酶和β-catenin可以作為有意義的預(yù)后指標指導(dǎo)臨床治療。
關(guān)鍵詞 乳腺癌 轉(zhuǎn)移 預(yù)后
【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1680-6115(2003)09-0787-03
The expression and clinical significance of heparanase and
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β-catenin in human breast carcinoma
Li Yingchao，Zhang Guanyu，Liu Shisheng，et al.
Department of General Surgery of Liaohua Hospital，Liaoyang，Liaoning111003.
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the expression of heparanase，β-catenin and the sub-clinical metastasis in breast carcinoma.Methods Expression of heparanase andβ-catenin were examined by immunohistochemistry method(SP)in96cases of breast carcinoma.Results The positive rate of heparanase andβ-catenin was66.7%，61.5%respectively，there were no significance between the expression and age(P>0.05)，but there were significant correlation between the expression and the size of tumor，lymph nodes metastasis，reoccurˉrence or prognosis and clinical grade(P<0.05).Conclusion There were significant correlation between the expresˉsion of heparanase，β-catenin and sub-clinical metastasis in breast carcinoma.The associated detection of hepˉaranase andβ-catenin may be a useful maker for accurately predicting prognosis.
, 百拇醫(yī)藥
Key words breast carcinoma metastasis prognosis
轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，腫瘤細胞在淋巴結(jié)中的微轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，及時發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移不僅對乳腺癌復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷有重要意義，而且對指導(dǎo)臨床亦有重要價值。本研究旨在探討肝素酶和β-catenin在乳腺癌的表達與臨床病理特征之間的關(guān)系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料 所有標本均來自遼化醫(yī)院1995年1月～2003年5月外科手術(shù)病例，其中浸潤性乳腺癌96例，年齡28～71歲，平均年齡47歲，腫塊最大徑12cm，按TNM分期，Ⅰ期11例，Ⅱ期57例，Ⅲ期28例。同時選取20例纖維腺瘤作為對照。
1.2 實驗方法 所有標本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4μm連續(xù)切片，分別作HE和免疫組織化學(xué)染色，免疫組織化學(xué)染色采用SP法，DAB顯色，已知陽性切片作陽性對照，PBS替代一抗作空白對照。肝素酶抗體購自上海廣讕生物技術(shù)公司，β-catenin抗體及SP試劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。免疫組化結(jié)果由2位病理醫(yī)師進行雙盲獨立觀察，觀察結(jié)果不一致的切片再共同觀察，確定染色結(jié)果 [1] 。
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1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ 2 檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 乳腺癌組織肝素酶和β-catenin的表達 免疫組化結(jié)果顯示，肝素酶和β-catenin蛋白陽性產(chǎn)物均定位于細胞膜和細胞漿，20例乳腺纖維腺瘤導(dǎo)管上皮未見表達，96例乳腺癌中，64例肝素酶陽性表達(陽性率66.7%)，59例β-catenin陽性表達(陽性率61.5%)。兩者的表達情況與臨床病理特征的關(guān)系見表1。統(tǒng)計學(xué)分析表明，肝素酶和β-catenin的表達與患者年齡無關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤的最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)或生存情況密切相關(guān)(P<0.05)。
2.2 肝素酶和β-catenin表達與臨床分期的關(guān)系 肝素酶在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的陽性表達率分別為27.3%、61.4%、92.9%，相鄰兩組間的比較差異有顯著性(P<0.05)，見表2;β-catenin在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的陽性表達率分別為18.2%、56.1%、89.3%，相鄰兩組間的比較差異有顯著性(P<0.05)，見表3。
, 百拇醫(yī)藥
2.3 肝素酶和β-catenin表達相互之間的關(guān)系 96例乳腺癌中，兩者同時陽性表達者為49例，同時陰性表達者22例，OR值大于1，提示兩者有相關(guān)性，且呈現(xiàn)正相關(guān)，見表4。
表1 肝素酶和β-catenin的表達與臨床病理特征間的關(guān)系 (略)
表2 肝素酶表達與臨床分期的關(guān)系(略)
表3 β-catenin表達與臨床分期的關(guān)系(略)
表4 肝素酶表達和β-catenin表達的相互關(guān)系(略)
3 討論
細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)(ECM)之間粘附的特異性異常是惡性腫瘤細胞重要的生物學(xué)特征之一 [2] ，這種粘附特異性的異常導(dǎo)致腫瘤細胞具有從原發(fā)部位脫落并向周圍組織侵襲和向遠處轉(zhuǎn)移的能力。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是乳腺癌最重要的預(yù)后因素，很多報道術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的病例中，70%～80%在10年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的病例中亦有20%～30%的復(fù)發(fā)率 [3] 。因此，單純的形態(tài)學(xué)指標不能發(fā)現(xiàn)部分易復(fù)發(fā)患者，研究資料表明，許多生物學(xué)因子參與了乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。
, 百拇醫(yī)藥
肝素酶是一種哺乳動物內(nèi)β-D-葡萄糖苷酶，人類肝素酶基因位于染色體4q21.3 [4] ，大小約40kb，由14個外顯子和13個內(nèi)含子組成 [5] ，肝素酶基因編碼由543個氨基酸組成的多肽，分子量為61.2kda [6] ，是目前已確定的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)降解酶，其活性與HSPG降解產(chǎn)物之間呈明顯直線關(guān)系 [7] 。由于HSPG由蛋白核心和硫酸肝 素(HS)側(cè)鏈構(gòu)成 [8]，是ECM，尤其是基底膜(BM)的主要組成成分。肝素酶降解HS，破壞選擇性分子篩屏障，這可能是腫瘤細胞發(fā)生侵襲的機制之一。同時，在肝素酶基因作用下，血管內(nèi)皮生長因子(ERGF)激活 [9] ，促進血管生成，增強血管的滲透性 [10] ，進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。β-catenin基因位于染色體3q21，全長23.2kb，共有16個外顯子 [11] 。在多種腫瘤細胞中
, http://www.www.srpcoatings.com 發(fā)現(xiàn)β-catenin基因突變，從而使β-catenin降解障礙，在胞漿內(nèi)異常積聚，達到一定濃度后與T細胞因子-4結(jié)合成復(fù)合物，激活下游靶基因(如c-myc、cyclinD1等) [12] ，從而啟動了腫瘤生長、浸潤的程序，是腫瘤獲得高增殖活性和侵襲性的原因之一。
關(guān)于肝素酶和β-catenin與腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后的關(guān)系，不同學(xué)者結(jié)論不一。Hulett [13]發(fā)現(xiàn)，在高轉(zhuǎn)移鼠腺癌細胞系中肝素酶mRNA高水平表達，而在低轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移細胞系中只有極少量表達。本研究結(jié)果顯示，乳腺纖維腺瘤增生的上皮細胞肝素酶不表達，而在浸潤癌中，腫瘤最大徑>3cm者與≤3cm組有顯著差別，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、有無復(fù)發(fā)或死亡組、臨床不同分期肝素酶表達亦有顯著差別。Hugh等 [14] 研究報道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組大腸癌肝素酶表達顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。本研究與此一致，并提示β-catenin表達與腫瘤最大徑、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無復(fù)發(fā)或死亡、臨床不同分期密切相關(guān)，而且β-catenin表達與肝素酶表達相關(guān)性分析表明，兩者的表達率呈現(xiàn)正相關(guān)。
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近年來文獻報道一些實體瘤患者手術(shù)清除淋巴結(jié)中，許多看來是陰性的淋巴結(jié)，實際上有很高的轉(zhuǎn)移率，微小轉(zhuǎn)移灶提示預(yù)后較差。因此，依據(jù)免疫組化聯(lián)合檢測乳腺癌患者肝素酶和β-catenin表達，更有利于提高患者亞臨床轉(zhuǎn)移的早期診斷，可作為預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特異性分子標志物，對評估預(yù)后、指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。
參考文獻
1 王本忠，王勁，吳強.散發(fā)性乳腺癌BRCAI基因的表達及其臨床意義.中華外科雜志，2003，41(3):186-188.
2 石林祥，童孩寶，李晴，等.CD44V6蛋白在乳腺癌中的表達及其預(yù)后意義.中國癌癥雜志，2002，12(5):385-387.
3 張杰，邵志敏，沈鎮(zhèn)宙.乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子的研究進展.中國癌癥雜志，2002，12(5):465-489.
, http://www.www.srpcoatings.com
4 Baker E，Crauford J，Sutherland GR，et al.Human HPA endoglycosidase heparanase Map position4q21.3.Chromosome Res，1999，7(4):319.
5 Dong J，Kukula AK，Toyoshima M，et al.Genomic organization and chroˉmosome localization of the newlyidentified human heparanase gene.Gene，2000，253(2):171-178.
6 Vlodavsky I，F(xiàn)riedman Y，Elkin M，et al.Mammalian heparanase:gene cloning，expression and function in tumor progression and metastasis.Nat Med，1999，5(7):793-802.
, http://www.www.srpcoatings.com
7 Kosir MA，Wang W，Zukowski KL，et al.Degradation of basement memˉbrane byprostate tumor heparanase.J Surg Res，1999，81:42-47.
8 Kjellen L，Lindahl，U.Proteoglycans:structures and interactions.Annu Reu Biochem，1991，60:443-475.
9 劉曉，范萍，王水，等.血管內(nèi)皮因子及其受體mRNA在乳腺癌組織中的表達.中華外科雜志，2003，41(2):119-121.
10 Dvorak HF，Brown LF，Detar M，et al.Vascular permeability factor/vascularendothelial growth factor，microvascular hypermeability，and angiogensis.Am J Pathol，1995，146:1029-1039.
, http://www.www.srpcoatings.com
11 林冬，王恩華，張志坤，等.磷酸化的β-catenin在非小細胞癌中的表達與意義.中華病理學(xué)雜志，2003，32(1):54-55.
12 何德兵，吳曉華，李增鵬，等.大腸癌β-連環(huán)素和上皮鈣粘素表達及其意義.腫瘤防治雜志，2002，9(1):39-42.
13 Hulett MD，F(xiàn)reeman C，Hamdorf BJ，et al.Cloning of mammalian hepˉaranase，an important enzyme in tumor invasion and metastasis.NatMed，1999，5:803-809.
14 Hugh TJ，Dillon SA，Taylor BA，et al.Cadherin-catenin expression in primary colorectal cancer:a survival analysis.Br J Cancer，1999，80(7):1046-1051.
作者單位:111003遼寧省遼陽市遼化醫(yī)院普外科(病理科)
(收稿日期:2003-06-14) (編輯 李年令), 百拇醫(yī)藥
關(guān)鍵詞 乳腺癌 轉(zhuǎn)移 預(yù)后
【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1680-6115(2003)09-0787-03
The expression and clinical significance of heparanase and
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β-catenin in human breast carcinoma
Li Yingchao，Zhang Guanyu，Liu Shisheng，et al.
Department of General Surgery of Liaohua Hospital，Liaoyang，Liaoning111003.
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the expression of heparanase，β-catenin and the sub-clinical metastasis in breast carcinoma.Methods Expression of heparanase andβ-catenin were examined by immunohistochemistry method(SP)in96cases of breast carcinoma.Results The positive rate of heparanase andβ-catenin was66.7%，61.5%respectively，there were no significance between the expression and age(P>0.05)，but there were significant correlation between the expression and the size of tumor，lymph nodes metastasis，reoccurˉrence or prognosis and clinical grade(P<0.05).Conclusion There were significant correlation between the expresˉsion of heparanase，β-catenin and sub-clinical metastasis in breast carcinoma.The associated detection of hepˉaranase andβ-catenin may be a useful maker for accurately predicting prognosis.
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Key words breast carcinoma metastasis prognosis
轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，腫瘤細胞在淋巴結(jié)中的微轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，及時發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移不僅對乳腺癌復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷有重要意義，而且對指導(dǎo)臨床亦有重要價值。本研究旨在探討肝素酶和β-catenin在乳腺癌的表達與臨床病理特征之間的關(guān)系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料 所有標本均來自遼化醫(yī)院1995年1月～2003年5月外科手術(shù)病例，其中浸潤性乳腺癌96例，年齡28～71歲，平均年齡47歲，腫塊最大徑12cm，按TNM分期，Ⅰ期11例，Ⅱ期57例，Ⅲ期28例。同時選取20例纖維腺瘤作為對照。
1.2 實驗方法 所有標本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4μm連續(xù)切片，分別作HE和免疫組織化學(xué)染色，免疫組織化學(xué)染色采用SP法，DAB顯色，已知陽性切片作陽性對照，PBS替代一抗作空白對照。肝素酶抗體購自上海廣讕生物技術(shù)公司，β-catenin抗體及SP試劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。免疫組化結(jié)果由2位病理醫(yī)師進行雙盲獨立觀察，觀察結(jié)果不一致的切片再共同觀察，確定染色結(jié)果 [1] 。
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1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ 2 檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 乳腺癌組織肝素酶和β-catenin的表達 免疫組化結(jié)果顯示，肝素酶和β-catenin蛋白陽性產(chǎn)物均定位于細胞膜和細胞漿，20例乳腺纖維腺瘤導(dǎo)管上皮未見表達，96例乳腺癌中，64例肝素酶陽性表達(陽性率66.7%)，59例β-catenin陽性表達(陽性率61.5%)。兩者的表達情況與臨床病理特征的關(guān)系見表1。統(tǒng)計學(xué)分析表明，肝素酶和β-catenin的表達與患者年齡無關(guān)(P>0.05)，而與腫瘤的最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)或生存情況密切相關(guān)(P<0.05)。
2.2 肝素酶和β-catenin表達與臨床分期的關(guān)系 肝素酶在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的陽性表達率分別為27.3%、61.4%、92.9%，相鄰兩組間的比較差異有顯著性(P<0.05)，見表2;β-catenin在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的陽性表達率分別為18.2%、56.1%、89.3%，相鄰兩組間的比較差異有顯著性(P<0.05)，見表3。
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2.3 肝素酶和β-catenin表達相互之間的關(guān)系 96例乳腺癌中，兩者同時陽性表達者為49例，同時陰性表達者22例，OR值大于1，提示兩者有相關(guān)性，且呈現(xiàn)正相關(guān)，見表4。
表1 肝素酶和β-catenin的表達與臨床病理特征間的關(guān)系 (略)
表2 肝素酶表達與臨床分期的關(guān)系(略)
表3 β-catenin表達與臨床分期的關(guān)系(略)
表4 肝素酶表達和β-catenin表達的相互關(guān)系(略)
3 討論
細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)(ECM)之間粘附的特異性異常是惡性腫瘤細胞重要的生物學(xué)特征之一 [2] ，這種粘附特異性的異常導(dǎo)致腫瘤細胞具有從原發(fā)部位脫落并向周圍組織侵襲和向遠處轉(zhuǎn)移的能力。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是乳腺癌最重要的預(yù)后因素，很多報道術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的病例中，70%～80%在10年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的病例中亦有20%～30%的復(fù)發(fā)率 [3] 。因此，單純的形態(tài)學(xué)指標不能發(fā)現(xiàn)部分易復(fù)發(fā)患者，研究資料表明，許多生物學(xué)因子參與了乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。
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肝素酶是一種哺乳動物內(nèi)β-D-葡萄糖苷酶，人類肝素酶基因位于染色體4q21.3 [4] ，大小約40kb，由14個外顯子和13個內(nèi)含子組成 [5] ，肝素酶基因編碼由543個氨基酸組成的多肽，分子量為61.2kda [6] ，是目前已確定的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)降解酶，其活性與HSPG降解產(chǎn)物之間呈明顯直線關(guān)系 [7] 。由于HSPG由蛋白核心和硫酸肝 素(HS)側(cè)鏈構(gòu)成 [8]，是ECM，尤其是基底膜(BM)的主要組成成分。肝素酶降解HS，破壞選擇性分子篩屏障，這可能是腫瘤細胞發(fā)生侵襲的機制之一。同時，在肝素酶基因作用下，血管內(nèi)皮生長因子(ERGF)激活 [9] ，促進血管生成，增強血管的滲透性 [10] ，進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。β-catenin基因位于染色體3q21，全長23.2kb，共有16個外顯子 [11] 。在多種腫瘤細胞中
, http://www.www.srpcoatings.com 發(fā)現(xiàn)β-catenin基因突變，從而使β-catenin降解障礙，在胞漿內(nèi)異常積聚，達到一定濃度后與T細胞因子-4結(jié)合成復(fù)合物，激活下游靶基因(如c-myc、cyclinD1等) [12] ，從而啟動了腫瘤生長、浸潤的程序，是腫瘤獲得高增殖活性和侵襲性的原因之一。
關(guān)于肝素酶和β-catenin與腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后的關(guān)系，不同學(xué)者結(jié)論不一。Hulett [13]發(fā)現(xiàn)，在高轉(zhuǎn)移鼠腺癌細胞系中肝素酶mRNA高水平表達，而在低轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移細胞系中只有極少量表達。本研究結(jié)果顯示，乳腺纖維腺瘤增生的上皮細胞肝素酶不表達，而在浸潤癌中，腫瘤最大徑>3cm者與≤3cm組有顯著差別，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、有無復(fù)發(fā)或死亡組、臨床不同分期肝素酶表達亦有顯著差別。Hugh等 [14] 研究報道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組大腸癌肝素酶表達顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。本研究與此一致，并提示β-catenin表達與腫瘤最大徑、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無復(fù)發(fā)或死亡、臨床不同分期密切相關(guān)，而且β-catenin表達與肝素酶表達相關(guān)性分析表明，兩者的表達率呈現(xiàn)正相關(guān)。
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近年來文獻報道一些實體瘤患者手術(shù)清除淋巴結(jié)中，許多看來是陰性的淋巴結(jié)，實際上有很高的轉(zhuǎn)移率，微小轉(zhuǎn)移灶提示預(yù)后較差。因此，依據(jù)免疫組化聯(lián)合檢測乳腺癌患者肝素酶和β-catenin表達，更有利于提高患者亞臨床轉(zhuǎn)移的早期診斷，可作為預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特異性分子標志物，對評估預(yù)后、指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。
參考文獻
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11 林冬，王恩華，張志坤，等.磷酸化的β-catenin在非小細胞癌中的表達與意義.中華病理學(xué)雜志，2003，32(1):54-55.
12 何德兵，吳曉華，李增鵬，等.大腸癌β-連環(huán)素和上皮鈣粘素表達及其意義.腫瘤防治雜志，2002，9(1):39-42.
13 Hulett MD，F(xiàn)reeman C，Hamdorf BJ，et al.Cloning of mammalian hepˉaranase，an important enzyme in tumor invasion and metastasis.NatMed，1999，5:803-809.
14 Hugh TJ，Dillon SA，Taylor BA，et al.Cadherin-catenin expression in primary colorectal cancer:a survival analysis.Br J Cancer，1999，80(7):1046-1051.
作者單位:111003遼寧省遼陽市遼化醫(yī)院普外科(病理科)
(收稿日期:2003-06-14) (編輯 李年令), 百拇醫(yī)藥
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