Kail與肺癌的研究進展李遠航
【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1684-2030(2003)08-0702-02
1995年Dong等 [1] 自轉導入鼠高轉移細胞系AT6.1中的11號染色體中分析出特異性腫瘤轉移抑制基因，命名為Kail(取自中文的抗癌Kang ai)。大量研究表明，Kail屬4跨膜超家族(transmembrane4superfamily，TM 4 SF)成員，其編碼產(chǎn)物為細胞膜糖蛋白，具有4個高度保守的跨膜結構區(qū)，主要存在于細胞表面，參與細胞增殖、粘附和運動的調節(jié)。此外，Kail蛋白對多種腫瘤的轉移具有抑制作用，其表達下調與腫瘤的演進和預后關系密切。
1 Kail的分子生物學
Kail基因定位于人染色體的11p11.2，長約80kb，其cDˉNA片段為2.4kb。結構基因由10個外顯子和9個內(nèi)含子組成，5’端有8kb的前導區(qū)，第10個外顯子后面有長約8kb的拖尾。該基因的一個顯著特點是第1內(nèi)含子約29kb，幾乎相當于其他內(nèi)含子長度之和。Kail的啟動子長735bp，沒有發(fā)現(xiàn)TATA盒和CCAAT盒，但存在9個SP1結合位點和5個AP2結合位點;引外，啟動子區(qū)域還有TCE-1、Myb和MEP-1等結合位點，提示該基因表達受多種機制的調節(jié)。Kail基因啟動子另一個明顯的特點是富含CpG島，這些富含CpG島的區(qū)域還包括79bp的第1外顯子，并且一直延伸到第1內(nèi)含子的第272bp，共長1086bp，這段序列的C+G豐度為68%，在轉錄起始位點上游的217bp中C+G豐度甚至達到80%，CpG島的過甲基化是多種抑癌基因缺失表達的原因，但該因素是否為Kail基因在多種腫瘤轉移時表達下降的原因尚待研究 [2] 。
, 百拇醫(yī)藥
Kail基因轉錄的mRNA具有單一開放閱讀框，起始密碼子位于轉錄起始點下游181bp的第3個外顯子的轉錄部分，編碼區(qū)一直延伸到第10個外顯子。其編碼產(chǎn)物由274個氨基酸組成，相對分子量為29.6kD，是TM 4 SF家族成員之一。Kail所屬的TM 4 SF的蛋白分子具有以下特點:(1)4個跨膜區(qū)、3個短的細胞漿區(qū)和2個不同大小的細胞外區(qū)相連接;(2)分子間的序列相似;(3)分子本身與其它膜表面蛋白相連。轉膜區(qū)為高度保守的疏水區(qū)域，兩側為短的N-末端和C-末端，為胞漿結構區(qū)。大的細胞外區(qū)含有76～131個氨基酸，4個高度保守的半胱氨酸。小的細胞外區(qū)含有20～80個氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)TM 4 SF蛋白成員轉膜區(qū)序列的高度同源性，表明這些結構區(qū)對于其蛋白結構的完整性以及與其它細胞成分的反應是必需的 [3] 。
Kail在機體大多數(shù)組織中均有表達。其中，前列腺、肺、肝、膀胱、骨髓、胎盤等組織中表達較高，乳腺、胰腺、骨骼肌和胸腺中表達中等，腦、心臟、卵巢和胃腸之中表達較少。Kail的氨基酸序列在人、猴、狗、兔、牛與鼠中非常保守。這些結果提示Kail在機體正常生理活動中具有重要作用。Dong等 [4] 的研究表明，在正常前列腺組織及良性增生組織中Kail分子表現(xiàn)為高表達且定位于漿膜上，間質成分不表達，Kail蛋白主要定位于上皮細胞膜并表現(xiàn)廣泛的糖基化，提示Kail蛋白參與細胞與細胞間、細胞與細胞外基質間的反應，這兩種反應在腫瘤的侵襲和轉移中起相當重要的作用。
, 百拇醫(yī)藥
2 Kail表達與肺癌的關系
Adachi等 [5] 首先用RT-PCR方法檢測了151例非細胞型肺癌(NSCLC)組織中Kail的表達，結果發(fā)現(xiàn)35例(23.2%)表達陽性，Kail表達與手術年齡、性別、組織學類型無顯著相關性，而與淋巴結轉移、腫瘤TNM分期和病理分期密切相關。Tagawa等 [6] 利用RT-PCR和免疫組織化學技術分別檢測了49例肺腺癌中Kail、mRNA和蛋白表達，結果發(fā)現(xiàn)Kail在肺腺癌中表達下調，且mRNA表達與肺癌患者的年齡與腫塊的大小無關，而與患者的性別、轉移、組織學分級和病理分期顯著相關。這些研究結果提示Kail異常表達構成非細胞肺癌演進的分子基礎。
Shinohara等 [7] 將Kail cDNA導入Kail低表達的人肺癌細胞系SBC-3和PC-14中，而后將Kail轉導細胞SBC-3/Kail和PC-14/Kail由靜脈接種到自然殺傷細胞耗竭的SCID小鼠體內(nèi)，結果發(fā)現(xiàn)Kail基因的轉導促進了癌細胞的多器官轉移，但不影響癌細胞的生長，從SCID分離出的癌細胞表面均表達Kail。該研究結果提示宿主的自然細胞毒性被抑制后，Kail可以促進肺癌細胞發(fā)生血行轉移。
, 百拇醫(yī)藥
此外，Shinohara等 [8] 還研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α(TNF-α)可以促進p53突變的肺腺癌細胞系PC-14中Kail的表達，將轉錄因子NF-kappaB抑制基因IkappaB alphaSR導入PC-14細胞中，可以消除TNF-α對Kail的表達上調作用，轉導的PC-14/IkappaB alphaSR細胞中NF kappaB數(shù)量與細胞中Kail mRNA和蛋白表達呈正相關。此外，IkappaB alphaSR可抑制p53突變的肺腺癌細胞RERF-LC-OK中Kail高表達。這些結果說明NF kappaB激活可對肺癌細胞系中Kail表達調節(jié)起到重要作用，這種調節(jié)不依賴突變p53基因的存在，Kail表達可以受腫瘤微環(huán)境中旁分泌和自分泌TNF-α的調節(jié)。
Adachi等 [5] 首先于1996年報道Kail的表達與NSCLC患者預后的關系，發(fā)現(xiàn)Kail表達陽性者生存率為77.4%，顯著高于表達陰性者的生存率38.5%(P<0.05)。尤其在腺癌患者比較差異具有顯著性(生存率分別為73.4%和27.1%，P<0.05)，在鱗癌患者中差異無顯著性(生存率分別為87.5%和62.8%，P>0.05)。Higashiyama等 [9] 將Kail在NSCLC中表達分為表達陽性、表達減少和表達陰性3組，3年生存率分別為86%、56%和66%，表達減少和表達陰性組之間生存率比較差異無顯著性(P>0.05)，與表達陽性組相比差異有顯著性(P<0.05)。從以上資料可以看出，Kail表達陽性的NSCLC患者預后好。
, http://www.www.srpcoatings.com
3 Kail蛋白的作用機制
Mashimo等 [10] 分析研究了Kail基因的5′上游區(qū)結構，發(fā)現(xiàn)抑癌基因p53可通過與Kail的5′上游區(qū)相互作用直接激活Kail基因。但Duriez等 [11] 對一系列人細胞株的研究卻發(fā)現(xiàn)p53對Kail表達的調節(jié)作用不顯著，認為Kail基因不是p53的轉錄靶基因。Shinohara等 [8] 研究發(fā)現(xiàn)TNF啟動信號轉導系統(tǒng)，最終激活NF kappaB而提高Kail基因的表達。
目前對Kail蛋白的真正功能并不清楚。研究表明，Kail蛋白對細胞運動、轉移和生長有影響，這些作用與Kail調節(jié)細胞粘附有關 [12] 。Kail蛋白為轉膜連接蛋白，可影響其他細胞表面分子的分布和功能，可與補體、整合素等形成復合體 [10] 。因整合素也能調節(jié)細胞的粘附、生長和轉移，Kail蛋白與整合素蛋白結合通過激活PKC和磷酸肌醇4激酶來調節(jié)腫瘤細胞的演進 [13，14] 。
, 百拇醫(yī)藥
Dong等 [2] 的研究表明，Kail表達的癌細胞其原發(fā)瘤生長不受影響，但其轉移能力受到抑制，Kail基因對腫瘤轉移的抑制是直接的。Kail蛋白在上皮細胞膜的定位提示，它參與細胞與細胞間和細胞與細胞外基質間的反應，從而影響細胞的運動和分化。有研究表明，CD9、CD63、CD81和Kail之間以及這些分子與HLA-DR、MHC復合體和VLA-β1整聯(lián)蛋白間組成4分子交聯(lián)體網(wǎng)，促進組織細胞表面的蛋白定位，在信號傳導、細胞粘附及運動方式方面起重要作用 [15] 。
4 小結與展望
Kail基因通過參與細胞粘附和細胞運動構成肺癌轉移抑制作用的重要分子機制，是判斷肺癌演進和預后的有效客觀生物學指標。但Kail基因的調控機制、生物學功能和腫瘤轉移的確切機制仍不清楚，特別是作為肺癌患者制定術后治療方案的一個重要指標，即哪些肺癌患者會早期復發(fā)需進一步治療，哪些不需輔助治療，需要大量研究進一步探討。隨著Kail基礎和臨床研究的不斷深入，不但可以深化肺癌浸潤和轉移分子機制的認識，而且為肺癌的分子診斷、基因治療和預后評估提供新的分子靶點。
, http://www.www.srpcoatings.com
參考文獻
1 Dong JT，Lamb PW，Rinker-Schaeffer CW，et al.KAII，a metastasis suppressor gene for prostate cancer on hyman chromosome11p11.2.Sciˉence，1995，268(5212):884-886.
2 Dong JT，Isaacs WB，Barrett JC，et al.Genomic organization of the huˉman KAI1metastasis-suppressor gene.Genomics，1997，41(1):25-32.
3 Imai T，Kakizaki M，Nishimura M，et al.Molecular analyses of the assoˉciation of CD4with two members of the transmembrane4superfamily，CD81and CD82.J Immunol，1995，155(3):1229-1239.
, http://www.www.srpcoatings.com
4 Dong JT，Suzuki H，Pin SS，et al.Down-regulation of the KAI1metasˉtasis suppressor gene during the prog
ression of human prostatic cancer infrequently involves gene mutation or allelicloss.Cancer Res，1996，56(19):4387-4390.
5 Adachi M，Taki T，Ieki Y，et al.Correlation of KAI1/CD82gene expresˉsion with good prognosis in patients with non-small cell lung cancer.Cancer Res，1996，56(8):1751-1755.
6 Tagawa K，Arihiro K，Takeshima Y，et al.Down-regulation of KAI1messenger RNA expression is not associated with loss of heterozygosity of the KAI1gene region in lung adenocarcinoma.Jpn J Cancer Res，1999，90(9):970-976.
, http://www.www.srpcoatings.com
7 Shinohara T，Nishimura N，Hanibuchi M，et al.Transduction of KAI1/CD82cDNApromotes hematogenous spread of human lung-cancer cells in natural killer cell-depleted SCID mice.Int J Cancer，2001，94(1):16-23.
8 Shinohara T，Miki T，Nishimura N，et al.Nuclear factor-kappaB-deˉpendent expression of metastasis suppressor KAI1/CD82gene in lung cancer cell lines expressing mutant p53.Cancer Res，2001，61(2):673-678.
9 Higashiyama M，Kodama K，Yokouchi H，et al.KAI1/CD82expression in nonsmall cell lung carcinoma is a novel，favorable prognostic factor:an immunohistochemical analysis.Cancer，1998，83(3):466-474.
, 百拇醫(yī)藥
10 Mashimo T，Bandyopadhyay S，Goodarzi G，et al.Activation of the tuˉmor metastasis suppressor gene，KAI1，by etoposide is mediated by p53and c-Jun genes.Biochem Biophys Res commun，2000，274(2):370-376.
11 Duriez C，F(xiàn)alette N，Cortes U，et al.Absence of p53-dependent inˉduction of the metastatic suppressor KAI1gene after DNA damage.Oncogene，2000，19(20):2461-2464.
12 Yang X，Welch DR，Phillips KK，et al.KAI1，a putative marker for metastatic potential in human breast cancer.Cancer Lett，1997，119(2):149-155.
, http://www.www.srpcoatings.com
13 Yauch RL，Hemler ME.Specific interactions among transmembrane4superfamily(TM4SF)proteins and phosphoinositede4-kinase.Biochem J，2000，351pt3:629-637.
14 Zhang XA，Bontrager AL，Hemler ME.Transmembrane-4superfamily proteins associate with activated protein kinase C(PKC)and link PKC to specific beta(1):integrins.J Biol Chem，2001，276(27):25005-25013.
15 Hammond C，Denzin LK，Pan M，et al.The tetraspan protein CD82is a resident of MHC classⅡcompartments where it associates with HLA-DR，-DM，and-DO molecules.J Immunol，1998，161(7):3282-3291.
作者單位:1 110042沈陽遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科(現(xiàn)于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院攻讀碩士研究生)
2 110001沈陽中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤研究所第四研究室
(收稿日期:2003-06-28)
(編輯 亦平), http://www.www.srpcoatings.com(鄭華川(綜述))
1995年Dong等 [1] 自轉導入鼠高轉移細胞系AT6.1中的11號染色體中分析出特異性腫瘤轉移抑制基因，命名為Kail(取自中文的抗癌Kang ai)。大量研究表明，Kail屬4跨膜超家族(transmembrane4superfamily，TM 4 SF)成員，其編碼產(chǎn)物為細胞膜糖蛋白，具有4個高度保守的跨膜結構區(qū)，主要存在于細胞表面，參與細胞增殖、粘附和運動的調節(jié)。此外，Kail蛋白對多種腫瘤的轉移具有抑制作用，其表達下調與腫瘤的演進和預后關系密切。
1 Kail的分子生物學
Kail基因定位于人染色體的11p11.2，長約80kb，其cDˉNA片段為2.4kb。結構基因由10個外顯子和9個內(nèi)含子組成，5’端有8kb的前導區(qū)，第10個外顯子后面有長約8kb的拖尾。該基因的一個顯著特點是第1內(nèi)含子約29kb，幾乎相當于其他內(nèi)含子長度之和。Kail的啟動子長735bp，沒有發(fā)現(xiàn)TATA盒和CCAAT盒，但存在9個SP1結合位點和5個AP2結合位點;引外，啟動子區(qū)域還有TCE-1、Myb和MEP-1等結合位點，提示該基因表達受多種機制的調節(jié)。Kail基因啟動子另一個明顯的特點是富含CpG島，這些富含CpG島的區(qū)域還包括79bp的第1外顯子，并且一直延伸到第1內(nèi)含子的第272bp，共長1086bp，這段序列的C+G豐度為68%，在轉錄起始位點上游的217bp中C+G豐度甚至達到80%，CpG島的過甲基化是多種抑癌基因缺失表達的原因，但該因素是否為Kail基因在多種腫瘤轉移時表達下降的原因尚待研究 [2] 。
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Kail基因轉錄的mRNA具有單一開放閱讀框，起始密碼子位于轉錄起始點下游181bp的第3個外顯子的轉錄部分，編碼區(qū)一直延伸到第10個外顯子。其編碼產(chǎn)物由274個氨基酸組成，相對分子量為29.6kD，是TM 4 SF家族成員之一。Kail所屬的TM 4 SF的蛋白分子具有以下特點:(1)4個跨膜區(qū)、3個短的細胞漿區(qū)和2個不同大小的細胞外區(qū)相連接;(2)分子間的序列相似;(3)分子本身與其它膜表面蛋白相連。轉膜區(qū)為高度保守的疏水區(qū)域，兩側為短的N-末端和C-末端，為胞漿結構區(qū)。大的細胞外區(qū)含有76～131個氨基酸，4個高度保守的半胱氨酸。小的細胞外區(qū)含有20～80個氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)TM 4 SF蛋白成員轉膜區(qū)序列的高度同源性，表明這些結構區(qū)對于其蛋白結構的完整性以及與其它細胞成分的反應是必需的 [3] 。
Kail在機體大多數(shù)組織中均有表達。其中，前列腺、肺、肝、膀胱、骨髓、胎盤等組織中表達較高，乳腺、胰腺、骨骼肌和胸腺中表達中等，腦、心臟、卵巢和胃腸之中表達較少。Kail的氨基酸序列在人、猴、狗、兔、牛與鼠中非常保守。這些結果提示Kail在機體正常生理活動中具有重要作用。Dong等 [4] 的研究表明，在正常前列腺組織及良性增生組織中Kail分子表現(xiàn)為高表達且定位于漿膜上，間質成分不表達，Kail蛋白主要定位于上皮細胞膜并表現(xiàn)廣泛的糖基化，提示Kail蛋白參與細胞與細胞間、細胞與細胞外基質間的反應，這兩種反應在腫瘤的侵襲和轉移中起相當重要的作用。
, 百拇醫(yī)藥
2 Kail表達與肺癌的關系
Adachi等 [5] 首先用RT-PCR方法檢測了151例非細胞型肺癌(NSCLC)組織中Kail的表達，結果發(fā)現(xiàn)35例(23.2%)表達陽性，Kail表達與手術年齡、性別、組織學類型無顯著相關性，而與淋巴結轉移、腫瘤TNM分期和病理分期密切相關。Tagawa等 [6] 利用RT-PCR和免疫組織化學技術分別檢測了49例肺腺癌中Kail、mRNA和蛋白表達，結果發(fā)現(xiàn)Kail在肺腺癌中表達下調，且mRNA表達與肺癌患者的年齡與腫塊的大小無關，而與患者的性別、轉移、組織學分級和病理分期顯著相關。這些研究結果提示Kail異常表達構成非細胞肺癌演進的分子基礎。
Shinohara等 [7] 將Kail cDNA導入Kail低表達的人肺癌細胞系SBC-3和PC-14中，而后將Kail轉導細胞SBC-3/Kail和PC-14/Kail由靜脈接種到自然殺傷細胞耗竭的SCID小鼠體內(nèi)，結果發(fā)現(xiàn)Kail基因的轉導促進了癌細胞的多器官轉移，但不影響癌細胞的生長，從SCID分離出的癌細胞表面均表達Kail。該研究結果提示宿主的自然細胞毒性被抑制后，Kail可以促進肺癌細胞發(fā)生血行轉移。
, 百拇醫(yī)藥
此外，Shinohara等 [8] 還研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α(TNF-α)可以促進p53突變的肺腺癌細胞系PC-14中Kail的表達，將轉錄因子NF-kappaB抑制基因IkappaB alphaSR導入PC-14細胞中，可以消除TNF-α對Kail的表達上調作用，轉導的PC-14/IkappaB alphaSR細胞中NF kappaB數(shù)量與細胞中Kail mRNA和蛋白表達呈正相關。此外，IkappaB alphaSR可抑制p53突變的肺腺癌細胞RERF-LC-OK中Kail高表達。這些結果說明NF kappaB激活可對肺癌細胞系中Kail表達調節(jié)起到重要作用，這種調節(jié)不依賴突變p53基因的存在，Kail表達可以受腫瘤微環(huán)境中旁分泌和自分泌TNF-α的調節(jié)。
Adachi等 [5] 首先于1996年報道Kail的表達與NSCLC患者預后的關系，發(fā)現(xiàn)Kail表達陽性者生存率為77.4%，顯著高于表達陰性者的生存率38.5%(P<0.05)。尤其在腺癌患者比較差異具有顯著性(生存率分別為73.4%和27.1%，P<0.05)，在鱗癌患者中差異無顯著性(生存率分別為87.5%和62.8%，P>0.05)。Higashiyama等 [9] 將Kail在NSCLC中表達分為表達陽性、表達減少和表達陰性3組，3年生存率分別為86%、56%和66%，表達減少和表達陰性組之間生存率比較差異無顯著性(P>0.05)，與表達陽性組相比差異有顯著性(P<0.05)。從以上資料可以看出，Kail表達陽性的NSCLC患者預后好。
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3 Kail蛋白的作用機制
Mashimo等 [10] 分析研究了Kail基因的5′上游區(qū)結構，發(fā)現(xiàn)抑癌基因p53可通過與Kail的5′上游區(qū)相互作用直接激活Kail基因。但Duriez等 [11] 對一系列人細胞株的研究卻發(fā)現(xiàn)p53對Kail表達的調節(jié)作用不顯著，認為Kail基因不是p53的轉錄靶基因。Shinohara等 [8] 研究發(fā)現(xiàn)TNF啟動信號轉導系統(tǒng)，最終激活NF kappaB而提高Kail基因的表達。
目前對Kail蛋白的真正功能并不清楚。研究表明，Kail蛋白對細胞運動、轉移和生長有影響，這些作用與Kail調節(jié)細胞粘附有關 [12] 。Kail蛋白為轉膜連接蛋白，可影響其他細胞表面分子的分布和功能，可與補體、整合素等形成復合體 [10] 。因整合素也能調節(jié)細胞的粘附、生長和轉移，Kail蛋白與整合素蛋白結合通過激活PKC和磷酸肌醇4激酶來調節(jié)腫瘤細胞的演進 [13，14] 。
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Dong等 [2] 的研究表明，Kail表達的癌細胞其原發(fā)瘤生長不受影響，但其轉移能力受到抑制，Kail基因對腫瘤轉移的抑制是直接的。Kail蛋白在上皮細胞膜的定位提示，它參與細胞與細胞間和細胞與細胞外基質間的反應，從而影響細胞的運動和分化。有研究表明，CD9、CD63、CD81和Kail之間以及這些分子與HLA-DR、MHC復合體和VLA-β1整聯(lián)蛋白間組成4分子交聯(lián)體網(wǎng)，促進組織細胞表面的蛋白定位，在信號傳導、細胞粘附及運動方式方面起重要作用 [15] 。
4 小結與展望
Kail基因通過參與細胞粘附和細胞運動構成肺癌轉移抑制作用的重要分子機制，是判斷肺癌演進和預后的有效客觀生物學指標。但Kail基因的調控機制、生物學功能和腫瘤轉移的確切機制仍不清楚，特別是作為肺癌患者制定術后治療方案的一個重要指標，即哪些肺癌患者會早期復發(fā)需進一步治療，哪些不需輔助治療，需要大量研究進一步探討。隨著Kail基礎和臨床研究的不斷深入，不但可以深化肺癌浸潤和轉移分子機制的認識，而且為肺癌的分子診斷、基因治療和預后評估提供新的分子靶點。
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參考文獻
1 Dong JT，Lamb PW，Rinker-Schaeffer CW，et al.KAII，a metastasis suppressor gene for prostate cancer on hyman chromosome11p11.2.Sciˉence，1995，268(5212):884-886.
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3 Imai T，Kakizaki M，Nishimura M，et al.Molecular analyses of the assoˉciation of CD4with two members of the transmembrane4superfamily，CD81and CD82.J Immunol，1995，155(3):1229-1239.
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ression of human prostatic cancer infrequently involves gene mutation or allelicloss.Cancer Res，1996，56(19):4387-4390.
5 Adachi M，Taki T，Ieki Y，et al.Correlation of KAI1/CD82gene expresˉsion with good prognosis in patients with non-small cell lung cancer.Cancer Res，1996，56(8):1751-1755.
6 Tagawa K，Arihiro K，Takeshima Y，et al.Down-regulation of KAI1messenger RNA expression is not associated with loss of heterozygosity of the KAI1gene region in lung adenocarcinoma.Jpn J Cancer Res，1999，90(9):970-976.
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7 Shinohara T，Nishimura N，Hanibuchi M，et al.Transduction of KAI1/CD82cDNApromotes hematogenous spread of human lung-cancer cells in natural killer cell-depleted SCID mice.Int J Cancer，2001，94(1):16-23.
8 Shinohara T，Miki T，Nishimura N，et al.Nuclear factor-kappaB-deˉpendent expression of metastasis suppressor KAI1/CD82gene in lung cancer cell lines expressing mutant p53.Cancer Res，2001，61(2):673-678.
9 Higashiyama M，Kodama K，Yokouchi H，et al.KAI1/CD82expression in nonsmall cell lung carcinoma is a novel，favorable prognostic factor:an immunohistochemical analysis.Cancer，1998，83(3):466-474.
, 百拇醫(yī)藥
10 Mashimo T，Bandyopadhyay S，Goodarzi G，et al.Activation of the tuˉmor metastasis suppressor gene，KAI1，by etoposide is mediated by p53and c-Jun genes.Biochem Biophys Res commun，2000，274(2):370-376.
11 Duriez C，F(xiàn)alette N，Cortes U，et al.Absence of p53-dependent inˉduction of the metastatic suppressor KAI1gene after DNA damage.Oncogene，2000，19(20):2461-2464.
12 Yang X，Welch DR，Phillips KK，et al.KAI1，a putative marker for metastatic potential in human breast cancer.Cancer Lett，1997，119(2):149-155.
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13 Yauch RL，Hemler ME.Specific interactions among transmembrane4superfamily(TM4SF)proteins and phosphoinositede4-kinase.Biochem J，2000，351pt3:629-637.
14 Zhang XA，Bontrager AL，Hemler ME.Transmembrane-4superfamily proteins associate with activated protein kinase C(PKC)and link PKC to specific beta(1):integrins.J Biol Chem，2001，276(27):25005-25013.
15 Hammond C，Denzin LK，Pan M，et al.The tetraspan protein CD82is a resident of MHC classⅡcompartments where it associates with HLA-DR，-DM，and-DO molecules.J Immunol，1998，161(7):3282-3291.
作者單位:1 110042沈陽遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科(現(xiàn)于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院攻讀碩士研究生)
2 110001沈陽中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤研究所第四研究室
(收稿日期:2003-06-28)
(編輯 亦平), http://www.www.srpcoatings.com(鄭華川(綜述))
百拇醫(yī)藥網(wǎng) http://www.www.srpcoatings.com/html/Dir/2004/05/10/39/62/05.htm