護航新藥臨床試驗──談生物統(tǒng)計學(xué)家在新藥開發(fā)中的地位
“寬進嚴出，嚴把新藥臨床試驗出口”是很多藥界人士對我國當前新藥注冊管理辦法的解讀。這就意味著，即便拿到了臨床試驗研究批件，新藥申報者也并不能高枕無憂，因為一旦“跌”在臨床試驗上，前期所有的努力，也包括臨床試驗投入，都將付諸東流。這樣的結(jié)局是人們不愿意看到的，而在當前，這又是不可能完全避免的。由此，人們對新藥臨床試驗研究客觀性的重視程度遠遠超過了從前。
隨著臨床試驗在新藥開發(fā)中投資權(quán)重的不斷加大，怎樣才能順利通關(guān)是每一個新藥申報者所考慮的頭號重大問題。多年從事臨床試驗研究工作的生物統(tǒng)計學(xué)專家、中國現(xiàn)場統(tǒng)計研究會醫(yī)藥與生物統(tǒng)計分會名譽會長湯旦林研究員說，由于臨床試驗所涉及的對象是人，就難免涉及社會、心理、倫理和可行性等復(fù)雜問題，因而對方案設(shè)計、操作規(guī)程、統(tǒng)計分析的要求就非常高，實施的難度也很大。這其中，生物統(tǒng)計學(xué)家的作用不可忽視。1999年9月1日發(fā)布并正式施行的《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(GCP)對于規(guī)范我國的臨床試驗研究，促進制藥工業(yè)進步，加速與國際接軌，同時帶動相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，都有重大影響。其中第十五條就明確規(guī)定：“(新藥臨床試驗的)各階段均需有熟悉生物統(tǒng)計學(xué)的人員參與�！边@也突出體現(xiàn)了我國新藥臨床試驗對統(tǒng)計技術(shù)的重視。
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但是，在新藥申報者對獲得新藥證書的強烈渴望面前，對新藥臨床試驗的根本目的──客觀而充分地反映藥品的療效與安全性──反而淡忘了，這也無形中造成了人們對統(tǒng)計學(xué)家在新藥臨床試驗中所應(yīng)有作用的誤讀，以致生物統(tǒng)計學(xué)家在新藥臨床試驗中的角色問題頗耐人尋味。
湯旦林研究員說，由于過去我國長期置身于人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)組織(ICH)、國際制藥業(yè)統(tǒng)計學(xué)家協(xié)會(PSI)之外，《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的嚴格實施也才剛剛起步，所以我們很多業(yè)內(nèi)人士對臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)家作用的認識還存在一些誤解，人們往往把問題看得太簡單，以為只要自己(醫(yī)生或藥學(xué)家)學(xué)過一些統(tǒng)計就行了，根本無需統(tǒng)計學(xué)家自始至終地參與臨床試驗，人們對統(tǒng)計學(xué)家在臨床試驗中的重要作用普遍認識不足。
然而，隨著新藥研究的科學(xué)化、規(guī)范化要求不斷提高，醫(yī)學(xué)家和藥學(xué)家想要“單槍匹馬地”收集到被公認為客觀而充分的數(shù)據(jù)，進行合理的篩選與分析，作出令人信服的結(jié)論，已經(jīng)不再是一件容易的事。有數(shù)據(jù)顯示，在14種一級醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的155篇臨床試驗論文中，因設(shè)計不好而缺乏可比性的有91篇(58.7%)，看不出來有防止偏性措施的有111篇(71.6%)。這不禁讓我們對沒有統(tǒng)計學(xué)家參與的臨床試驗充滿了擔憂。沒有統(tǒng)計學(xué)家的參與，臨床試驗的客觀性將會怎樣？湯旦林研究員告訴記者，由于缺乏統(tǒng)計學(xué)家的始終參與，我們的臨床試驗經(jīng)常遇到組間缺乏可比性，試驗例數(shù)不足或缺乏計算依據(jù)，病案記錄表設(shè)計不良，不能真正做到隨機化或當出現(xiàn)失訪和中途退出時隨意增補病例，原始記錄不規(guī)范、不全面、欠準確，甚至有不真實的情況，缺乏嚴格的質(zhì)量控制機制，不遵守統(tǒng)一的SOP，或在中途修改規(guī)則后未通知有關(guān)各方，以至數(shù)據(jù)不同質(zhì)，統(tǒng)計分析的水平不高，總結(jié)報告的科學(xué)根據(jù)不足等等諸多問題。事實上，那些做完臨床試驗卻未能順利通關(guān)的項目，并不一定是由于藥物本身無效，其中多數(shù)都是由于科學(xué)根據(jù)不足。這不僅導(dǎo)致了資源浪費，而且也嚴重影響申辦者的形象和競爭能力。而這些問題，如果有了專業(yè)的生物統(tǒng)計學(xué)家自始至終地認真參與，則大都可以避免。
, 百拇醫(yī)藥
湯旦林研究員向記者強調(diào)，生物統(tǒng)計學(xué)家在臨床試驗中的作用應(yīng)該是貫穿始終的。首先，試驗方案的設(shè)計是整個試驗成敗的關(guān)鍵，其科學(xué)性與嚴謹性關(guān)系到臨床試驗的質(zhì)量。統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗藥物及研究目的建立試驗的假設(shè)，并計算出檢驗假設(shè)需要的最小樣本含量，也就是通常所說的病例數(shù)。為了試驗的科學(xué)性和客觀性，試驗分組采用隨機雙盲的方法進行。隨機化分組、雙盲操作、盲底保存等等，都要在統(tǒng)計學(xué)家的指導(dǎo)下完成。他(她)還要對主要觀察指標的確定、主觀指標的量化、病例報告表的設(shè)計等提出自己的意見和建議。有了嚴謹、科學(xué)的臨床試驗方案，僅僅是臨床試驗的基礎(chǔ)工作，更重要也更困難的是執(zhí)行，就是說服并要求參加試驗的全體人員都必須按照試驗方案嚴格執(zhí)行。此外，試驗數(shù)據(jù)的管理也是統(tǒng)計學(xué)家的一項重要工作。在臨床試驗結(jié)束后，統(tǒng)計學(xué)家要對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并寫出統(tǒng)計報告，將結(jié)果交臨床試驗研究者，供其進行綜合分析，以確認其結(jié)果是否具有臨床意義。因此，在新藥臨床試驗中，統(tǒng)計學(xué)家與臨床試驗的研究者一樣，都是不可或缺的。他們的關(guān)系不應(yīng)是對立的，而是相輔相成的。他們共同的目標都是為了臨床試驗更加科學(xué)、客觀、合理，試驗結(jié)果更加可靠，保證廣大人民群眾用藥安全和有效。
, 百拇醫(yī)藥
采訪中，湯旦林研究員向記者介紹，在國外，生物統(tǒng)計咨詢的研究服務(wù)早已開始深入到醫(yī)學(xué)研究的各個環(huán)節(jié)，制藥企業(yè)為了提高臨床試驗的成功率，加快開發(fā)進程，保證其科學(xué)性，比過去雇傭了更多的生物統(tǒng)計學(xué)家，一個公司雇傭十幾或幾十名統(tǒng)計學(xué)者已是司空見慣的現(xiàn)象，因為他們越來越看到一個科學(xué)的實驗設(shè)計和資料整理能讓好藥更快、更順利地通過注冊。而在我國，長期以來，多數(shù)生物統(tǒng)計學(xué)家主要活躍于教學(xué)研究領(lǐng)域，深入介入到臨床試驗研究還是近幾年的事，所以，人們(特別是申辦者)對其作用的正確認識尚待時日，生物統(tǒng)計學(xué)家要成為臨床試驗研究的常規(guī)參與者還有一段路要走。
那么，什么是規(guī)范化的臨床試驗最核心的問題？湯旦林研究員告訴記者，那就是要堅持科學(xué)性，確保試驗數(shù)據(jù)真實、客觀、準確、充分，以致最后結(jié)論可靠!據(jù)了解，盡管這是生物統(tǒng)計學(xué)家不可推卸的責任，但也并不是容易做到的。在新藥臨床試驗過程中，由于一些缺乏遠見的新藥申報者抱著強烈的“新藥必須更好”的主觀意愿，就很可能掣肘生物統(tǒng)計學(xué)家在試驗中應(yīng)有作用的發(fā)揮，這樣反而會使得整個臨床試驗失敗。畢竟生物統(tǒng)計學(xué)家和臨床試驗的其他參與者所能保證的只是方案設(shè)計、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等的科學(xué)性，而對藥物的安全與療效本身卻無能為力。
有關(guān)專家指出，由于我國GCP的實施剛剛起步，難免會出現(xiàn)這樣那樣的問題，但是隨著我國加入WTO后與國際醫(yī)藥界的廣泛接觸以及國際競爭的需要，我們的新藥臨床試驗將會逐步納入規(guī)范化的軌道，當然這也離不開申報者、研究人員、生物統(tǒng)計學(xué)家以及政府部門的共同努力。, 百拇醫(yī)藥(和平)
隨著臨床試驗在新藥開發(fā)中投資權(quán)重的不斷加大，怎樣才能順利通關(guān)是每一個新藥申報者所考慮的頭號重大問題。多年從事臨床試驗研究工作的生物統(tǒng)計學(xué)專家、中國現(xiàn)場統(tǒng)計研究會醫(yī)藥與生物統(tǒng)計分會名譽會長湯旦林研究員說，由于臨床試驗所涉及的對象是人，就難免涉及社會、心理、倫理和可行性等復(fù)雜問題，因而對方案設(shè)計、操作規(guī)程、統(tǒng)計分析的要求就非常高，實施的難度也很大。這其中，生物統(tǒng)計學(xué)家的作用不可忽視。1999年9月1日發(fā)布并正式施行的《藥品臨床試驗管理規(guī)范》(GCP)對于規(guī)范我國的臨床試驗研究，促進制藥工業(yè)進步，加速與國際接軌，同時帶動相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，都有重大影響。其中第十五條就明確規(guī)定：“(新藥臨床試驗的)各階段均需有熟悉生物統(tǒng)計學(xué)的人員參與�！边@也突出體現(xiàn)了我國新藥臨床試驗對統(tǒng)計技術(shù)的重視。
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但是，在新藥申報者對獲得新藥證書的強烈渴望面前，對新藥臨床試驗的根本目的──客觀而充分地反映藥品的療效與安全性──反而淡忘了，這也無形中造成了人們對統(tǒng)計學(xué)家在新藥臨床試驗中所應(yīng)有作用的誤讀，以致生物統(tǒng)計學(xué)家在新藥臨床試驗中的角色問題頗耐人尋味。
湯旦林研究員說，由于過去我國長期置身于人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)組織(ICH)、國際制藥業(yè)統(tǒng)計學(xué)家協(xié)會(PSI)之外，《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的嚴格實施也才剛剛起步，所以我們很多業(yè)內(nèi)人士對臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)家作用的認識還存在一些誤解，人們往往把問題看得太簡單，以為只要自己(醫(yī)生或藥學(xué)家)學(xué)過一些統(tǒng)計就行了，根本無需統(tǒng)計學(xué)家自始至終地參與臨床試驗，人們對統(tǒng)計學(xué)家在臨床試驗中的重要作用普遍認識不足。
然而，隨著新藥研究的科學(xué)化、規(guī)范化要求不斷提高，醫(yī)學(xué)家和藥學(xué)家想要“單槍匹馬地”收集到被公認為客觀而充分的數(shù)據(jù)，進行合理的篩選與分析，作出令人信服的結(jié)論，已經(jīng)不再是一件容易的事。有數(shù)據(jù)顯示，在14種一級醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的155篇臨床試驗論文中，因設(shè)計不好而缺乏可比性的有91篇(58.7%)，看不出來有防止偏性措施的有111篇(71.6%)。這不禁讓我們對沒有統(tǒng)計學(xué)家參與的臨床試驗充滿了擔憂。沒有統(tǒng)計學(xué)家的參與，臨床試驗的客觀性將會怎樣？湯旦林研究員告訴記者，由于缺乏統(tǒng)計學(xué)家的始終參與，我們的臨床試驗經(jīng)常遇到組間缺乏可比性，試驗例數(shù)不足或缺乏計算依據(jù)，病案記錄表設(shè)計不良，不能真正做到隨機化或當出現(xiàn)失訪和中途退出時隨意增補病例，原始記錄不規(guī)范、不全面、欠準確，甚至有不真實的情況，缺乏嚴格的質(zhì)量控制機制，不遵守統(tǒng)一的SOP，或在中途修改規(guī)則后未通知有關(guān)各方，以至數(shù)據(jù)不同質(zhì)，統(tǒng)計分析的水平不高，總結(jié)報告的科學(xué)根據(jù)不足等等諸多問題。事實上，那些做完臨床試驗卻未能順利通關(guān)的項目，并不一定是由于藥物本身無效，其中多數(shù)都是由于科學(xué)根據(jù)不足。這不僅導(dǎo)致了資源浪費，而且也嚴重影響申辦者的形象和競爭能力。而這些問題，如果有了專業(yè)的生物統(tǒng)計學(xué)家自始至終地認真參與，則大都可以避免。
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湯旦林研究員向記者強調(diào)，生物統(tǒng)計學(xué)家在臨床試驗中的作用應(yīng)該是貫穿始終的。首先，試驗方案的設(shè)計是整個試驗成敗的關(guān)鍵，其科學(xué)性與嚴謹性關(guān)系到臨床試驗的質(zhì)量。統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗藥物及研究目的建立試驗的假設(shè)，并計算出檢驗假設(shè)需要的最小樣本含量，也就是通常所說的病例數(shù)。為了試驗的科學(xué)性和客觀性，試驗分組采用隨機雙盲的方法進行。隨機化分組、雙盲操作、盲底保存等等，都要在統(tǒng)計學(xué)家的指導(dǎo)下完成。他(她)還要對主要觀察指標的確定、主觀指標的量化、病例報告表的設(shè)計等提出自己的意見和建議。有了嚴謹、科學(xué)的臨床試驗方案，僅僅是臨床試驗的基礎(chǔ)工作，更重要也更困難的是執(zhí)行，就是說服并要求參加試驗的全體人員都必須按照試驗方案嚴格執(zhí)行。此外，試驗數(shù)據(jù)的管理也是統(tǒng)計學(xué)家的一項重要工作。在臨床試驗結(jié)束后，統(tǒng)計學(xué)家要對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并寫出統(tǒng)計報告，將結(jié)果交臨床試驗研究者，供其進行綜合分析，以確認其結(jié)果是否具有臨床意義。因此，在新藥臨床試驗中，統(tǒng)計學(xué)家與臨床試驗的研究者一樣，都是不可或缺的。他們的關(guān)系不應(yīng)是對立的，而是相輔相成的。他們共同的目標都是為了臨床試驗更加科學(xué)、客觀、合理，試驗結(jié)果更加可靠，保證廣大人民群眾用藥安全和有效。
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采訪中，湯旦林研究員向記者介紹，在國外，生物統(tǒng)計咨詢的研究服務(wù)早已開始深入到醫(yī)學(xué)研究的各個環(huán)節(jié)，制藥企業(yè)為了提高臨床試驗的成功率，加快開發(fā)進程，保證其科學(xué)性，比過去雇傭了更多的生物統(tǒng)計學(xué)家，一個公司雇傭十幾或幾十名統(tǒng)計學(xué)者已是司空見慣的現(xiàn)象，因為他們越來越看到一個科學(xué)的實驗設(shè)計和資料整理能讓好藥更快、更順利地通過注冊。而在我國，長期以來，多數(shù)生物統(tǒng)計學(xué)家主要活躍于教學(xué)研究領(lǐng)域，深入介入到臨床試驗研究還是近幾年的事，所以，人們(特別是申辦者)對其作用的正確認識尚待時日，生物統(tǒng)計學(xué)家要成為臨床試驗研究的常規(guī)參與者還有一段路要走。
那么，什么是規(guī)范化的臨床試驗最核心的問題？湯旦林研究員告訴記者，那就是要堅持科學(xué)性，確保試驗數(shù)據(jù)真實、客觀、準確、充分，以致最后結(jié)論可靠!據(jù)了解，盡管這是生物統(tǒng)計學(xué)家不可推卸的責任，但也并不是容易做到的。在新藥臨床試驗過程中，由于一些缺乏遠見的新藥申報者抱著強烈的“新藥必須更好”的主觀意愿，就很可能掣肘生物統(tǒng)計學(xué)家在試驗中應(yīng)有作用的發(fā)揮，這樣反而會使得整個臨床試驗失敗。畢竟生物統(tǒng)計學(xué)家和臨床試驗的其他參與者所能保證的只是方案設(shè)計、數(shù)據(jù)統(tǒng)計等的科學(xué)性，而對藥物的安全與療效本身卻無能為力。
有關(guān)專家指出，由于我國GCP的實施剛剛起步，難免會出現(xiàn)這樣那樣的問題，但是隨著我國加入WTO后與國際醫(yī)藥界的廣泛接觸以及國際競爭的需要，我們的新藥臨床試驗將會逐步納入規(guī)范化的軌道，當然這也離不開申報者、研究人員、生物統(tǒng)計學(xué)家以及政府部門的共同努力。, 百拇醫(yī)藥(和平)
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