依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響
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【摘要】 目的 觀察不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響,探討幾種藥物心肌抑制作用的可能機制。方法 參照文獻制備大鼠心肌細胞質(zhì)膜,采用分光光度法觀察不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響。結(jié)果 依托咪酯在各個濃度使質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性與基礎(chǔ)值比較差異無顯著性(P>0.05),丙泊酚對質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響呈雙相,在低濃度(≤20μmol/L)使酶的活性升高,而≥50μmol/L的丙泊酚使質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性下降兩者比較差異有顯著性(P<0.05)。硫噴妥鈉只有在濃度≥100mmol/L時對Ca 2+ -ATPase活性有抑制作用。結(jié)論 丙泊酚呈雙相地影響心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase的活性,這可能是其抑制心肌舒張功能的原因之一,而依托咪酯和硫噴妥鈉在臨床使用濃度對Ca 2+ -ATPase的活性無明顯影響。
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關(guān)鍵詞 依托咪酯 丙泊酚 硫噴妥鈉 鈣-腺苷三磷酸酶
【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1680-6115(2004)06-0487-03
The effects of etomidate,propofol and thiopental on
Ca 2+ -ATPase activity of myocardial plasma membrane
Zhang Ying,Zhang Xi,Liu Jun,et al.
Department of Anesthesiology and Laboratory of Nephrology, Shanghai First People’s Hospital,Shanghai200080.
, 百拇醫(yī)藥
【Abstract】 Objective To elucidate the effects of etomidate,propofol and thiopental on cardiac function by measuring rat myocardial plasma membrane Ca 2+ -ATPase activity.Methods Effects of etomidate,prpofol and thioptenal on Ca 2+ -ATPase of myocardial plasma membrane was studied.Results Ca 2+ -ATPase activitywas stimˉulated by low concentration propofol(≤20μmol/L),but was inhibitedby higher concentrations.Only at surpraclinical concentration(≥100mmol/L),could Ca 2+ -ATPase activity be inhibited by thiopental.Etomidate didnt’t change Ca 2+ -ATPase activity at any concentration.Conclusion Clinic concentration propofol,but not etomidate and thiopental,inhibits rat myocardial plasma membrane Ca 2+ -ATPase activity dose-dependently,which may in part exˉplainits depression on myocardial function.
, http://www.www.srpcoatings.com
Key words etomidate propofol thiopental Ca 2+ -ATPase
循環(huán)抑制是麻醉誘導(dǎo)時常見的不良反應(yīng),表現(xiàn)為心輸出量降低,血壓下降。臨床上觀察到靜脈麻醉藥依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對循環(huán)有不同程度的影響 [1,2] 。以往的研究發(fā)現(xiàn)全麻藥的心肌抑制作用可能是其影響循環(huán)功能穩(wěn)定的重要原因之一,而其機制與細胞內(nèi)鈣離子的變化密切相關(guān) [3] ,可能包括對Ca 2+ -ATPase的抑制作用,使心肌的順應(yīng)性降低,麻醉藥對心肌Ca 2+-ATPase活性的直接影響目前未見報道。本研究觀察不同濃度的依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響,探討其心肌抑制作用的可能機制。
1 資料與方法
, 百拇醫(yī)藥 1.1 大鼠心肌細胞質(zhì)膜的制備 [4] SD大鼠(由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物房提供),體重250~350g,雌雄不拘,戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔麻醉后,迅速取出心臟置于10mmol/L Tris-HCl(pH7.4)緩沖液中,取心室肌參照文獻制備大鼠心肌質(zhì)膜,步驟簡述如下:心室肌置于10mmol/L Tris-HCl+1mmol/L EDTA(pH7.4)溶液中,剪碎并勻漿,濾過后以1000g離心10min,棄上清液,沉淀依次用Tris-HCl(pH7.4),Tris-HCl(pH8.0)、Tris-HCl(pH7.4)+LiBr、Tris-HCl(pH7.4)+KCl、10mmol/L Tris-HCl(pH7.4)混勻、1000g離心后,最后獲得的沉淀懸浮于10倍體積的1mmol/L Tris-HCl(pH7.4)緩沖液中,即為富含心肌質(zhì)膜的懸液。整個分離過程均在4℃下進行,用Lowry氏法測定心肌質(zhì)膜懸液的蛋白質(zhì)含量。
1.2 質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的測定 [5] 在0.2ml上述質(zhì)膜溶液中加入0.8ml底物緩沖液(Tris-HCl25mmol/L,KCl50mmol/L,MgCl 2 2mmol/L,CaCl 2 1μmol/L)和0.2ml丙泊酚(濃度為10、20、50、100、200、1000μmol/L),或依托咪酯,硫噴妥鈉(濃度為10、20、50、100、200、1000μmol/L,10、100、1000mmol/L),充分混勻作用10min后,加入ATP(3mmol/L)開始反應(yīng),37℃水浴10min,加入0.5ml12%三氯乙酸中止反應(yīng)。上清液中無機磷的含量用分光光度法于660nm處定量測定。Ca 2+ -ATPase的活性以每小時每毫克蛋白水解ATP所釋放的無機磷的μmol數(shù)表示(μmols Pi·h -1 ·mg -1 proˉtein)。
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1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示,比較采用配對t檢驗,P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
本研究方法制備的大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的基礎(chǔ)值為(13.3±2.7)μmols Pi·h -1 ·mg -1 protein。依托咪酯對Ca 2+ -ATPase活性的影響較小,在各個濃度Ca 2+ -ATPase活性與基礎(chǔ)值比較差異均無顯著性(P>0.05)。丙泊酚對Ca 2+ -ATPase的影響呈雙相,在低濃度(≤20μmol/L)使酶的活性升高。20μmol/L的丙泊酚使酶的活性升高達最大,較基礎(chǔ)值升高了21.5%(P<0.05)。高濃度的丙泊酚(≥50μmol/L)對酶具有抑制作用,Ca 2+ -ATPase的活性隨丙泊酚濃度的升高逐漸下降(r=-0.88,P<0.05)。而硫噴妥鈉只有在濃度≥100mmol/L時對Ca 2+ -ATPase活性才有抑制作用(P<0.05),隨硫噴妥鈉濃度進一步升高。Ca 2+ -ATPase活性逐漸下降(r=-0.92,P<0.05)。如表1、圖1所示。
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表1 不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響
注:E:依托咪酯,P:丙泊酚;T:硫噴妥鈉
圖1 不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響
3 討論
依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉是廣泛應(yīng)用的靜脈麻醉誘導(dǎo)藥,臨床上使用時常出現(xiàn)不同程度的循環(huán)抑制作用,以 往的研究表明,靜脈麻醉藥對心肌收縮和舒張功能的直接抑制是其影響循環(huán)功能穩(wěn)定的重要原因之一。Suzer等 [6] 在離體心臟灌流研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯、丙泊酚、硫噴妥鈉等麻醉藥不僅可使反映心肌收縮功能左室收縮壓(LVSP)和左室收縮壓最大上升速率(LV+dp/dt max )下降,而且反映心臟舒張功能的左室舒張壓最大下降速率(LV-dp/dt max )也有所降低,提示心臟的舒張順應(yīng)性下降。心肌的舒張是一個主動的過程,是由質(zhì)膜或肌漿網(wǎng)上Ca 2+ -ATPase的活動,將細胞內(nèi)鈣離子泵出細胞或轉(zhuǎn)運入肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存,使細胞內(nèi)游離鈣離子濃度迅速下降而觸發(fā)的。Riou等 [7] 發(fā)現(xiàn)丙泊酚不僅抑制大鼠乳頭肌的收縮力,而且影響其等長舒張功能,Kanaya等 [8] 用熒光染色的方法測定心肌細胞內(nèi)鈣離子的濃度,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉不僅減慢細胞內(nèi)鈣離子濃度升高的速度和幅度,而且鈣離子濃度下降也減慢了,這間接說明丙泊酚和硫噴妥鈉有可能抑制Ca 2+ -ATPase的活性;但這些靜脈麻醉藥對Ca 2+ -ATPase活性的直接影響目前尚不清楚。因此,本研究觀察了不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase的影響,探討這幾種靜脈麻醉藥心肌抑制作用的可能機制。
, 百拇醫(yī)藥
研究結(jié)果顯示丙泊酚對Ca 2+ -ATPase活性的影響呈雙相,在低濃度(≤20μmol/L)使酶的活性升高,高濃度的丙泊酚(≥50μmol/L)對酶具有抑制作用,且隨濃度的升高Ca 2+-ATPase活性逐漸下降,而低濃度硫噴妥鈉對Ca 2+ -ATPase活性的影響較小,只有在濃度≥100mmol/L時對Ca 2+ -ATPase活性才有抑制作用,這說明丙泊酚對心肌舒張功能的抑制可能與其影響Ca 2+ -ATPase活性有關(guān)。雖然研究結(jié)果也提示硫噴妥鈉呈濃度依賴性抑制Ca 2+ -ATˉPase活性,但此時硫噴妥鈉的濃度遠大于離體心臟灌流實驗中使LV-dp/dt max 明顯下降所需的濃度和臨床相關(guān)濃度,而依托咪酯在各個濃度對Ca 2+ -ATPase活性的影響均較小,因此這兩種靜脈麻醉藥抑制心肌舒張功能可能是由其他機制介導(dǎo)的。不同靜脈麻醉藥影響心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATˉPase活性差別的機制有待于進一步探討。
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綜上所述,丙泊酚呈雙相地影響心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATˉPase的活性,這可能是其抑制心肌舒張功能的原因之一。而依托咪酯和硫噴妥鈉在臨床使用濃度對Ca 2+ -ATPase的活性無明顯影響。
參考文獻
1 Larsen R,Rathgeber J,Bagdahu A,et al.Effects of propofol on cardioˉva
scular dynamics and coronary blood flow in geiatric patients,A comˉparison wit
h etomidate.Anesth Analg,1988,43:25.
2 李士通,莊心良,徐國輝,等.心動超聲監(jiān)測比較硫噴妥鈉、丙泊酚、依托咪酯乳劑對
, 百拇醫(yī)藥
循環(huán)的影響.中華麻醉學(xué)雜志,1997,7:613.3 Suko J,Vogel JH,Chidsey CA.Intracellu
ar calcium and myocardial conˉtractility.Cire Res,1970,27:235.
4 McNamara DB,Sulakhe PV,Singh JN,et al.Properties of heart sarˉcolemmal
Na + -K + ATPase.J Biochem,1995,75:795.
5 Frank JJ,Horn JL,Janicki PK,et al.Stable inhibition of brain synaptic p
lasma membrane calcium ATPase in rats anesthetized with halothane.Anesthesiology
, http://www.www.srpcoatings.com
,1995,82:118.
6 Suzer O,Suzer A,Aykac Z,et al.Direct cardiac effects in isolated perˉf
used rat hearts measured at increasing concentrations of morphine,alfentanil,f
entanyl,ketamine,etomidate,thiopentone,midazolam and propofol.Eur J Anaesthe
siol,1998,15:480.7 Riou B,Besse S,Lecarpentier Y,et al.In vitro effects of p
ropofol on rat myocardium.Anesthiology,1992,76:609.
8 Kanaya N,Zakhary DR,Murray PA,et al.Thiopental alters contraction, int
racellular Ca2,and pH in rat ventricular myocytes.Anesthesiology,1998,89:202.
(收稿日期:2004-05-21) (編輯秋 實), 百拇醫(yī)藥
, http://www.www.srpcoatings.com
關(guān)鍵詞 依托咪酯 丙泊酚 硫噴妥鈉 鈣-腺苷三磷酸酶
【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1680-6115(2004)06-0487-03
The effects of etomidate,propofol and thiopental on
Ca 2+ -ATPase activity of myocardial plasma membrane
Zhang Ying,Zhang Xi,Liu Jun,et al.
Department of Anesthesiology and Laboratory of Nephrology, Shanghai First People’s Hospital,Shanghai200080.
, 百拇醫(yī)藥
【Abstract】 Objective To elucidate the effects of etomidate,propofol and thiopental on cardiac function by measuring rat myocardial plasma membrane Ca 2+ -ATPase activity.Methods Effects of etomidate,prpofol and thioptenal on Ca 2+ -ATPase of myocardial plasma membrane was studied.Results Ca 2+ -ATPase activitywas stimˉulated by low concentration propofol(≤20μmol/L),but was inhibitedby higher concentrations.Only at surpraclinical concentration(≥100mmol/L),could Ca 2+ -ATPase activity be inhibited by thiopental.Etomidate didnt’t change Ca 2+ -ATPase activity at any concentration.Conclusion Clinic concentration propofol,but not etomidate and thiopental,inhibits rat myocardial plasma membrane Ca 2+ -ATPase activity dose-dependently,which may in part exˉplainits depression on myocardial function.
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Key words etomidate propofol thiopental Ca 2+ -ATPase
循環(huán)抑制是麻醉誘導(dǎo)時常見的不良反應(yīng),表現(xiàn)為心輸出量降低,血壓下降。臨床上觀察到靜脈麻醉藥依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對循環(huán)有不同程度的影響 [1,2] 。以往的研究發(fā)現(xiàn)全麻藥的心肌抑制作用可能是其影響循環(huán)功能穩(wěn)定的重要原因之一,而其機制與細胞內(nèi)鈣離子的變化密切相關(guān) [3] ,可能包括對Ca 2+ -ATPase的抑制作用,使心肌的順應(yīng)性降低,麻醉藥對心肌Ca 2+-ATPase活性的直接影響目前未見報道。本研究觀察不同濃度的依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響,探討其心肌抑制作用的可能機制。
1 資料與方法
, 百拇醫(yī)藥 1.1 大鼠心肌細胞質(zhì)膜的制備 [4] SD大鼠(由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物房提供),體重250~350g,雌雄不拘,戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔麻醉后,迅速取出心臟置于10mmol/L Tris-HCl(pH7.4)緩沖液中,取心室肌參照文獻制備大鼠心肌質(zhì)膜,步驟簡述如下:心室肌置于10mmol/L Tris-HCl+1mmol/L EDTA(pH7.4)溶液中,剪碎并勻漿,濾過后以1000g離心10min,棄上清液,沉淀依次用Tris-HCl(pH7.4),Tris-HCl(pH8.0)、Tris-HCl(pH7.4)+LiBr、Tris-HCl(pH7.4)+KCl、10mmol/L Tris-HCl(pH7.4)混勻、1000g離心后,最后獲得的沉淀懸浮于10倍體積的1mmol/L Tris-HCl(pH7.4)緩沖液中,即為富含心肌質(zhì)膜的懸液。整個分離過程均在4℃下進行,用Lowry氏法測定心肌質(zhì)膜懸液的蛋白質(zhì)含量。
1.2 質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的測定 [5] 在0.2ml上述質(zhì)膜溶液中加入0.8ml底物緩沖液(Tris-HCl25mmol/L,KCl50mmol/L,MgCl 2 2mmol/L,CaCl 2 1μmol/L)和0.2ml丙泊酚(濃度為10、20、50、100、200、1000μmol/L),或依托咪酯,硫噴妥鈉(濃度為10、20、50、100、200、1000μmol/L,10、100、1000mmol/L),充分混勻作用10min后,加入ATP(3mmol/L)開始反應(yīng),37℃水浴10min,加入0.5ml12%三氯乙酸中止反應(yīng)。上清液中無機磷的含量用分光光度法于660nm處定量測定。Ca 2+ -ATPase的活性以每小時每毫克蛋白水解ATP所釋放的無機磷的μmol數(shù)表示(μmols Pi·h -1 ·mg -1 proˉtein)。
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1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示,比較采用配對t檢驗,P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
本研究方法制備的大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的基礎(chǔ)值為(13.3±2.7)μmols Pi·h -1 ·mg -1 protein。依托咪酯對Ca 2+ -ATPase活性的影響較小,在各個濃度Ca 2+ -ATPase活性與基礎(chǔ)值比較差異均無顯著性(P>0.05)。丙泊酚對Ca 2+ -ATPase的影響呈雙相,在低濃度(≤20μmol/L)使酶的活性升高。20μmol/L的丙泊酚使酶的活性升高達最大,較基礎(chǔ)值升高了21.5%(P<0.05)。高濃度的丙泊酚(≥50μmol/L)對酶具有抑制作用,Ca 2+ -ATPase的活性隨丙泊酚濃度的升高逐漸下降(r=-0.88,P<0.05)。而硫噴妥鈉只有在濃度≥100mmol/L時對Ca 2+ -ATPase活性才有抑制作用(P<0.05),隨硫噴妥鈉濃度進一步升高。Ca 2+ -ATPase活性逐漸下降(r=-0.92,P<0.05)。如表1、圖1所示。
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表1 不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響
注:E:依托咪酯,P:丙泊酚;T:硫噴妥鈉
圖1 不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對大鼠心肌細胞質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase活性的影響
3 討論
依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉是廣泛應(yīng)用的靜脈麻醉誘導(dǎo)藥,臨床上使用時常出現(xiàn)不同程度的循環(huán)抑制作用,以 往的研究表明,靜脈麻醉藥對心肌收縮和舒張功能的直接抑制是其影響循環(huán)功能穩(wěn)定的重要原因之一。Suzer等 [6] 在離體心臟灌流研究中發(fā)現(xiàn)依托咪酯、丙泊酚、硫噴妥鈉等麻醉藥不僅可使反映心肌收縮功能左室收縮壓(LVSP)和左室收縮壓最大上升速率(LV+dp/dt max )下降,而且反映心臟舒張功能的左室舒張壓最大下降速率(LV-dp/dt max )也有所降低,提示心臟的舒張順應(yīng)性下降。心肌的舒張是一個主動的過程,是由質(zhì)膜或肌漿網(wǎng)上Ca 2+ -ATPase的活動,將細胞內(nèi)鈣離子泵出細胞或轉(zhuǎn)運入肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存,使細胞內(nèi)游離鈣離子濃度迅速下降而觸發(fā)的。Riou等 [7] 發(fā)現(xiàn)丙泊酚不僅抑制大鼠乳頭肌的收縮力,而且影響其等長舒張功能,Kanaya等 [8] 用熒光染色的方法測定心肌細胞內(nèi)鈣離子的濃度,發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉不僅減慢細胞內(nèi)鈣離子濃度升高的速度和幅度,而且鈣離子濃度下降也減慢了,這間接說明丙泊酚和硫噴妥鈉有可能抑制Ca 2+ -ATPase的活性;但這些靜脈麻醉藥對Ca 2+ -ATPase活性的直接影響目前尚不清楚。因此,本研究觀察了不同濃度依托咪酯、丙泊酚和硫噴妥鈉對心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATPase的影響,探討這幾種靜脈麻醉藥心肌抑制作用的可能機制。
, 百拇醫(yī)藥
研究結(jié)果顯示丙泊酚對Ca 2+ -ATPase活性的影響呈雙相,在低濃度(≤20μmol/L)使酶的活性升高,高濃度的丙泊酚(≥50μmol/L)對酶具有抑制作用,且隨濃度的升高Ca 2+-ATPase活性逐漸下降,而低濃度硫噴妥鈉對Ca 2+ -ATPase活性的影響較小,只有在濃度≥100mmol/L時對Ca 2+ -ATPase活性才有抑制作用,這說明丙泊酚對心肌舒張功能的抑制可能與其影響Ca 2+ -ATPase活性有關(guān)。雖然研究結(jié)果也提示硫噴妥鈉呈濃度依賴性抑制Ca 2+ -ATˉPase活性,但此時硫噴妥鈉的濃度遠大于離體心臟灌流實驗中使LV-dp/dt max 明顯下降所需的濃度和臨床相關(guān)濃度,而依托咪酯在各個濃度對Ca 2+ -ATPase活性的影響均較小,因此這兩種靜脈麻醉藥抑制心肌舒張功能可能是由其他機制介導(dǎo)的。不同靜脈麻醉藥影響心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATˉPase活性差別的機制有待于進一步探討。
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綜上所述,丙泊酚呈雙相地影響心肌質(zhì)膜Ca 2+ -ATˉPase的活性,這可能是其抑制心肌舒張功能的原因之一。而依托咪酯和硫噴妥鈉在臨床使用濃度對Ca 2+ -ATPase的活性無明顯影響。
參考文獻
1 Larsen R,Rathgeber J,Bagdahu A,et al.Effects of propofol on cardioˉva
scular dynamics and coronary blood flow in geiatric patients,A comˉparison wit
h etomidate.Anesth Analg,1988,43:25.
2 李士通,莊心良,徐國輝,等.心動超聲監(jiān)測比較硫噴妥鈉、丙泊酚、依托咪酯乳劑對
, 百拇醫(yī)藥
循環(huán)的影響.中華麻醉學(xué)雜志,1997,7:613.3 Suko J,Vogel JH,Chidsey CA.Intracellu
ar calcium and myocardial conˉtractility.Cire Res,1970,27:235.
4 McNamara DB,Sulakhe PV,Singh JN,et al.Properties of heart sarˉcolemmal
Na + -K + ATPase.J Biochem,1995,75:795.
5 Frank JJ,Horn JL,Janicki PK,et al.Stable inhibition of brain synaptic p
lasma membrane calcium ATPase in rats anesthetized with halothane.Anesthesiology
, http://www.www.srpcoatings.com
,1995,82:118.
6 Suzer O,Suzer A,Aykac Z,et al.Direct cardiac effects in isolated perˉf
used rat hearts measured at increasing concentrations of morphine,alfentanil,f
entanyl,ketamine,etomidate,thiopentone,midazolam and propofol.Eur J Anaesthe
siol,1998,15:480.7 Riou B,Besse S,Lecarpentier Y,et al.In vitro effects of p
ropofol on rat myocardium.Anesthiology,1992,76:609.
8 Kanaya N,Zakhary DR,Murray PA,et al.Thiopental alters contraction, int
racellular Ca2,and pH in rat ventricular myocytes.Anesthesiology,1998,89:202.
(收稿日期:2004-05-21) (編輯秋 實), 百拇醫(yī)藥
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