臨床抗癲癇新藥聚焦
臨床抗癲癇新藥聚焦
近10年來，國內(nèi)外各種抗癲癇新藥陸續(xù)問世，并被批準在臨床上使用。但由于這些藥物在建立血藥濃度與治療效果之間的相關(guān)性方面還缺乏系統(tǒng)性的研究，因此臨床上的應用爭議較大。本文重點介紹加巴噴丁、拉莫三嗪、等藥物的最新臨床研究情況。
加巴噴丁(gabapentin)：該藥的具體構(gòu)效關(guān)系仍不清楚，可能與敏感性鈣通道的輔助亞單位相互作用有關(guān)。該藥在消化道中吸收較快，單劑量口服后達峰時間為2～3小時；口服不受食物影響，絕對生物利用度約為60%，但與抗酸藥物同服時生物利用度將降低至24%。其吸收動力學特征表現(xiàn)為隨著劑量的增加，生物利用度以劑量依賴的方式減少，這可能是由藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)達到飽和引起的。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，也不被代謝，以原形由腎排泄，單劑量口服的消除半衰期為5～7小時。腎功能損害者的藥物排泄量減少，血藥濃度增加。該藥與其他藥物無明顯的藥物動力學方面的相互作用。
拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用機制為阻斷電壓依賴的鈉通道，并抑制興奮性氨基酸的釋放。該藥在消化道中易被吸收，達峰時間為1～3小時；生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率約為55%；主要代謝物與葡萄糖酸結(jié)合后排出，消除半衰期在14～50小時之間(平均為25小時)。苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等可誘導其代謝，從而顯著縮短其半衰期，合用時的半衰期在8～33小時之間(平均為15小時)。相反，丙戊酸可抑制其代謝，延長其半衰期為30～90小時(平均為60小時)。該藥的清除率(CL)隨年齡增長而下降，但妊娠期的CL則明顯增加。
, http://www.www.srpcoatings.com
奧卡西平(oxcarbazepine)：該藥與卡馬西平一樣也能阻斷電壓依賴的鈉通道，在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝物而起效。母藥易被消化道吸收，達峰時間為1小時，半衰期為1～2.5小時，蛋白結(jié)合率為67%；而其活性代謝物的達峰時間約為8小時，半衰期為8～10小時，蛋白結(jié)合率為38%(因而其結(jié)合部位處的藥物相互作用小)。母藥和活性代謝物在體內(nèi)主要以非氧化反應清除。該藥的有效血藥濃度為3～32mg/L(平均為17.4mg/L)。當血藥濃度達到35～40mg/L時，出現(xiàn)副反應較多。
托吡酯(topiramate)：托吡酯有多個作用機制，如阻斷電位依賴的鈉通道、增加氨基丁酸(GABA)受體作用等；單劑量口服達峰時間約為2小時、4小時。該藥如與食物同服會延遲吸收，但吸收量不減少；血藥濃度和劑量呈線性相關(guān)，消除半衰期約為20～30小時；血漿蛋白結(jié)合率為15%，與紅細胞呈飽和性低容量結(jié)合。
氨己烯酸(vigabatrin)：該藥能不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，減少GABA降解，提高神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)的濃度，口服后達峰時間約為2小時。該藥以劑量依賴方式增加腦脊液中GABA的濃度，不與血漿蛋白結(jié)合。以原形從尿中排出，消除半衰期為6～8小時。另外，該藥為外消旋化合物，僅S-對映體有活性作用，而且不同對映體的體內(nèi)藥動學特征也不同。
, 百拇醫(yī)藥
唑尼沙胺(zonisamide)：該藥能阻斷電壓依賴的鈉通道和T型鈣通道，也是較弱的碳酸酐酶抑制劑�？诜筮_峰時間為4～7小時，吸收較完全。血漿蛋白結(jié)合率為40%～60%，蓄積于紅細胞內(nèi)，主要在體內(nèi)代謝，消除半衰期約為60小時。另外，由于存在藥物相互作用和個體差異以及藥效和副反應重疊的現(xiàn)象，所以唑尼沙胺需要進行治療藥物監(jiān)測(TDM)，其有效血藥濃度為7～40mg/L，臨床應用以20～30mg/L為佳。
Tiagabine：該藥的作用機制是抑制GABA在突觸間隙的重吸收�？诜撍幬蛰^快，達峰時間小于1小時，但與食物同服時會延遲，血漿蛋白結(jié)合率高達96%；可被丙戊酸、水楊酸、萘普生等藥置換，主要由體內(nèi)代謝；消除半衰期為4～13小時(平均為7小時)，如與肝藥酶同用則縮短半衰期。
Levetiracetam：該藥具有較強的抗癲癇作用，對局部和全身性大發(fā)作均有效。但其結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物不同，作用機制還不完全明了。Levetiracetam的治療指數(shù)大，有效量和中毒量相差甚遠，長期用藥也無耐藥性或停藥綜合癥出現(xiàn)。其藥動學吸收與劑量呈線性相關(guān)，口服后吸收率在95%以上，生物利用度近100%，達峰時間約1小時。口服(每日2次)可達穩(wěn)態(tài)濃度，持續(xù)時間約2天，穩(wěn)態(tài)濃度約為23mg/L。食物對其無影響，因而飯前飯后服均可�？顾釀┤鐨溲趸X、碳酸鈣也不影響其吸收；易通過血腦屏障進入腦組織的細胞外液和腦脊液，藥物濃度接近血濃度，血漿結(jié)合率小于10%。
(莊 愉), http://www.www.srpcoatings.com
近10年來，國內(nèi)外各種抗癲癇新藥陸續(xù)問世，并被批準在臨床上使用。但由于這些藥物在建立血藥濃度與治療效果之間的相關(guān)性方面還缺乏系統(tǒng)性的研究，因此臨床上的應用爭議較大。本文重點介紹加巴噴丁、拉莫三嗪、等藥物的最新臨床研究情況。
加巴噴丁(gabapentin)：該藥的具體構(gòu)效關(guān)系仍不清楚，可能與敏感性鈣通道的輔助亞單位相互作用有關(guān)。該藥在消化道中吸收較快，單劑量口服后達峰時間為2～3小時；口服不受食物影響，絕對生物利用度約為60%，但與抗酸藥物同服時生物利用度將降低至24%。其吸收動力學特征表現(xiàn)為隨著劑量的增加，生物利用度以劑量依賴的方式減少，這可能是由藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)達到飽和引起的。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，也不被代謝，以原形由腎排泄，單劑量口服的消除半衰期為5～7小時。腎功能損害者的藥物排泄量減少，血藥濃度增加。該藥與其他藥物無明顯的藥物動力學方面的相互作用。
拉莫三嗪(lamotrigine)：拉莫三嗪的主要作用機制為阻斷電壓依賴的鈉通道，并抑制興奮性氨基酸的釋放。該藥在消化道中易被吸收，達峰時間為1～3小時；生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率約為55%；主要代謝物與葡萄糖酸結(jié)合后排出，消除半衰期在14～50小時之間(平均為25小時)。苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等可誘導其代謝，從而顯著縮短其半衰期，合用時的半衰期在8～33小時之間(平均為15小時)。相反，丙戊酸可抑制其代謝，延長其半衰期為30～90小時(平均為60小時)。該藥的清除率(CL)隨年齡增長而下降，但妊娠期的CL則明顯增加。
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奧卡西平(oxcarbazepine)：該藥與卡馬西平一樣也能阻斷電壓依賴的鈉通道，在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝物而起效。母藥易被消化道吸收，達峰時間為1小時，半衰期為1～2.5小時，蛋白結(jié)合率為67%；而其活性代謝物的達峰時間約為8小時，半衰期為8～10小時，蛋白結(jié)合率為38%(因而其結(jié)合部位處的藥物相互作用小)。母藥和活性代謝物在體內(nèi)主要以非氧化反應清除。該藥的有效血藥濃度為3～32mg/L(平均為17.4mg/L)。當血藥濃度達到35～40mg/L時，出現(xiàn)副反應較多。
托吡酯(topiramate)：托吡酯有多個作用機制，如阻斷電位依賴的鈉通道、增加氨基丁酸(GABA)受體作用等；單劑量口服達峰時間約為2小時、4小時。該藥如與食物同服會延遲吸收，但吸收量不減少；血藥濃度和劑量呈線性相關(guān)，消除半衰期約為20～30小時；血漿蛋白結(jié)合率為15%，與紅細胞呈飽和性低容量結(jié)合。
氨己烯酸(vigabatrin)：該藥能不可逆地抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，減少GABA降解，提高神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)的濃度，口服后達峰時間約為2小時。該藥以劑量依賴方式增加腦脊液中GABA的濃度，不與血漿蛋白結(jié)合。以原形從尿中排出，消除半衰期為6～8小時。另外，該藥為外消旋化合物，僅S-對映體有活性作用，而且不同對映體的體內(nèi)藥動學特征也不同。
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唑尼沙胺(zonisamide)：該藥能阻斷電壓依賴的鈉通道和T型鈣通道，也是較弱的碳酸酐酶抑制劑�？诜筮_峰時間為4～7小時，吸收較完全。血漿蛋白結(jié)合率為40%～60%，蓄積于紅細胞內(nèi)，主要在體內(nèi)代謝，消除半衰期約為60小時。另外，由于存在藥物相互作用和個體差異以及藥效和副反應重疊的現(xiàn)象，所以唑尼沙胺需要進行治療藥物監(jiān)測(TDM)，其有效血藥濃度為7～40mg/L，臨床應用以20～30mg/L為佳。
Tiagabine：該藥的作用機制是抑制GABA在突觸間隙的重吸收�？诜撍幬蛰^快，達峰時間小于1小時，但與食物同服時會延遲，血漿蛋白結(jié)合率高達96%；可被丙戊酸、水楊酸、萘普生等藥置換，主要由體內(nèi)代謝；消除半衰期為4～13小時(平均為7小時)，如與肝藥酶同用則縮短半衰期。
Levetiracetam：該藥具有較強的抗癲癇作用，對局部和全身性大發(fā)作均有效。但其結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物不同，作用機制還不完全明了。Levetiracetam的治療指數(shù)大，有效量和中毒量相差甚遠，長期用藥也無耐藥性或停藥綜合癥出現(xiàn)。其藥動學吸收與劑量呈線性相關(guān)，口服后吸收率在95%以上，生物利用度近100%，達峰時間約1小時。口服(每日2次)可達穩(wěn)態(tài)濃度，持續(xù)時間約2天，穩(wěn)態(tài)濃度約為23mg/L。食物對其無影響，因而飯前飯后服均可�？顾釀┤鐨溲趸X、碳酸鈣也不影響其吸收；易通過血腦屏障進入腦組織的細胞外液和腦脊液，藥物濃度接近血濃度，血漿結(jié)合率小于10%。
(莊 愉), http://www.www.srpcoatings.com