DLI治療白血病研究
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首例Allo-BMT(同種異基因骨髓移植)后慢性髓系白血病復(fù)發(fā)的患者經(jīng)采用供者淋巴細胞輸注(DLI)誘導(dǎo)再次完全緩解，開創(chuàng)了同種異基因白細胞輸注治療白血病的先河。至今，全世界已有數(shù)百名Allo-BMT后復(fù)發(fā)的病人接受了這
種異基因細胞治療�，F(xiàn)將第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院輸血科專家綜合的供者淋巴細胞輸注(DLI)治療白血病的研究進展介紹如下。
■DLI的作用機制
現(xiàn)在認為DLI的作用與輸入的異體免疫活性細胞誘導(dǎo)的過繼性免疫反應(yīng)有關(guān)，這種異源性供者淋巴細胞可以介導(dǎo)受者體內(nèi)一種重要的免疫攻擊，即移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)，以消除宿主體內(nèi)殘留的白血病細胞。多種移植模型和體外
實驗研究表明，T細胞，包括CD4+Th1、CD8+Tc2及NK細胞可能是GVL的重要效應(yīng)細胞。異基因骨髓移植后，移植物在宿主體內(nèi)植活，產(chǎn)生嵌合體，使其可以耐受同一種供者來源的T細胞，這些T細胞不能識別宿主的白血病細胞和非白血病細胞，它們在次要組織相容性抗原的協(xié)同下，通過直接的細胞接觸產(chǎn)生異基因反應(yīng)，這種反應(yīng)可能是異體抗原特異性的，而不是疾病特異性的，但這種反應(yīng)可以清除宿主體內(nèi)殘存的腫瘤細胞。在異源T細胞免疫反應(yīng)過程中，CD4+細胞可以分泌多種細胞因子，如IL-2以及IL-12的產(chǎn)生能夠增強NK，CD8+T細胞的細胞毒活性，增加DLI效應(yīng)，使患者得到緩解。
, 百拇醫(yī)藥
■DLI治療方案的選擇
在臨床上，GVL和移植物抗宿主病(GVHD)經(jīng)常相伴發(fā)生。如何在保留并加強GVL效應(yīng)的同時抑制GVHD的發(fā)生是目前血液學(xué)和移植免疫學(xué)所面臨的難題。目前，臨床工作者已在此方面做了多方面的探索。
合適的輸注時機。移植后白血病復(fù)發(fā)是DLI輸注的金標準。但什么時候給予DLI能使所發(fā)生GVL的作用最大而GVHD的作用小而輕，此點尚無定論。動物實驗及許多臨床資料表明，移植后過早輸注T細胞，能加重GVHD的發(fā)生；移植后期輸注
T細胞，GVHD發(fā)生率明顯下降。目前大多數(shù)學(xué)者認為在BMT后30天以后比較合適。
合適的細胞劑量。理論上，DLI的量與GVL和GVHD呈正相關(guān)，但GVL和GVHD的發(fā)生受多種因素影響，GVL和GVHD并無確切的平行關(guān)系，在臨床上常見到低量DLI后，白血病獲得緩解而并無GVHD的發(fā)生。減少輸注的淋巴細胞數(shù)量和去除CD8+細胞成分是減少GVHD的兩種有效方法。對CML患者輸注小于1×107/千克T細胞或去除CD8+淋巴細胞能很好地防止VHD發(fā)生，目前臨床預(yù)防GVHD的主要方法包括：去除CD8+T細胞；T細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因；控制T細胞輸注量和分次低量，逐漸增加輸注的細胞量等方法。此外還需考慮供體來源、HLA相合性、疾病種類、白血病復(fù)發(fā)時的情況、DLI治療的目的等因素。
, 百拇醫(yī)藥
細胞因子的作用。其中比較重要的有IL-2及干擾素IFN。IL-2可加強All-B的移植物抗白血病作用，它可直接激活NK細胞增加抗白血病效應(yīng)，在T細胞清除后的BMT中也可加強GVL作用。干擾素的作用不似IL-2明顯，但與DLI合用似
可加強DLI對Allo-BMT后復(fù)發(fā)白血病的治療作用。
■展望
GVL與GVHD常相伴發(fā)生，而動物模型和體外實驗均表明兩者的可分性，但在臨床上真正區(qū)分GVL與GVHD尚面臨許多困難，探索一種既避免GVHD而又不損害異源性T細胞介導(dǎo)的GVL效應(yīng)的方法，對于將來廣泛開展沒有HLA匹配的骨髓移植至關(guān)重要，也為拓寬DLI應(yīng)用范圍，配合自體骨髓、外周血干細胞移植以及大劑量化療，提高白血病的治愈率，開辟了一條新的思路。相信隨著人們對GVL與GVHD關(guān)系認識的不斷深入，DLI將有可能成為治愈白血病的重要輔助治療手段。, 百拇醫(yī)藥
種異基因細胞治療�，F(xiàn)將第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院輸血科專家綜合的供者淋巴細胞輸注(DLI)治療白血病的研究進展介紹如下。
■DLI的作用機制
現(xiàn)在認為DLI的作用與輸入的異體免疫活性細胞誘導(dǎo)的過繼性免疫反應(yīng)有關(guān)，這種異源性供者淋巴細胞可以介導(dǎo)受者體內(nèi)一種重要的免疫攻擊，即移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)，以消除宿主體內(nèi)殘留的白血病細胞。多種移植模型和體外
實驗研究表明，T細胞，包括CD4+Th1、CD8+Tc2及NK細胞可能是GVL的重要效應(yīng)細胞。異基因骨髓移植后，移植物在宿主體內(nèi)植活，產(chǎn)生嵌合體，使其可以耐受同一種供者來源的T細胞，這些T細胞不能識別宿主的白血病細胞和非白血病細胞，它們在次要組織相容性抗原的協(xié)同下，通過直接的細胞接觸產(chǎn)生異基因反應(yīng)，這種反應(yīng)可能是異體抗原特異性的，而不是疾病特異性的，但這種反應(yīng)可以清除宿主體內(nèi)殘存的腫瘤細胞。在異源T細胞免疫反應(yīng)過程中，CD4+細胞可以分泌多種細胞因子，如IL-2以及IL-12的產(chǎn)生能夠增強NK，CD8+T細胞的細胞毒活性，增加DLI效應(yīng)，使患者得到緩解。
, 百拇醫(yī)藥
■DLI治療方案的選擇
在臨床上，GVL和移植物抗宿主病(GVHD)經(jīng)常相伴發(fā)生。如何在保留并加強GVL效應(yīng)的同時抑制GVHD的發(fā)生是目前血液學(xué)和移植免疫學(xué)所面臨的難題。目前，臨床工作者已在此方面做了多方面的探索。
合適的輸注時機。移植后白血病復(fù)發(fā)是DLI輸注的金標準。但什么時候給予DLI能使所發(fā)生GVL的作用最大而GVHD的作用小而輕，此點尚無定論。動物實驗及許多臨床資料表明，移植后過早輸注T細胞，能加重GVHD的發(fā)生；移植后期輸注
T細胞，GVHD發(fā)生率明顯下降。目前大多數(shù)學(xué)者認為在BMT后30天以后比較合適。
合適的細胞劑量。理論上，DLI的量與GVL和GVHD呈正相關(guān)，但GVL和GVHD的發(fā)生受多種因素影響，GVL和GVHD并無確切的平行關(guān)系，在臨床上常見到低量DLI后，白血病獲得緩解而并無GVHD的發(fā)生。減少輸注的淋巴細胞數(shù)量和去除CD8+細胞成分是減少GVHD的兩種有效方法。對CML患者輸注小于1×107/千克T細胞或去除CD8+淋巴細胞能很好地防止VHD發(fā)生，目前臨床預(yù)防GVHD的主要方法包括：去除CD8+T細胞；T細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因；控制T細胞輸注量和分次低量，逐漸增加輸注的細胞量等方法。此外還需考慮供體來源、HLA相合性、疾病種類、白血病復(fù)發(fā)時的情況、DLI治療的目的等因素。
, 百拇醫(yī)藥
細胞因子的作用。其中比較重要的有IL-2及干擾素IFN。IL-2可加強All-B的移植物抗白血病作用，它可直接激活NK細胞增加抗白血病效應(yīng)，在T細胞清除后的BMT中也可加強GVL作用。干擾素的作用不似IL-2明顯，但與DLI合用似
可加強DLI對Allo-BMT后復(fù)發(fā)白血病的治療作用。
■展望
GVL與GVHD常相伴發(fā)生，而動物模型和體外實驗均表明兩者的可分性，但在臨床上真正區(qū)分GVL與GVHD尚面臨許多困難，探索一種既避免GVHD而又不損害異源性T細胞介導(dǎo)的GVL效應(yīng)的方法，對于將來廣泛開展沒有HLA匹配的骨髓移植至關(guān)重要，也為拓寬DLI應(yīng)用范圍，配合自體骨髓、外周血干細胞移植以及大劑量化療，提高白血病的治愈率，開辟了一條新的思路。相信隨著人們對GVL與GVHD關(guān)系認識的不斷深入，DLI將有可能成為治愈白血病的重要輔助治療手段。, 百拇醫(yī)藥