口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)新進展
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2005年6月13日
作者：張正全 陸彬隨著藥物制劑技術(shù)向高效、低毒方向發(fā)展，靶向或定位釋放技術(shù)是主要手段之一�？诜Y(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oral colon-specific drug delivery system,OCDDS)[1]是通過口服達到結(jié)腸定位釋放的目的，其主要意義有①治療結(jié)腸局部疾病而避免藥物引起的全身性副作用，如結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、結(jié)腸性寄生蟲病等[2]。②利用結(jié)腸對藥物擇時吸收治療如晨僵、哮喘等時辰性疾病。③利用結(jié)腸吸收避免胃腸道對多肽蛋白類藥物的破壞而提高療效。所以O(shè)CDDS不僅有重要的臨床意義，也有廣闊的市場前景。
1 結(jié)腸的解剖及生理特點
結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，可分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸四部分。乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，臨床上極為重視，一般也是口服結(jié)腸定位給藥的部位。結(jié)腸不能主動吸收糖、氨基酸和小分子肽等物質(zhì)。但其內(nèi)容物在結(jié)腸內(nèi)滯留的時間較長，可發(fā)揮其吸收功能，一些藥物也可通過被動擴散而吸收。在結(jié)腸大量的消化酶均已失活，結(jié)腸豐富的淋巴組織為口服大分子藥物特別是多肽蛋白類藥物的吸收提供一條有效途徑。
結(jié)腸內(nèi)有大量的細菌，細菌可占固體總量的20%～30%，其中無芽胞厭氧菌、桿菌占99%以上，某些細菌可產(chǎn)生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等致癌物質(zhì)。
2 OCDDS的藥劑學(xué)方法及其特點
2.1 利用時滯(lag-time)效應(yīng)設(shè)計的OCDDS
藥物經(jīng)口服吸收依次經(jīng)胃、小腸到達結(jié)腸需時間約6 h即所謂的時滯。如利用控制釋放技術(shù)使藥物在胃、小腸不釋放，而到達結(jié)腸開始釋放達到結(jié)腸定位給藥的目的。Ishbashi等[3]通過γ-閃爍技術(shù)研究一種特殊膠囊在胃腸的轉(zhuǎn)運情況，發(fā)現(xiàn)藥物通過小腸的時間較固定，平均為(224±55) min。在胃的排空時間和胃中食物的類型、藥物微粒的大小有關(guān)，變異較大。如空腹時藥物膠囊在胃的排空時間為(41±20) min，在服用標(biāo)準(zhǔn)早餐后藥物膠囊在胃的排空時間為(276±147) min。但考慮到結(jié)腸較長對藥物吸收較慢，且結(jié)腸疾患的易發(fā)區(qū)在乙狀結(jié)腸，所以利用時滯(lag-time)控制藥物在結(jié)腸釋放還是可能的，但必須控制食物的類型，做到個體化給藥，否則可能影響藥物的生物利用度，所以利用時滯設(shè)計的口服結(jié)腸定位給藥有一定難度。
2.2 利用胃腸道pH差異而設(shè)計的OCDDS
一般在消化道內(nèi)胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，在結(jié)腸為6.5～7.5[2]。所以口服結(jié)腸定位的體外研究方法一般以0.1 mol ......
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