藥物遺傳多態(tài)性導致療效差異
藥物基因組學是指在藥物遺傳學的基礎上發(fā)展起來的、以功能基因組學與分子藥理學為基礎的一門科學，它應用基因組學來對藥物反應的個體差異進行研究，從分子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。遺傳多態(tài)性是藥物基因組學的基礎，藥物的遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為藥物作用靶點的多態(tài)性、藥物代謝酶的多態(tài)性、藥物轉運蛋白的多態(tài)性以及結合蛋白的多態(tài)性等。第二軍醫(yī)大學藥學院院長姜遠英教授在特邀報告中介紹了它們與藥物反應之間的關系，并指出，這些多態(tài)性的存在可能導致治療中的療效和不良反應的差異。
靶點多態(tài)性改變藥效同時導致耐藥
許多藥物是與靶點進行相互作用而發(fā)揮效應的。姜教授說，藥物的作用靶點包括受體、受體的信號轉導系統(tǒng)、酶、離子通道等。由于許多編碼這些蛋白的基因具有多態(tài)性，因而將改變藥物的反應，即藥物靶位的基因改變能夠導致藥效以及不良反應的改變。姜教授舉例說，如研究最多的一個藥物受體β2-腎上腺素能受體，主要存在于支氣管和血管平滑肌。該受體基因存在著多態(tài)性，主要表現(xiàn)為受體蛋白的第16位氨基酸殘基的差異：Arg16位點純合子(記為Arg16/Arg16)的個體，其相應受體蛋白的第16位氨基酸均為精胺酸；Gly16位點純合子(記為Gly16/Gly16)的個體，相應的第16位氨基酸則均為甘氨酸；Arg16位點雜合子(記為Arg16/Gly16)的個體，其受體蛋白的相應氨基酸則有些是精胺酸，有些是甘氨酸。在受試人群中，三種情況分占不同的比例。它的突變體(16位氨基酸由Arg突變成Gly)是β2支氣管擴張平滑肌反應的主要決定因素，從而導致β2-腎上腺素受體的變化能改變其對β2-腎上腺素的反應。
, http://www.www.srpcoatings.com
靶點多態(tài)性除了能夠影響藥物的療效，如藥效的強弱、快慢、效價、效能等，同時還可影響機體對藥物的脫敏，改變靶點的表達量，從而導致機體產(chǎn)生耐藥性。
代謝酶多態(tài)性使藥代消除或活化
藥物在體內(nèi)的代謝過程由各種酶來參與完全。催化Ⅰ相藥物代謝的酶主要是細胞色素P450酶系(CYP)，具有顯著意義遺傳多態(tài)性的酶包括CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E等；催化Ⅱ相藥物代謝的酶主要有硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)、N-乙酰基轉移酶(NAT)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)等。
在代謝藥物最多的CYP中，CYP3A4代謝55%的常用藥，如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平等。它有近20種變異體，其中CYP3A4-V變異體在某些化療藥中，可導致白血病發(fā)病率增高。CYP2D6代謝藥物的種類僅次于CYP3A4，可代謝異喹胍、丙咪嗪、氯氮平、β-腎上腺素受體阻滯藥等。但Gly389變異體和Ser49基因型在用β-腎上腺素受體阻滯藥時更易致心力衰竭。
, 百拇醫(yī)藥
姜教授指出，代謝酶多態(tài)性影響藥物的代謝消除或代謝活化，從而影響藥物的療效和不良反應。
轉運蛋白多態(tài)性影響藥物有效濃度
人體內(nèi)有很多蛋白質負責輸送藥物出入細胞，稱為藥物轉運蛋白。姜教授說，人類有30種ABC轉運蛋白，分成4大亞家族，控制糖、氨基酸、神經(jīng)遞質、金屬離子、藥物等進出細胞。其中的一大類為MRP(多藥耐藥相關蛋白)，它們負責輸送的藥物主要包括抗癌藥物和抗病毒的核苷類藥物等。在不同個體中，這類蛋白的表達可有極大差異。如在肝癌病人的癌周組織中，屬于MRP的一種P糖蛋白的表達水平，要比在正常肝組織中的表達為低。這類表達水平以及活力的差異，可以直接影響藥物在細胞內(nèi)的有效濃度。
因轉運蛋白多態(tài)性可影響藥物的吸收(腸道)、分布(血腦屏障)、消除(肝膽管)，因而也能夠影響到藥物的療效和不良反應。
結合蛋白多態(tài)性決定藥物轉運與分布
, 百拇醫(yī)藥
藥物與血漿蛋白的結合，是決定藥物分布和作用的一個重要因素。這種結合主要通過離子鍵、氫鍵、疏水性結合及范德華力等。白蛋白、琢1酸性糖蛋白、血紅蛋白、脂蛋白、球蛋白等都能與一些藥物結合，進而影響藥物的轉運。白蛋白主要與酸性藥物、中性藥物結合；琢1酸性糖蛋白則主要與堿性藥物結合。這兩類蛋白質和量的改變，是導致血漿蛋白與藥物結合能力個體差異的主要原因。在腎功能衰竭、肝硬化等疾病條件下，白蛋白水平會下降；而在由感染或風濕性疾病所致的炎癥反應中，琢1酸性糖蛋白水平可增高。此外，姜教授還談到，視黃醇結合蛋白、甲狀腺結合蛋白、運皮質醇蛋白、銅藍蛋白、運鐵蛋白分別參與視黃醇、甲狀腺素、皮質醇、銅、鐵的轉運。
結合蛋白多態(tài)性主要影響藥物的轉運和分布，從而影響療效和不良反應。如白蛋白發(fā)生變異，能改變白蛋白與華法林、水楊酸、地西泮的結合常數(shù)，使親和力下降，游離藥物濃度明顯增高。近年來，由于人類基因組計劃的順利實施，以及分子生物學技術和生物信息學的進展，藥物基因組學的發(fā)展得到了強有力的推動。姜教授表示，隨著藥物遺傳多態(tài)性研究的深入，相信必將給臨床的個體化治療帶來新的收獲。, 百拇醫(yī)藥
靶點多態(tài)性改變藥效同時導致耐藥
許多藥物是與靶點進行相互作用而發(fā)揮效應的。姜教授說，藥物的作用靶點包括受體、受體的信號轉導系統(tǒng)、酶、離子通道等。由于許多編碼這些蛋白的基因具有多態(tài)性，因而將改變藥物的反應，即藥物靶位的基因改變能夠導致藥效以及不良反應的改變。姜教授舉例說，如研究最多的一個藥物受體β2-腎上腺素能受體，主要存在于支氣管和血管平滑肌。該受體基因存在著多態(tài)性，主要表現(xiàn)為受體蛋白的第16位氨基酸殘基的差異：Arg16位點純合子(記為Arg16/Arg16)的個體，其相應受體蛋白的第16位氨基酸均為精胺酸；Gly16位點純合子(記為Gly16/Gly16)的個體，相應的第16位氨基酸則均為甘氨酸；Arg16位點雜合子(記為Arg16/Gly16)的個體，其受體蛋白的相應氨基酸則有些是精胺酸，有些是甘氨酸。在受試人群中，三種情況分占不同的比例。它的突變體(16位氨基酸由Arg突變成Gly)是β2支氣管擴張平滑肌反應的主要決定因素，從而導致β2-腎上腺素受體的變化能改變其對β2-腎上腺素的反應。
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靶點多態(tài)性除了能夠影響藥物的療效，如藥效的強弱、快慢、效價、效能等，同時還可影響機體對藥物的脫敏，改變靶點的表達量，從而導致機體產(chǎn)生耐藥性。
代謝酶多態(tài)性使藥代消除或活化
藥物在體內(nèi)的代謝過程由各種酶來參與完全。催化Ⅰ相藥物代謝的酶主要是細胞色素P450酶系(CYP)，具有顯著意義遺傳多態(tài)性的酶包括CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E等；催化Ⅱ相藥物代謝的酶主要有硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)、N-乙酰基轉移酶(NAT)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)等。
在代謝藥物最多的CYP中，CYP3A4代謝55%的常用藥，如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平等。它有近20種變異體，其中CYP3A4-V變異體在某些化療藥中，可導致白血病發(fā)病率增高。CYP2D6代謝藥物的種類僅次于CYP3A4，可代謝異喹胍、丙咪嗪、氯氮平、β-腎上腺素受體阻滯藥等。但Gly389變異體和Ser49基因型在用β-腎上腺素受體阻滯藥時更易致心力衰竭。
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姜教授指出，代謝酶多態(tài)性影響藥物的代謝消除或代謝活化，從而影響藥物的療效和不良反應。
轉運蛋白多態(tài)性影響藥物有效濃度
人體內(nèi)有很多蛋白質負責輸送藥物出入細胞，稱為藥物轉運蛋白。姜教授說，人類有30種ABC轉運蛋白，分成4大亞家族，控制糖、氨基酸、神經(jīng)遞質、金屬離子、藥物等進出細胞。其中的一大類為MRP(多藥耐藥相關蛋白)，它們負責輸送的藥物主要包括抗癌藥物和抗病毒的核苷類藥物等。在不同個體中，這類蛋白的表達可有極大差異。如在肝癌病人的癌周組織中，屬于MRP的一種P糖蛋白的表達水平，要比在正常肝組織中的表達為低。這類表達水平以及活力的差異，可以直接影響藥物在細胞內(nèi)的有效濃度。
因轉運蛋白多態(tài)性可影響藥物的吸收(腸道)、分布(血腦屏障)、消除(肝膽管)，因而也能夠影響到藥物的療效和不良反應。
結合蛋白多態(tài)性決定藥物轉運與分布
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藥物與血漿蛋白的結合，是決定藥物分布和作用的一個重要因素。這種結合主要通過離子鍵、氫鍵、疏水性結合及范德華力等。白蛋白、琢1酸性糖蛋白、血紅蛋白、脂蛋白、球蛋白等都能與一些藥物結合，進而影響藥物的轉運。白蛋白主要與酸性藥物、中性藥物結合；琢1酸性糖蛋白則主要與堿性藥物結合。這兩類蛋白質和量的改變，是導致血漿蛋白與藥物結合能力個體差異的主要原因。在腎功能衰竭、肝硬化等疾病條件下，白蛋白水平會下降；而在由感染或風濕性疾病所致的炎癥反應中，琢1酸性糖蛋白水平可增高。此外，姜教授還談到，視黃醇結合蛋白、甲狀腺結合蛋白、運皮質醇蛋白、銅藍蛋白、運鐵蛋白分別參與視黃醇、甲狀腺素、皮質醇、銅、鐵的轉運。
結合蛋白多態(tài)性主要影響藥物的轉運和分布，從而影響療效和不良反應。如白蛋白發(fā)生變異，能改變白蛋白與華法林、水楊酸、地西泮的結合常數(shù)，使親和力下降，游離藥物濃度明顯增高。近年來，由于人類基因組計劃的順利實施，以及分子生物學技術和生物信息學的進展，藥物基因組學的發(fā)展得到了強有力的推動。姜教授表示，隨著藥物遺傳多態(tài)性研究的深入，相信必將給臨床的個體化治療帶來新的收獲。, 百拇醫(yī)藥