藥物基因組學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)與現(xiàn)代藥物研究
藥物遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)和藥物蛋白質(zhì)組學(xué)等生物技術(shù)手段已成為全新的現(xiàn)代藥物研究的方法，并逐步成為發(fā)現(xiàn)新的藥物治療靶，鑒定先導(dǎo)化合物，論證它們的藥理作用，研究它們的代謝規(guī)律及毒副作用的有效方法。藥物開發(fā)性研究和藥物的發(fā)現(xiàn)是不完全相同的，藥物的發(fā)現(xiàn)是一個開拓性的過程，它涉及到疾病的機(jī)制、生物靶的選擇和治療疾病化合物的鑒定等研究；而藥物開發(fā)性研究則是獲得高效和安全的有效化合物，并使其逐步從臨床試驗走向市場。由于新藥研究標(biāo)準(zhǔn)日益提高，致使藥物開發(fā)性研究面臨著臨床研究的巨大成本，因此這些全新的、現(xiàn)代藥物研究方法將極大地提高藥物發(fā)現(xiàn)和藥物研究的速度和效率，并將在指導(dǎo)臨床研究和市場化策略等方面發(fā)揮根本性的作用。1基因組學(xué)與藥物遺傳學(xué)
人類基因組計劃的順利實施，真正成為生命科學(xué)領(lǐng)域第一項巨大的科學(xué)工程，催生孕育了基因組學(xué)的誕生。基因組學(xué)知識的迅速拓展，已涉及到新藥的研制和隨后的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。對于許多藥物來說，它們的療效和毒性存在很大的個體差異，因此需要測定這些變化的遺傳基礎(chǔ)以及按照他們的基因型進(jìn)行治療。遺傳因素對于藥物作用的影響可導(dǎo)致藥動學(xué)(如吸收、分布、代謝、排泄)或藥效學(xué)的差異性，或者在某些情況下，根據(jù)遺傳因素的差異劃分疾病的亞型。基因型影響藥動學(xué)已有P450等位基因的差異對于藥物代謝的影響得到證實。人們已通過嚴(yán)格定義的多態(tài)性來鑒定等位基因編碼的酶，如P4502D6和P4502Cl9，業(yè)已建立的表型試驗已用于測定這些多態(tài)性，基因型實驗已能夠預(yù)測在個體中這些酶何時處于藥物代謝的低水平狀態(tài)。人們已經(jīng)能夠常規(guī)地應(yīng)用不同的P450基因型評價新藥在臨床試驗中的療效，這代表著以P450基因型為基礎(chǔ)的個體化治療的第一步。
由于藥物結(jié)合位點微妙構(gòu)造的變化，就藥物靶與藥物作用的敏感性而言，藥物作用的藥效學(xué)受遺傳差異的影響。藥物的細(xì)胞攫取和排出，甚至藥物靶的精確的生理功能也存在著個體差異。藥物結(jié)合位點的遺傳差異影響藥物療效的一個新例子是支氣管擴(kuò)張藥沙丁醇胺(salbutamol，舒喘靈)。舒喘靈的作用靶是β-2-腎上腺素能受體(beta-2-adrenergic receptor)，該藥物作為激動劑發(fā)揮作用。人們在研究了269位哮喘兒童后發(fā)現(xiàn)，β-2-腎上腺素能受體上第16位氨基酸甘氨酸或精氨酸的變化與舒喘靈療效的差異相關(guān)。舒喘靈對精氨酸純合子(homozygous，在一定位點上具有一對相同等位基因)個體比對甘氨酸純合子個體的作用強(qiáng)5倍。很明顯，舒喘靈對哮喘的治療作用依賴于藥物靶和基因型的精細(xì)結(jié)構(gòu)。
在單因素疾病發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，微妙的遺傳學(xué)上的改變導(dǎo)致了藥物作用的變化 ......
您現(xiàn)在查看是摘要頁，全文長 12878 字符。