p53基因聯(lián)合支氣管動脈化療治療中晚期肺癌
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參見附件(3317kb)。
p53基因聯(lián)合支氣管動脈化療治療中晚期肺癌
四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科 官泳松* 劉源 賀慶 李肖 孫龍
摘 要：目的 探討瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因聯(lián)合支氣管動脈灌注化療(BAI)治療中晚期肺癌的安全性和療效。方法 經(jīng)病理證實(shí)的中晚期肺癌11例，首先在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因，3～4天后，行BAI灌注化療藥物。治療后隨訪1～4月，常規(guī)行螺旋CT復(fù)查評價治療效果。結(jié)果 全部11例患者均完成上述治療。p53 治療后5例出現(xiàn)發(fā)熱(38～40℃)，未觀察到基因藥物的其它副作用。無嚴(yán)重的操作有關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。總有效率90.7%(10/11)，其中1例肺部腫塊消失，3例肺部腫塊縮小，3例縱隔淋巴結(jié)縮小，1例胸水減少，10例有不同程度癥狀緩解。結(jié)論 本研究結(jié)果初步顯示，作為腫瘤綜合治療的一部分，p53基因治療與BAI聯(lián)合應(yīng)用，是一種安全、有效的治療中晚期肺癌的方法。
關(guān)鍵詞：肺癌；基因治療；支氣管動脈灌注化療術(shù)
對于不能手術(shù)切除的中晚期肺癌，常用的治療方法有介入性動脈灌注化療、全身化療、局部放療、生物治療等�；蛑委煟鳛橐环N新的腫瘤治療方法，現(xiàn)已在臨床得到初步應(yīng)用。作者對11例中晚期肺癌進(jìn)行了p53基因聯(lián)合支氣管動脈灌注化療(Bronchial Artery Infusion, BAI)�，F(xiàn)就這種方法的安全性、療效進(jìn)行探討。
一.材料與方法
1.1 臨床資料
2004年1月～2004年7月在華西醫(yī)院接受p53基因聯(lián)合BAI治療的全部11例中晚期肺部腫瘤患者，男性9例，女性2例，年齡39～80歲，中位年齡57歲。全部病例均經(jīng)纖維支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺肺活檢證實(shí)為惡性腫瘤，其中鱗癌5例，腺癌5例，小細(xì)胞癌1例；中央型4例，周圍型7例，其中5例有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。主要癥狀為咳嗽、咯血和胸痛。
1.2 方法
全部患者均先行p53基因(今又生，深圳賽百諾公司)治療，3～4天后行BAI，治療完成后隨訪1～4月，常規(guī)行螺旋CT復(fù)查比較病灶大小，評價治療效果。
治療前首先分析患者的胸部CT資料。病灶較大易于經(jīng)皮穿刺者，采用CT引導(dǎo)細(xì)針穿刺瘤內(nèi)多點(diǎn)注射的方法導(dǎo)入p53基因：患者仰臥或俯臥于掃描床，按2.5mm層厚、3mm間距進(jìn)行穿刺前掃描，選擇較大病灶層面，避開肋骨或肩胛骨的阻擋，于體表皮膚定位、常規(guī)消毒麻醉后，沿穿刺點(diǎn)垂直或傾斜進(jìn)針，再次掃描證實(shí)針尖位于腫塊內(nèi)時，用注射器于瘤內(nèi)多點(diǎn)注射p53基因生理鹽水溶液(1支p53注射液用1ml生理鹽水稀釋)。多個病灶或靠近肺門不易穿刺者，則采用經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因：對靶血管造影證實(shí)為腫瘤供血動脈后，經(jīng)導(dǎo)管注射p53基因生理鹽水溶液，并用生理鹽水沖洗導(dǎo)管。
瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注基因后3～4天，常規(guī)行BAI：局麻下經(jīng)一側(cè)股動脈作改良法Seldinger插管，置入5～6F導(dǎo)管鞘，引入RLG型5F導(dǎo)管，在電視透視下行選擇性插管，將導(dǎo)管插入支氣管動脈主干或肋間支氣管動脈干后，以每秒2～3ml的流率，注入造影劑6～8ml，連續(xù)攝像10～20s，共20～25幀，復(fù)習(xí)造影資料，確認(rèn)所選擇血管為肺癌病灶的供血動脈后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入順鉑100mg，5-Fu 1.0g或/和足葉乙苷200mg。
隨訪1～4個月，螺旋CT復(fù)查比較病灶大小，評價治療效果。療效判定參照全國抗癌藥物研究協(xié)作會議制定的抗腫瘤藥物療效通用標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為完全緩解(CR)：肉眼所見腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積減小50%以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積減小或增大不足25%；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶。
二.結(jié)果
本組11例中，7例經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射p53基因，其中1例同時對左鎖骨上轉(zhuǎn)移之淋巴結(jié)進(jìn)行注射，4例通過支氣管動脈灌注，基因用量為1～4×1012 VP(病毒顆粒)。術(shù)后1例出現(xiàn)氣胸，其余無操作相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后1～2天內(nèi)，5例(45%)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38～40℃之間，給予常規(guī)對癥降溫處理，其中1例予以地塞米松5mg加入5%糖鹽水500ml中靜脈滴注，體溫均降至正常。BAI術(shù)中及術(shù)后，7例患者出現(xiàn)刺激性咳嗽、胸背部疼痛，經(jīng)對癥治療后消失。治療結(jié)束后全部患者隨訪1～4個月，結(jié)果示1例肺部腫塊消失，3例肺部腫塊縮小，3例縱隔淋巴結(jié)縮小，1例胸水減少，10例咳嗽、咯血、胸痛、氣緊癥狀均有不同程度緩解，總有效率90.7%(10/11)。其中CR 1例、PR 5例、SD 4例、PD 1例。(圖1-3)
圖1. 右上葉中央型鱗癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
縱隔淋巴結(jié)顯著增大，壓迫氣管、食管，推壓周圍結(jié)構(gòu)(圖1-①)；p53基因灌注聯(lián)BAI治療后1月復(fù)查，縱隔淋巴結(jié)顯著縮小(圖1-②)。
圖2. 左下肺鱗癌
左主支氣管后方腫瘤病灶(圖2-③)；CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺左肺門病灶瘤內(nèi)注射p53基因(圖2-④)；基因聯(lián)合BAI治療2月后復(fù)查，左肺門病灶消失(圖2-⑤)；箭頭示穿刺針。
圖3. 右肺中央型肺癌(低分化腺癌)
右側(cè)胸腔少到中等量積液(圖3-⑥)；經(jīng)胸腔內(nèi)注射p53基因和BAI治療后1月復(fù)查，胸水明顯吸收(圖3-⑦)。
三.討論
美國科學(xué)家邁克爾·布萊澤于1968年首次提出基因治療的概念。1990年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的Blease等將腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase, ADA)基因?qū)胍蛟撁溉狈Χ枷忍烀庖呷毕莅Y的兒童的外周血淋巴細(xì)胞內(nèi)，由此開始了最早的基因治療。目前，基因治療已從單基因遺傳病擴(kuò)展到AIDS、惡性腫瘤等疾病的治療，臨床試驗(yàn)近600個，已有5000余人接受了基因治療的試驗(yàn)[2]。
人類p53腫瘤抑制基因定位于17號染色體的短臂(17p13.1)，全長約20kb，因其編碼的蛋白質(zhì)的分子量為53kD而得名。P53蛋白的生物學(xué)功能包括抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)DNA損傷的修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)胞雕亡、誘導(dǎo)分化發(fā)育。p53基因丟失被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的凋亡調(diào)控信號的缺乏及其無限增殖和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤約50%以上含有突變型的P53基因[3]。在肺癌中，p53的突變率據(jù)報(bào)導(dǎo)在60%(36/60)左右[4]，許多研究發(fā)現(xiàn)野生型p53導(dǎo)入腫瘤后，對腫瘤的生長有抑制作用，可導(dǎo)致腫瘤消退；與放療或化療合用，能恢復(fù)耐藥腫瘤對化療、放療的敏感性，并降低放療化療的毒性[5,6]。
今又生(Gendicine，深圳賽百諾公司)，即重組人p53基因腺病毒注射液，是全球首例基因治療藥物。作為腫瘤特異性廣譜抗癌藥物，它為臨床腫瘤治療提供了一種新的安全有效的方法。今又生由腺病毒載體和p53腫瘤抑制基因兩部分組成，腺病毒作為基因載體，將p53基因送入靶細(xì)胞內(nèi)后大量表達(dá)P53蛋白，特異性引起腫瘤細(xì)胞凋亡壞死，并刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，特異性殺滅腫瘤細(xì)胞。今又生進(jìn)入體內(nèi)3小時后，p53基因開始表達(dá)，生成P53蛋白，第三天達(dá)高峰，第五天降至30%。由于許多化療藥物是通過破壞腫瘤細(xì)胞基因組DNA結(jié)構(gòu)或阻斷基因表達(dá)過程來發(fā)揮其抗癌作用的 ......
p53基因聯(lián)合支氣管動脈化療治療中晚期肺癌
四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科 官泳松* 劉源 賀慶 李肖 孫龍
摘 要：目的 探討瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因聯(lián)合支氣管動脈灌注化療(BAI)治療中晚期肺癌的安全性和療效。方法 經(jīng)病理證實(shí)的中晚期肺癌11例，首先在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因，3～4天后，行BAI灌注化療藥物。治療后隨訪1～4月，常規(guī)行螺旋CT復(fù)查評價治療效果。結(jié)果 全部11例患者均完成上述治療。p53 治療后5例出現(xiàn)發(fā)熱(38～40℃)，未觀察到基因藥物的其它副作用。無嚴(yán)重的操作有關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。總有效率90.7%(10/11)，其中1例肺部腫塊消失，3例肺部腫塊縮小，3例縱隔淋巴結(jié)縮小，1例胸水減少，10例有不同程度癥狀緩解。結(jié)論 本研究結(jié)果初步顯示，作為腫瘤綜合治療的一部分，p53基因治療與BAI聯(lián)合應(yīng)用，是一種安全、有效的治療中晚期肺癌的方法。
關(guān)鍵詞：肺癌；基因治療；支氣管動脈灌注化療術(shù)
對于不能手術(shù)切除的中晚期肺癌，常用的治療方法有介入性動脈灌注化療、全身化療、局部放療、生物治療等�；蛑委煟鳛橐环N新的腫瘤治療方法，現(xiàn)已在臨床得到初步應(yīng)用。作者對11例中晚期肺癌進(jìn)行了p53基因聯(lián)合支氣管動脈灌注化療(Bronchial Artery Infusion, BAI)�，F(xiàn)就這種方法的安全性、療效進(jìn)行探討。
一.材料與方法
1.1 臨床資料
2004年1月～2004年7月在華西醫(yī)院接受p53基因聯(lián)合BAI治療的全部11例中晚期肺部腫瘤患者，男性9例，女性2例，年齡39～80歲，中位年齡57歲。全部病例均經(jīng)纖維支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺肺活檢證實(shí)為惡性腫瘤，其中鱗癌5例，腺癌5例，小細(xì)胞癌1例；中央型4例，周圍型7例，其中5例有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。主要癥狀為咳嗽、咯血和胸痛。
1.2 方法
全部患者均先行p53基因(今又生，深圳賽百諾公司)治療，3～4天后行BAI，治療完成后隨訪1～4月，常規(guī)行螺旋CT復(fù)查比較病灶大小，評價治療效果。
治療前首先分析患者的胸部CT資料。病灶較大易于經(jīng)皮穿刺者，采用CT引導(dǎo)細(xì)針穿刺瘤內(nèi)多點(diǎn)注射的方法導(dǎo)入p53基因：患者仰臥或俯臥于掃描床，按2.5mm層厚、3mm間距進(jìn)行穿刺前掃描，選擇較大病灶層面，避開肋骨或肩胛骨的阻擋，于體表皮膚定位、常規(guī)消毒麻醉后，沿穿刺點(diǎn)垂直或傾斜進(jìn)針，再次掃描證實(shí)針尖位于腫塊內(nèi)時，用注射器于瘤內(nèi)多點(diǎn)注射p53基因生理鹽水溶液(1支p53注射液用1ml生理鹽水稀釋)。多個病灶或靠近肺門不易穿刺者，則采用經(jīng)支氣管動脈灌注p53基因：對靶血管造影證實(shí)為腫瘤供血動脈后，經(jīng)導(dǎo)管注射p53基因生理鹽水溶液，并用生理鹽水沖洗導(dǎo)管。
瘤內(nèi)注射或經(jīng)支氣管動脈灌注基因后3～4天，常規(guī)行BAI：局麻下經(jīng)一側(cè)股動脈作改良法Seldinger插管，置入5～6F導(dǎo)管鞘，引入RLG型5F導(dǎo)管，在電視透視下行選擇性插管，將導(dǎo)管插入支氣管動脈主干或肋間支氣管動脈干后，以每秒2～3ml的流率，注入造影劑6～8ml，連續(xù)攝像10～20s，共20～25幀，復(fù)習(xí)造影資料，確認(rèn)所選擇血管為肺癌病灶的供血動脈后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入順鉑100mg，5-Fu 1.0g或/和足葉乙苷200mg。
隨訪1～4個月，螺旋CT復(fù)查比較病灶大小，評價治療效果。療效判定參照全國抗癌藥物研究協(xié)作會議制定的抗腫瘤藥物療效通用標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為完全緩解(CR)：肉眼所見腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積減小50%以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積減小或增大不足25%；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶。
二.結(jié)果
本組11例中，7例經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射p53基因，其中1例同時對左鎖骨上轉(zhuǎn)移之淋巴結(jié)進(jìn)行注射，4例通過支氣管動脈灌注，基因用量為1～4×1012 VP(病毒顆粒)。術(shù)后1例出現(xiàn)氣胸，其余無操作相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后1～2天內(nèi)，5例(45%)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38～40℃之間，給予常規(guī)對癥降溫處理，其中1例予以地塞米松5mg加入5%糖鹽水500ml中靜脈滴注，體溫均降至正常。BAI術(shù)中及術(shù)后，7例患者出現(xiàn)刺激性咳嗽、胸背部疼痛，經(jīng)對癥治療后消失。治療結(jié)束后全部患者隨訪1～4個月，結(jié)果示1例肺部腫塊消失，3例肺部腫塊縮小，3例縱隔淋巴結(jié)縮小，1例胸水減少，10例咳嗽、咯血、胸痛、氣緊癥狀均有不同程度緩解，總有效率90.7%(10/11)。其中CR 1例、PR 5例、SD 4例、PD 1例。(圖1-3)
圖1. 右上葉中央型鱗癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
縱隔淋巴結(jié)顯著增大，壓迫氣管、食管，推壓周圍結(jié)構(gòu)(圖1-①)；p53基因灌注聯(lián)BAI治療后1月復(fù)查，縱隔淋巴結(jié)顯著縮小(圖1-②)。
圖2. 左下肺鱗癌
左主支氣管后方腫瘤病灶(圖2-③)；CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺左肺門病灶瘤內(nèi)注射p53基因(圖2-④)；基因聯(lián)合BAI治療2月后復(fù)查，左肺門病灶消失(圖2-⑤)；箭頭示穿刺針。
圖3. 右肺中央型肺癌(低分化腺癌)
右側(cè)胸腔少到中等量積液(圖3-⑥)；經(jīng)胸腔內(nèi)注射p53基因和BAI治療后1月復(fù)查，胸水明顯吸收(圖3-⑦)。
三.討論
美國科學(xué)家邁克爾·布萊澤于1968年首次提出基因治療的概念。1990年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的Blease等將腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase, ADA)基因?qū)胍蛟撁溉狈Χ枷忍烀庖呷毕莅Y的兒童的外周血淋巴細(xì)胞內(nèi)，由此開始了最早的基因治療。目前，基因治療已從單基因遺傳病擴(kuò)展到AIDS、惡性腫瘤等疾病的治療，臨床試驗(yàn)近600個，已有5000余人接受了基因治療的試驗(yàn)[2]。
人類p53腫瘤抑制基因定位于17號染色體的短臂(17p13.1)，全長約20kb，因其編碼的蛋白質(zhì)的分子量為53kD而得名。P53蛋白的生物學(xué)功能包括抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)DNA損傷的修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)胞雕亡、誘導(dǎo)分化發(fā)育。p53基因丟失被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的凋亡調(diào)控信號的缺乏及其無限增殖和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤約50%以上含有突變型的P53基因[3]。在肺癌中，p53的突變率據(jù)報(bào)導(dǎo)在60%(36/60)左右[4]，許多研究發(fā)現(xiàn)野生型p53導(dǎo)入腫瘤后，對腫瘤的生長有抑制作用，可導(dǎo)致腫瘤消退；與放療或化療合用，能恢復(fù)耐藥腫瘤對化療、放療的敏感性，并降低放療化療的毒性[5,6]。
今又生(Gendicine，深圳賽百諾公司)，即重組人p53基因腺病毒注射液，是全球首例基因治療藥物。作為腫瘤特異性廣譜抗癌藥物，它為臨床腫瘤治療提供了一種新的安全有效的方法。今又生由腺病毒載體和p53腫瘤抑制基因兩部分組成，腺病毒作為基因載體，將p53基因送入靶細(xì)胞內(nèi)后大量表達(dá)P53蛋白，特異性引起腫瘤細(xì)胞凋亡壞死，并刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，特異性殺滅腫瘤細(xì)胞。今又生進(jìn)入體內(nèi)3小時后，p53基因開始表達(dá)，生成P53蛋白，第三天達(dá)高峰，第五天降至30%。由于許多化療藥物是通過破壞腫瘤細(xì)胞基因組DNA結(jié)構(gòu)或阻斷基因表達(dá)過程來發(fā)揮其抗癌作用的 ......
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