靶向DNA修復(fù)系統(tǒng)展露抗腫瘤治療新機會
中國科學(xué)院上海藥物研究所丁健研究員最近應(yīng)邀在國際著名的藥理學(xué)雜志Trends in Pharmacological Sciences(Trends Pharmacol Sci 2006; 27:338-344)(IF 10.372)上發(fā)表了題為Emerging cancer therapeutic opportunities target DNA-repair systems的綜述性文章，系統(tǒng)地總結(jié)了當前DNA修復(fù)及DNA修復(fù)干擾的研究現(xiàn)狀，提出了通過DNA修復(fù)干擾增強DNA損傷劑的抗腫瘤療效、克服腫瘤耐藥的構(gòu)想，揭示出DNA修復(fù)系統(tǒng)中潛藏的抗腫瘤治療新機會。
損傷DNA是當前臨床治療腫瘤常用的離子輻射及絕大多數(shù)抗癌藥物共同的基本分子機制。不同因素導(dǎo)致的DNA損傷可以通過六條既相互依存又相互獨立的修復(fù)通路予以修復(fù)。DNA修復(fù)能力異常激活和增強是導(dǎo)致腫瘤對DNA損傷劑先天性或獲得性耐藥的重要分子基礎(chǔ)；相反，修復(fù)缺陷則使腫瘤對其高敏感。DNA修復(fù)的遺傳性缺陷也是多種遺傳性疾病的分子基礎(chǔ)，這些患者常常表現(xiàn)出極高的腫瘤易感性。所有這些構(gòu)成了將干擾DNA修復(fù)作為一種抗腫瘤輔助治療措施的基礎(chǔ)。目前已有約十種靶向不同DNA修復(fù)分子的化合物正在進行不同階段的臨床試驗�，F(xiàn)有資料顯示，O6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(AGT)抑制劑和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑是兩類有希望的抗腫瘤輔助藥物。前者與氯乙基或甲基化烷化劑合用可顯著增強后者在多種實體瘤包括結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤的療效；而后者更為特別的是，其單獨使用即可對同源重組修復(fù)缺陷(如BRCA1、BRCA2缺陷)的腫瘤產(chǎn)生高度選擇性殺傷作用。另一特別值得關(guān)注的是，由中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)的抗腫瘤新藥沙爾威辛可以直接損傷DNA并干擾DNA非同源重組修復(fù)通路，延緩耐藥性的產(chǎn)生，增強治療效果，開創(chuàng)了同一藥物兼具損傷DNA和干擾修復(fù)雙重作用的范式。
目前，丁健研究員領(lǐng)導(dǎo)的實驗室正在既往工作的基礎(chǔ)上，從多個不同角度系統(tǒng)地探討DNA修復(fù)的分子機制，期望能應(yīng)用這些新知識，服務(wù)于抗腫瘤新類型藥物的研究與開發(fā)。, http://www.www.srpcoatings.com
損傷DNA是當前臨床治療腫瘤常用的離子輻射及絕大多數(shù)抗癌藥物共同的基本分子機制。不同因素導(dǎo)致的DNA損傷可以通過六條既相互依存又相互獨立的修復(fù)通路予以修復(fù)。DNA修復(fù)能力異常激活和增強是導(dǎo)致腫瘤對DNA損傷劑先天性或獲得性耐藥的重要分子基礎(chǔ)；相反，修復(fù)缺陷則使腫瘤對其高敏感。DNA修復(fù)的遺傳性缺陷也是多種遺傳性疾病的分子基礎(chǔ)，這些患者常常表現(xiàn)出極高的腫瘤易感性。所有這些構(gòu)成了將干擾DNA修復(fù)作為一種抗腫瘤輔助治療措施的基礎(chǔ)。目前已有約十種靶向不同DNA修復(fù)分子的化合物正在進行不同階段的臨床試驗�，F(xiàn)有資料顯示，O6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(AGT)抑制劑和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑是兩類有希望的抗腫瘤輔助藥物。前者與氯乙基或甲基化烷化劑合用可顯著增強后者在多種實體瘤包括結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤的療效；而后者更為特別的是，其單獨使用即可對同源重組修復(fù)缺陷(如BRCA1、BRCA2缺陷)的腫瘤產(chǎn)生高度選擇性殺傷作用。另一特別值得關(guān)注的是，由中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)的抗腫瘤新藥沙爾威辛可以直接損傷DNA并干擾DNA非同源重組修復(fù)通路，延緩耐藥性的產(chǎn)生，增強治療效果，開創(chuàng)了同一藥物兼具損傷DNA和干擾修復(fù)雙重作用的范式。
目前，丁健研究員領(lǐng)導(dǎo)的實驗室正在既往工作的基礎(chǔ)上，從多個不同角度系統(tǒng)地探討DNA修復(fù)的分子機制，期望能應(yīng)用這些新知識，服務(wù)于抗腫瘤新類型藥物的研究與開發(fā)。, http://www.www.srpcoatings.com