08-循證醫(yī)學(xué)與腫瘤治療.pdf
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國(guó) 內(nèi) 專 家 論 壇
循證醫(yī)學(xué)與腫瘤治療
廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心胸外科 吳一龍
循證醫(yī)學(xué)的概念
循證醫(yī)學(xué)( evidence-based medicine, EBM) 又稱
求證醫(yī)學(xué)、 實(shí)證醫(yī)學(xué)。1996 年 Sackett 將循證醫(yī)學(xué)
定義為 “自覺(jué)的、 準(zhǔn)確的、 公正的根據(jù)現(xiàn)有最好的證
據(jù)來(lái)決定對(duì)每一個(gè)病人的治療選擇” 。筆者也認(rèn)
為,“病人的處理、 治療指南和醫(yī)療政策的制定, 在
重視結(jié)合個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上, 更應(yīng)利用現(xiàn)有最
好的臨床研究的證據(jù)” 。這種將個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)和外
部經(jīng)科學(xué)研究得到的最好證據(jù)相結(jié)合的臨床決策過(guò)
程, 就是循證醫(yī)學(xué)的本質(zhì)和精華所在。
循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)的臨床醫(yī)學(xué)的區(qū)別在于, 循證
醫(yī)學(xué)是一種理性的醫(yī)學(xué), 而傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)則是一種
經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)。經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是, 臨床實(shí)踐中醫(yī)生
多根據(jù)個(gè)人及高年資醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、 或基礎(chǔ)理論或動(dòng)
物試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)處理病人。問(wèn)題在于, 經(jīng)驗(yàn)、 基礎(chǔ)研
究或動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的可靠性如何? 20 世紀(jì) 80 年代
以來(lái), 許多人體的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究( randomized
controlled trial, RCT) 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 一些理論上應(yīng)該有
效或經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為有效的治療方法, 實(shí)際上是無(wú)效或弊
大于利, 而另一些似乎無(wú)效的治療方法卻被證實(shí)利
大于害, 應(yīng)該推廣。更常見(jiàn)的是,許多動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果
在人體上應(yīng)用卻得出完全相反的結(jié)果。這些殘酷的
臨床事實(shí)迫使人們思考這樣的一個(gè)問(wèn)題, 什么樣的
證據(jù)才是最好的證據(jù)? 循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為, 大樣本隨機(jī)
對(duì)照研究即 RCT 和所有相關(guān)隨機(jī)研究的系統(tǒng)評(píng)估
( systematic reviews, SR) 所得出的結(jié)果,是證明某種
療法有效性和安全性的最可靠證據(jù), 是所謂的金標(biāo)
準(zhǔn), 也即是可臨床應(yīng)用的最好證據(jù)。在沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)
的情況下, 其他非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究及其系
統(tǒng)評(píng)估也可作為參考依據(jù), 但可靠性降低。
從這個(gè)意義上講, 循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵在于證據(jù),實(shí)
際上也就是一種尋求和應(yīng)用最好證據(jù)的醫(yī)學(xué)。尋找
證據(jù)包括證據(jù)查詢( 已有該方面的可靠結(jié)論, 通過(guò)
文獻(xiàn)檢索即可獲得) 和新證據(jù)探索( 目前尚無(wú)該方
面的研究, 或雖有某些研究但研究結(jié)果尚無(wú)定論,需
通過(guò)進(jìn)一步研究以獲得新證據(jù)) 。應(yīng)用證據(jù)是將尋
找到的最新最佳證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐, 并驗(yàn)證這些證
據(jù)的可靠性, 是新證據(jù)探索的基礎(chǔ)。
循證醫(yī)學(xué)的主要研究方法
循證醫(yī)學(xué)是建立在現(xiàn)代臨床流行病學(xué)基礎(chǔ)上的
臨床醫(yī)學(xué), 要完成對(duì)科學(xué)性證據(jù)的尋求并將其應(yīng)用
于指導(dǎo)臨床實(shí)踐, 離不開(kāi)臨床流行病學(xué)的基本理論
與方法。一個(gè)最佳的研究證據(jù), 并不由醫(yī)生的個(gè)人
臨床經(jīng)驗(yàn)或個(gè)人的感覺(jué)來(lái)確定, 而是由客觀可靠的
數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)以及具體的分析評(píng)價(jià)方法來(lái)確定。循證
醫(yī)學(xué)的主要研究方法, 主要有隨機(jī)對(duì)照研究( RCT) 、系統(tǒng) 評(píng) 估 ( systemat ic review, SR ) 和 臨 床 指 南
( clinical guidel ine) 。
隨機(jī)對(duì)照研究( RCT)
隨機(jī)對(duì)照研究按隨機(jī)對(duì)照的原則把研究對(duì)象分
到研究組和對(duì)照組, 然后分別接受相應(yīng)的處理( 治
療) , 在一致的條件及環(huán)境里同步地進(jìn)行研究和觀
5 4 英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中文版 2006 年 9 月增刊國(guó)內(nèi)專家論壇
察處理效應(yīng), 按客觀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),最后依據(jù)
專業(yè)知識(shí)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)并得出結(jié)
論。RCT的最大特點(diǎn)在于通過(guò)隨機(jī)的方法, 使已知
的和未知的可能影響結(jié)論可靠性的因素在各組間的
分布上大致相等, 使?jié)撛诘母鞣N混雜偏倚因素干擾
減小到最低限度。隨機(jī)對(duì)照研究的另一大特點(diǎn)是試
驗(yàn)的同步性和一致性。研究組和對(duì)照組是在同一時(shí)
期內(nèi)比較, 不是歷史性對(duì)照,而且試驗(yàn)研究的條件和
環(huán)境都保持一致, 這樣增加了試驗(yàn)的可比性,排除了
干擾因素。
目前醫(yī)學(xué)界肯定的臨床隨機(jī)對(duì)照研究是大規(guī)模
的多中心臨床試驗(yàn), 是指由多個(gè)醫(yī)療中心參加的大
樣本( 一般為千例以上) 臨床試驗(yàn)。大規(guī)模的多中
心臨床試驗(yàn)包括了新藥臨床試驗(yàn)和為評(píng)估某種治療
措施對(duì)患者生存率及重要臨床事件的影響而進(jìn)行的
大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在臨床實(shí)踐中尤以后者為
重要。
大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)是重要的臨床
事件如死亡率、 并發(fā)癥發(fā)生率、 生存率等。它的特點(diǎn)
是規(guī)模大、 簡(jiǎn)單、 隨機(jī)。規(guī)模大指的是隨機(jī)入選的病
例要數(shù)千甚至數(shù)萬(wàn)例, 常常需要多家醫(yī)院甚至上十、上千家醫(yī)院的參與。大規(guī)模就要求設(shè)計(jì)簡(jiǎn)明、 指標(biāo)
少而精, 過(guò)于復(fù)雜的指標(biāo)或表格自然會(huì)制約數(shù)量。
在大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)中, 隨機(jī)比盲法還重要,隨機(jī)
設(shè)計(jì)是關(guān)系到試驗(yàn)好壞的最關(guān)鍵環(huán)節(jié), 一般是采用
計(jì)算機(jī)生成法產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)碼, 保證入選病例能公正
地被隨機(jī)分配到各組中。
這里著重要強(qiáng)調(diào)的是病人的依從性問(wèn)題。由于
治療方案的副作用和治療時(shí)間的跨度, 甚至由于經(jīng)
濟(jì)的承受能力等原因, 因此在臨床實(shí)踐中讓病人百
分之百的遵從所設(shè)計(jì)的方案完成治療療程幾乎是不
可能的。病人要么在治療中途退出治療方案, 要么
自己增加或減少某些干預(yù)措施, 這些情況稱為病人
對(duì)研究的非依從性( noncomplaince) 。非依從性增加
了資料分析的復(fù)雜性, 甚至嚴(yán)重地影響對(duì)結(jié)果的判
斷。在資料分析中提出對(duì)非依從性處理的一個(gè)辦法
是去除這些病例, 這一做法的最大問(wèn)題是增加了資
料的偏性( bias ) , 因?yàn)檫@些病人有可能就是研究方
案中有別于依從性好的又同預(yù)后密切相關(guān)的病例,在治療分析中去除這些病例自然地會(huì)影響到結(jié)果的
判斷, 這是結(jié)果判斷中 “質(zhì)” 的問(wèn)題。因此, 90 年代
提出了對(duì)非依從性病例的 “意向處理( intention to
treat , ITT) ” 原則, 其中心思想是不論依從性的水平
如何, 所有進(jìn)入隨機(jī)研究方案的病例均必須包括在
結(jié)果資料的分析中, 盡管這同樣會(huì)影響到結(jié)果分析,但這是結(jié)果判斷中 “量” 的問(wèn)題, 可通過(guò)增加樣本量
的方法來(lái)解決這一偏性。其大概估算是這樣的, 5%
的非依從率, 需增加 25% 的樣本量; 10% 的非依從
率, 需增加樣本量 50% ; 如果非依從性率達(dá)到 15% ,則樣本量要增加一倍以上。ITT 另一個(gè)意思是, 當(dāng)
患者對(duì)治療的實(shí)施率達(dá)不到 100% 時(shí), 結(jié)果的統(tǒng)計(jì)
分析仍按患者入組時(shí)的組別分析, 也即按治療意向
分析, 而不管在實(shí)際過(guò)程中患者究竟是接受何種治
療。舉例來(lái)說(shuō), 有一個(gè)比較新療法和標(biāo)準(zhǔn)療法孰優(yōu)
孰劣但未能采用雙盲法的臨床試驗(yàn), 部分受試者在
被隨機(jī)地分配到新法組后可能要求采用標(biāo)準(zhǔn)療法。
如果不理會(huì)這種要求, 將違反自愿原則。倘若將這
種患者轉(zhuǎn)到對(duì)照組、 或?qū)⑵湓囼?yàn)結(jié)果剔除不計(jì)都將
破壞隨機(jī)化原則并引入選擇性偏性。為解決這一問(wèn)
題, ITT確定,分到新法組的受試者如要求采用標(biāo)準(zhǔn)
療法應(yīng)預(yù)同意, 但在最后比較兩組療效時(shí),應(yīng)將原先
分到新法組而后來(lái)轉(zhuǎn)到標(biāo)準(zhǔn)療法組的受試者仍舊放
回到新法組去統(tǒng)計(jì)分析。ITT 的做法可緩解隨機(jī)分
組與知情同意的矛盾, 雖然這會(huì)導(dǎo)致新法組檢出差
異的功效降低, 但更符合臨床實(shí)際情況。
系統(tǒng)評(píng)估( SR)
所謂的系統(tǒng)評(píng)估, 指的是全面收集所有相關(guān)
RCT并進(jìn)行科學(xué)的定量合成, 從而得出綜合可靠結(jié)
論的過(guò)程 ......
循證醫(yī)學(xué)與腫瘤治療
廣東省肺癌研究所 廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心胸外科 吳一龍
循證醫(yī)學(xué)的概念
循證醫(yī)學(xué)( evidence-based medicine, EBM) 又稱
求證醫(yī)學(xué)、 實(shí)證醫(yī)學(xué)。1996 年 Sackett 將循證醫(yī)學(xué)
定義為 “自覺(jué)的、 準(zhǔn)確的、 公正的根據(jù)現(xiàn)有最好的證
據(jù)來(lái)決定對(duì)每一個(gè)病人的治療選擇” 。筆者也認(rèn)
為,“病人的處理、 治療指南和醫(yī)療政策的制定, 在
重視結(jié)合個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上, 更應(yīng)利用現(xiàn)有最
好的臨床研究的證據(jù)” 。這種將個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)和外
部經(jīng)科學(xué)研究得到的最好證據(jù)相結(jié)合的臨床決策過(guò)
程, 就是循證醫(yī)學(xué)的本質(zhì)和精華所在。
循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)的臨床醫(yī)學(xué)的區(qū)別在于, 循證
醫(yī)學(xué)是一種理性的醫(yī)學(xué), 而傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)則是一種
經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)。經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是, 臨床實(shí)踐中醫(yī)生
多根據(jù)個(gè)人及高年資醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、 或基礎(chǔ)理論或動(dòng)
物試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)處理病人。問(wèn)題在于, 經(jīng)驗(yàn)、 基礎(chǔ)研
究或動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的可靠性如何? 20 世紀(jì) 80 年代
以來(lái), 許多人體的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究( randomized
controlled trial, RCT) 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 一些理論上應(yīng)該有
效或經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為有效的治療方法, 實(shí)際上是無(wú)效或弊
大于利, 而另一些似乎無(wú)效的治療方法卻被證實(shí)利
大于害, 應(yīng)該推廣。更常見(jiàn)的是,許多動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果
在人體上應(yīng)用卻得出完全相反的結(jié)果。這些殘酷的
臨床事實(shí)迫使人們思考這樣的一個(gè)問(wèn)題, 什么樣的
證據(jù)才是最好的證據(jù)? 循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為, 大樣本隨機(jī)
對(duì)照研究即 RCT 和所有相關(guān)隨機(jī)研究的系統(tǒng)評(píng)估
( systematic reviews, SR) 所得出的結(jié)果,是證明某種
療法有效性和安全性的最可靠證據(jù), 是所謂的金標(biāo)
準(zhǔn), 也即是可臨床應(yīng)用的最好證據(jù)。在沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)
的情況下, 其他非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究及其系
統(tǒng)評(píng)估也可作為參考依據(jù), 但可靠性降低。
從這個(gè)意義上講, 循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵在于證據(jù),實(shí)
際上也就是一種尋求和應(yīng)用最好證據(jù)的醫(yī)學(xué)。尋找
證據(jù)包括證據(jù)查詢( 已有該方面的可靠結(jié)論, 通過(guò)
文獻(xiàn)檢索即可獲得) 和新證據(jù)探索( 目前尚無(wú)該方
面的研究, 或雖有某些研究但研究結(jié)果尚無(wú)定論,需
通過(guò)進(jìn)一步研究以獲得新證據(jù)) 。應(yīng)用證據(jù)是將尋
找到的最新最佳證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐, 并驗(yàn)證這些證
據(jù)的可靠性, 是新證據(jù)探索的基礎(chǔ)。
循證醫(yī)學(xué)的主要研究方法
循證醫(yī)學(xué)是建立在現(xiàn)代臨床流行病學(xué)基礎(chǔ)上的
臨床醫(yī)學(xué), 要完成對(duì)科學(xué)性證據(jù)的尋求并將其應(yīng)用
于指導(dǎo)臨床實(shí)踐, 離不開(kāi)臨床流行病學(xué)的基本理論
與方法。一個(gè)最佳的研究證據(jù), 并不由醫(yī)生的個(gè)人
臨床經(jīng)驗(yàn)或個(gè)人的感覺(jué)來(lái)確定, 而是由客觀可靠的
數(shù)據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)以及具體的分析評(píng)價(jià)方法來(lái)確定。循證
醫(yī)學(xué)的主要研究方法, 主要有隨機(jī)對(duì)照研究( RCT) 、系統(tǒng) 評(píng) 估 ( systemat ic review, SR ) 和 臨 床 指 南
( clinical guidel ine) 。
隨機(jī)對(duì)照研究( RCT)
隨機(jī)對(duì)照研究按隨機(jī)對(duì)照的原則把研究對(duì)象分
到研究組和對(duì)照組, 然后分別接受相應(yīng)的處理( 治
療) , 在一致的條件及環(huán)境里同步地進(jìn)行研究和觀
5 4 英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中文版 2006 年 9 月增刊國(guó)內(nèi)專家論壇
察處理效應(yīng), 按客觀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),最后依據(jù)
專業(yè)知識(shí)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)并得出結(jié)
論。RCT的最大特點(diǎn)在于通過(guò)隨機(jī)的方法, 使已知
的和未知的可能影響結(jié)論可靠性的因素在各組間的
分布上大致相等, 使?jié)撛诘母鞣N混雜偏倚因素干擾
減小到最低限度。隨機(jī)對(duì)照研究的另一大特點(diǎn)是試
驗(yàn)的同步性和一致性。研究組和對(duì)照組是在同一時(shí)
期內(nèi)比較, 不是歷史性對(duì)照,而且試驗(yàn)研究的條件和
環(huán)境都保持一致, 這樣增加了試驗(yàn)的可比性,排除了
干擾因素。
目前醫(yī)學(xué)界肯定的臨床隨機(jī)對(duì)照研究是大規(guī)模
的多中心臨床試驗(yàn), 是指由多個(gè)醫(yī)療中心參加的大
樣本( 一般為千例以上) 臨床試驗(yàn)。大規(guī)模的多中
心臨床試驗(yàn)包括了新藥臨床試驗(yàn)和為評(píng)估某種治療
措施對(duì)患者生存率及重要臨床事件的影響而進(jìn)行的
大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在臨床實(shí)踐中尤以后者為
重要。
大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)是重要的臨床
事件如死亡率、 并發(fā)癥發(fā)生率、 生存率等。它的特點(diǎn)
是規(guī)模大、 簡(jiǎn)單、 隨機(jī)。規(guī)模大指的是隨機(jī)入選的病
例要數(shù)千甚至數(shù)萬(wàn)例, 常常需要多家醫(yī)院甚至上十、上千家醫(yī)院的參與。大規(guī)模就要求設(shè)計(jì)簡(jiǎn)明、 指標(biāo)
少而精, 過(guò)于復(fù)雜的指標(biāo)或表格自然會(huì)制約數(shù)量。
在大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)中, 隨機(jī)比盲法還重要,隨機(jī)
設(shè)計(jì)是關(guān)系到試驗(yàn)好壞的最關(guān)鍵環(huán)節(jié), 一般是采用
計(jì)算機(jī)生成法產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)碼, 保證入選病例能公正
地被隨機(jī)分配到各組中。
這里著重要強(qiáng)調(diào)的是病人的依從性問(wèn)題。由于
治療方案的副作用和治療時(shí)間的跨度, 甚至由于經(jīng)
濟(jì)的承受能力等原因, 因此在臨床實(shí)踐中讓病人百
分之百的遵從所設(shè)計(jì)的方案完成治療療程幾乎是不
可能的。病人要么在治療中途退出治療方案, 要么
自己增加或減少某些干預(yù)措施, 這些情況稱為病人
對(duì)研究的非依從性( noncomplaince) 。非依從性增加
了資料分析的復(fù)雜性, 甚至嚴(yán)重地影響對(duì)結(jié)果的判
斷。在資料分析中提出對(duì)非依從性處理的一個(gè)辦法
是去除這些病例, 這一做法的最大問(wèn)題是增加了資
料的偏性( bias ) , 因?yàn)檫@些病人有可能就是研究方
案中有別于依從性好的又同預(yù)后密切相關(guān)的病例,在治療分析中去除這些病例自然地會(huì)影響到結(jié)果的
判斷, 這是結(jié)果判斷中 “質(zhì)” 的問(wèn)題。因此, 90 年代
提出了對(duì)非依從性病例的 “意向處理( intention to
treat , ITT) ” 原則, 其中心思想是不論依從性的水平
如何, 所有進(jìn)入隨機(jī)研究方案的病例均必須包括在
結(jié)果資料的分析中, 盡管這同樣會(huì)影響到結(jié)果分析,但這是結(jié)果判斷中 “量” 的問(wèn)題, 可通過(guò)增加樣本量
的方法來(lái)解決這一偏性。其大概估算是這樣的, 5%
的非依從率, 需增加 25% 的樣本量; 10% 的非依從
率, 需增加樣本量 50% ; 如果非依從性率達(dá)到 15% ,則樣本量要增加一倍以上。ITT 另一個(gè)意思是, 當(dāng)
患者對(duì)治療的實(shí)施率達(dá)不到 100% 時(shí), 結(jié)果的統(tǒng)計(jì)
分析仍按患者入組時(shí)的組別分析, 也即按治療意向
分析, 而不管在實(shí)際過(guò)程中患者究竟是接受何種治
療。舉例來(lái)說(shuō), 有一個(gè)比較新療法和標(biāo)準(zhǔn)療法孰優(yōu)
孰劣但未能采用雙盲法的臨床試驗(yàn), 部分受試者在
被隨機(jī)地分配到新法組后可能要求采用標(biāo)準(zhǔn)療法。
如果不理會(huì)這種要求, 將違反自愿原則。倘若將這
種患者轉(zhuǎn)到對(duì)照組、 或?qū)⑵湓囼?yàn)結(jié)果剔除不計(jì)都將
破壞隨機(jī)化原則并引入選擇性偏性。為解決這一問(wèn)
題, ITT確定,分到新法組的受試者如要求采用標(biāo)準(zhǔn)
療法應(yīng)預(yù)同意, 但在最后比較兩組療效時(shí),應(yīng)將原先
分到新法組而后來(lái)轉(zhuǎn)到標(biāo)準(zhǔn)療法組的受試者仍舊放
回到新法組去統(tǒng)計(jì)分析。ITT 的做法可緩解隨機(jī)分
組與知情同意的矛盾, 雖然這會(huì)導(dǎo)致新法組檢出差
異的功效降低, 但更符合臨床實(shí)際情況。
系統(tǒng)評(píng)估( SR)
所謂的系統(tǒng)評(píng)估, 指的是全面收集所有相關(guān)
RCT并進(jìn)行科學(xué)的定量合成, 從而得出綜合可靠結(jié)
論的過(guò)程 ......
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