09-腫瘤靶向治療的進(jìn)展(2006).pdf
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國內(nèi)專家論壇
腫瘤靶向治療的進(jìn)展( 2006)
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 孫燕 王燕 周愛萍 李勇
惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍在
不斷攀升, 雖然一些常見腫瘤如肺癌在某些發(fā)達(dá)國
家( 如美國, 加拿大) 的發(fā)病率已經(jīng)持平或有一定程
度下降, 但我們應(yīng)意識到要使我國癌癥發(fā)病率和死
亡率下降到目前發(fā)達(dá)國家的水平是相當(dāng)困難的。積
極采取預(yù)防措施, 推廣腫瘤診療的規(guī)范化和個(gè)體化
是新世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展趨向。近代腫瘤內(nèi)科治療
雖然只有 60 年的歷史,半個(gè)世紀(jì)來業(yè)已取得很多重
大成果, 成為根治腫瘤的方法之一,在常見腫瘤的治
療中綜合治療常是不可缺少的重要手段。目前, 合
理、 有計(jì)劃的綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤中取得較
好的療效。近 40 年來,綜合治療已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的
單一治療, 而且在相當(dāng)多的腫瘤中提高了治愈率,正
在從姑息向根治過渡。而近年來異軍突起的靶向治
療使個(gè)體化治療成為可能, 明顯提高了腫瘤治療的
療效。
腫瘤內(nèi)科的里程碑
1946 年 Gilman 和 Philips 發(fā)表了用氮芥治療淋
巴瘤取得突出療效的結(jié)果, 被認(rèn)為是近代腫瘤藥物
治療的開端。但氮芥和業(yè)已用于臨床的藥物如甲氨
蝶呤、 6-巰基嘌呤在當(dāng)時(shí)只用于血液學(xué)腫瘤, 療效也
很有限。那時(shí)的抗腫瘤藥物大多是隨機(jī)篩選而來
的。
直到 1957 年根據(jù)一定設(shè)想, Arnold 合成了環(huán)磷
酰胺, Duschinsky合成了 5-氟尿嘧啶, 并在臨床上治
療某些實(shí)體瘤有效, 腫瘤化療才受到更廣泛的重視。
雖然這些藥物的作用機(jī)制通過后來的研究并不完全
符合最初的設(shè)想, 但無論如何這是根據(jù)一定理論而
合成的有效抗腫瘤藥物, 因之被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)科治
療前進(jìn)中的第二個(gè)里程碑。
20 世紀(jì) 70 年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素由
于適應(yīng)證更廣, 療效也有進(jìn)一步提高,被認(rèn)為是前進(jìn)
中的第三個(gè)里程碑。這時(shí), 由于經(jīng)驗(yàn)的積累,腫瘤內(nèi)
科治療在睪丸腫瘤、 滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤和兒童白血病
已能取得根治性療效。所以, 人們不再把內(nèi)科治療
只當(dāng)是姑息性治療手段, 而是追求根治。雖然內(nèi)科
治療迄今還未能治愈多數(shù)晚期腫瘤患者, 但根治的
概念已被普遍接受, 而且是指導(dǎo)臨床取得成功的原
則之一。
近幾年來由于作用機(jī)制新穎的幾種抗癌藥進(jìn)入
臨床, 最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉類和拓
撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿衍生物。同時(shí), 由于多藥
耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、 生物和基因治療在臨床上取得一
定成功, 使得腫瘤內(nèi)科治療更為豐富多彩,成為學(xué)術(shù)
界最活躍的一個(gè)研究領(lǐng)域。而更重要的是, 人們對
影響療效的內(nèi)在因素— — —腫瘤細(xì)胞免疫和抑癌基因
等的認(rèn)識也愈來愈深入; 輔助治療如造血因子的輸
注和解決化療引起的嚴(yán)重嘔吐的成功; 對化療的劑
量強(qiáng)度的掌握, 化療后病人骨髓功能和內(nèi)在抗病能
力的恢復(fù)等方面也都積累了一定經(jīng)驗(yàn), 使得治療更
為合理。進(jìn)入新世紀(jì)以來, 根據(jù)腫瘤的基因、 受體和
激酶而發(fā)展的分子靶向治療使得治療較大幅度提高
而且更為個(gè)體化。這無疑是新世紀(jì)內(nèi)科腫瘤學(xué)發(fā)展
的重要方向。
靶向治療的發(fā)展
多年來臨床醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)處理病人的個(gè)體化, 我國
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的辨證論治和西方醫(yī)學(xué)的 “個(gè)別對待” 意
義相近。目的都是為了實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療, 即所謂的
“異病同治, 同病異治” 。新近發(fā)展的靶向治療是建
立在對基因、 受體認(rèn)識的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的治
2 5 英國醫(yī)學(xué)雜志中文版 2006 年 9 月增刊國內(nèi)專家論壇
表2 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)的治療腫瘤的單克隆抗體
名稱 商品名 靶點(diǎn) 抗體類型 適應(yīng)證 FDA 批準(zhǔn)年限
利妥昔單抗( Rituximab) Rituxan /mabthera( 美羅華) CD20 嵌合性 IgG1 y B細(xì)胞淋巴瘤 1997 o
Alemtuzumab Campath CD52 人源化 IgG1 y B-慢淋白血病 2001 o
曲妥珠單抗( Trastuzumab) Herceptin( 赫賽汀) Her-2 / neu 人源化 IgG1 y 乳腺癌 1998 o
西妥昔單抗( Cetuxamab) Erbitux( 愛必妥) EGFR 嵌合性 IgG1 y 大腸癌 2004 o
貝伐單抗 Avastin VEGF 人源化 IgG1 y 大腸癌 2004 o
表 1 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑
1940s 鹽酸氮芥治療淋巴瘤
1950s 環(huán)磷酰胺、 氟尿嘧啶
1970s 順鉑、 阿霉素
1990s 紫杉類、 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
2000s 靶向治療
療領(lǐng)域, 具有十分重要的前景。這些領(lǐng)域包括具有
靶向性的表皮生長因子受體( EGFR) 阻斷劑, 針對
某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體, 針對某些癌基
因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物, 抗腫瘤血管生成
的藥物, 抗腫瘤疫苗,基因治療等等。
實(shí)際上, 細(xì)胞毒藥物也有自己的靶點(diǎn),如烷化劑
和鉑類主要破壞 DNA, 抗代謝藥物影響核酸的合
成, 植物類抗腫瘤藥則干擾微管蛋白的合成,抗雌激
素藥物和芳香化酶抑制劑針對雌激素受體( ER) 或
孕激素受體( PR) 陽性的腫瘤等等。只不過這些靶
點(diǎn)不是腫瘤所特有的, 因此臨床上才出現(xiàn)了 “敵我
不分” 的現(xiàn)象。近年來, 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提
高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對腫瘤發(fā)病
機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識, 利用靶向藥物封閉腫瘤發(fā)展過
程中的關(guān)鍵受體并糾正其病理過程, 對腫瘤細(xì)胞起
調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定性作用, 與傳統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用在臨
床上取得了更好的效果。
1997 年,針對 B 細(xì)胞 CD20 抗原的利妥昔單克
隆抗體( 美羅華) 被美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療 CD20
抗原陽性的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤, 標(biāo)志著20 世紀(jì)
靶向治療的開始。在短短的 10 年內(nèi),靶向藥物有了
長足進(jìn)展。2005 年 ASCO 評出腫瘤臨床十一大進(jìn)
展, 其中就有 3 個(gè)與靶向藥物有關(guān): 包括 1 ) 曲妥珠
單抗可降低 HER-2 陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率; 2) 貝伐單抗
可延長晚期肺癌患者生存率; 3 ) 貝伐單抗可改善結(jié)
直腸癌患者生存率。由此可見靶向藥物在腫瘤治療
中的地位不一般。
單克隆抗體
近幾年內(nèi)美國 FDA 連續(xù)批準(zhǔn) 6 個(gè)單克隆抗體
上市。這無疑是臨床醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域中的巨大突破
( 表 2) 。
利妥昔單抗( 美羅華)
利妥昔單抗是通過遺傳工程, 針對存在于大多
數(shù)( > 90% ) B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面的 CD20 抗原生
產(chǎn)的非結(jié)合型人鼠嵌合單克隆抗體。美羅華進(jìn)入人
體后, 和 CD20 特異性結(jié)合導(dǎo)致 B 細(xì)胞溶解, 從而抑
制 B 細(xì)胞增殖, 誘導(dǎo) B 細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對
化療的敏感性。在我們的Ⅱ期臨床研究中, 美羅華
單藥治療 30 例 CD20 陽性的淋巴瘤病人, 3 例 CR,10 例 PR,有效率為 43%。和 CHOP 并用,有效率可
達(dá) 90%以上。GELA 和 MINT( Mabthera international
trial, 美羅華的國際協(xié)作研究) 研究結(jié)果顯示美羅華
與 CHOP 聯(lián)合治療老年或年齡 < 60 歲的彌漫大細(xì)
胞淋巴瘤, 療效明顯優(yōu)于單純化療 ......
腫瘤靶向治療的進(jìn)展( 2006)
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 孫燕 王燕 周愛萍 李勇
惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍在
不斷攀升, 雖然一些常見腫瘤如肺癌在某些發(fā)達(dá)國
家( 如美國, 加拿大) 的發(fā)病率已經(jīng)持平或有一定程
度下降, 但我們應(yīng)意識到要使我國癌癥發(fā)病率和死
亡率下降到目前發(fā)達(dá)國家的水平是相當(dāng)困難的。積
極采取預(yù)防措施, 推廣腫瘤診療的規(guī)范化和個(gè)體化
是新世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展趨向。近代腫瘤內(nèi)科治療
雖然只有 60 年的歷史,半個(gè)世紀(jì)來業(yè)已取得很多重
大成果, 成為根治腫瘤的方法之一,在常見腫瘤的治
療中綜合治療常是不可缺少的重要手段。目前, 合
理、 有計(jì)劃的綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤中取得較
好的療效。近 40 年來,綜合治療已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的
單一治療, 而且在相當(dāng)多的腫瘤中提高了治愈率,正
在從姑息向根治過渡。而近年來異軍突起的靶向治
療使個(gè)體化治療成為可能, 明顯提高了腫瘤治療的
療效。
腫瘤內(nèi)科的里程碑
1946 年 Gilman 和 Philips 發(fā)表了用氮芥治療淋
巴瘤取得突出療效的結(jié)果, 被認(rèn)為是近代腫瘤藥物
治療的開端。但氮芥和業(yè)已用于臨床的藥物如甲氨
蝶呤、 6-巰基嘌呤在當(dāng)時(shí)只用于血液學(xué)腫瘤, 療效也
很有限。那時(shí)的抗腫瘤藥物大多是隨機(jī)篩選而來
的。
直到 1957 年根據(jù)一定設(shè)想, Arnold 合成了環(huán)磷
酰胺, Duschinsky合成了 5-氟尿嘧啶, 并在臨床上治
療某些實(shí)體瘤有效, 腫瘤化療才受到更廣泛的重視。
雖然這些藥物的作用機(jī)制通過后來的研究并不完全
符合最初的設(shè)想, 但無論如何這是根據(jù)一定理論而
合成的有效抗腫瘤藥物, 因之被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)科治
療前進(jìn)中的第二個(gè)里程碑。
20 世紀(jì) 70 年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素由
于適應(yīng)證更廣, 療效也有進(jìn)一步提高,被認(rèn)為是前進(jìn)
中的第三個(gè)里程碑。這時(shí), 由于經(jīng)驗(yàn)的積累,腫瘤內(nèi)
科治療在睪丸腫瘤、 滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤和兒童白血病
已能取得根治性療效。所以, 人們不再把內(nèi)科治療
只當(dāng)是姑息性治療手段, 而是追求根治。雖然內(nèi)科
治療迄今還未能治愈多數(shù)晚期腫瘤患者, 但根治的
概念已被普遍接受, 而且是指導(dǎo)臨床取得成功的原
則之一。
近幾年來由于作用機(jī)制新穎的幾種抗癌藥進(jìn)入
臨床, 最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉類和拓
撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿衍生物。同時(shí), 由于多藥
耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、 生物和基因治療在臨床上取得一
定成功, 使得腫瘤內(nèi)科治療更為豐富多彩,成為學(xué)術(shù)
界最活躍的一個(gè)研究領(lǐng)域。而更重要的是, 人們對
影響療效的內(nèi)在因素— — —腫瘤細(xì)胞免疫和抑癌基因
等的認(rèn)識也愈來愈深入; 輔助治療如造血因子的輸
注和解決化療引起的嚴(yán)重嘔吐的成功; 對化療的劑
量強(qiáng)度的掌握, 化療后病人骨髓功能和內(nèi)在抗病能
力的恢復(fù)等方面也都積累了一定經(jīng)驗(yàn), 使得治療更
為合理。進(jìn)入新世紀(jì)以來, 根據(jù)腫瘤的基因、 受體和
激酶而發(fā)展的分子靶向治療使得治療較大幅度提高
而且更為個(gè)體化。這無疑是新世紀(jì)內(nèi)科腫瘤學(xué)發(fā)展
的重要方向。
靶向治療的發(fā)展
多年來臨床醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)處理病人的個(gè)體化, 我國
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的辨證論治和西方醫(yī)學(xué)的 “個(gè)別對待” 意
義相近。目的都是為了實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療, 即所謂的
“異病同治, 同病異治” 。新近發(fā)展的靶向治療是建
立在對基因、 受體認(rèn)識的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的治
2 5 英國醫(yī)學(xué)雜志中文版 2006 年 9 月增刊國內(nèi)專家論壇
表2 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)的治療腫瘤的單克隆抗體
名稱 商品名 靶點(diǎn) 抗體類型 適應(yīng)證 FDA 批準(zhǔn)年限
利妥昔單抗( Rituximab) Rituxan /mabthera( 美羅華) CD20 嵌合性 IgG1 y B細(xì)胞淋巴瘤 1997 o
Alemtuzumab Campath CD52 人源化 IgG1 y B-慢淋白血病 2001 o
曲妥珠單抗( Trastuzumab) Herceptin( 赫賽汀) Her-2 / neu 人源化 IgG1 y 乳腺癌 1998 o
西妥昔單抗( Cetuxamab) Erbitux( 愛必妥) EGFR 嵌合性 IgG1 y 大腸癌 2004 o
貝伐單抗 Avastin VEGF 人源化 IgG1 y 大腸癌 2004 o
表 1 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑
1940s 鹽酸氮芥治療淋巴瘤
1950s 環(huán)磷酰胺、 氟尿嘧啶
1970s 順鉑、 阿霉素
1990s 紫杉類、 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
2000s 靶向治療
療領(lǐng)域, 具有十分重要的前景。這些領(lǐng)域包括具有
靶向性的表皮生長因子受體( EGFR) 阻斷劑, 針對
某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體, 針對某些癌基
因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物, 抗腫瘤血管生成
的藥物, 抗腫瘤疫苗,基因治療等等。
實(shí)際上, 細(xì)胞毒藥物也有自己的靶點(diǎn),如烷化劑
和鉑類主要破壞 DNA, 抗代謝藥物影響核酸的合
成, 植物類抗腫瘤藥則干擾微管蛋白的合成,抗雌激
素藥物和芳香化酶抑制劑針對雌激素受體( ER) 或
孕激素受體( PR) 陽性的腫瘤等等。只不過這些靶
點(diǎn)不是腫瘤所特有的, 因此臨床上才出現(xiàn)了 “敵我
不分” 的現(xiàn)象。近年來, 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提
高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對腫瘤發(fā)病
機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識, 利用靶向藥物封閉腫瘤發(fā)展過
程中的關(guān)鍵受體并糾正其病理過程, 對腫瘤細(xì)胞起
調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定性作用, 與傳統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用在臨
床上取得了更好的效果。
1997 年,針對 B 細(xì)胞 CD20 抗原的利妥昔單克
隆抗體( 美羅華) 被美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療 CD20
抗原陽性的 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤, 標(biāo)志著20 世紀(jì)
靶向治療的開始。在短短的 10 年內(nèi),靶向藥物有了
長足進(jìn)展。2005 年 ASCO 評出腫瘤臨床十一大進(jìn)
展, 其中就有 3 個(gè)與靶向藥物有關(guān): 包括 1 ) 曲妥珠
單抗可降低 HER-2 陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率; 2) 貝伐單抗
可延長晚期肺癌患者生存率; 3 ) 貝伐單抗可改善結(jié)
直腸癌患者生存率。由此可見靶向藥物在腫瘤治療
中的地位不一般。
單克隆抗體
近幾年內(nèi)美國 FDA 連續(xù)批準(zhǔn) 6 個(gè)單克隆抗體
上市。這無疑是臨床醫(yī)學(xué)制藥領(lǐng)域中的巨大突破
( 表 2) 。
利妥昔單抗( 美羅華)
利妥昔單抗是通過遺傳工程, 針對存在于大多
數(shù)( > 90% ) B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面的 CD20 抗原生
產(chǎn)的非結(jié)合型人鼠嵌合單克隆抗體。美羅華進(jìn)入人
體后, 和 CD20 特異性結(jié)合導(dǎo)致 B 細(xì)胞溶解, 從而抑
制 B 細(xì)胞增殖, 誘導(dǎo) B 細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對
化療的敏感性。在我們的Ⅱ期臨床研究中, 美羅華
單藥治療 30 例 CD20 陽性的淋巴瘤病人, 3 例 CR,10 例 PR,有效率為 43%。和 CHOP 并用,有效率可
達(dá) 90%以上。GELA 和 MINT( Mabthera international
trial, 美羅華的國際協(xié)作研究) 研究結(jié)果顯示美羅華
與 CHOP 聯(lián)合治療老年或年齡 < 60 歲的彌漫大細(xì)
胞淋巴瘤, 療效明顯優(yōu)于單純化療 ......
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