抗真菌藥物靶點(diǎn)的基因組研究
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2007年3月5日
鞘脂的生物合成途徑(SphingolipidBiosynthesisPathway),Myristoyl-CoA:ProteinN-Myristoyltransferase,anEssentialEnzymeandPotentia
作者：錢震(上海)摘要：由于臨床上抗生素、免疫抑制劑的廣泛使用，特別是AIDS患者的增多，使得淺部、深部真菌感染的病例急劇增加。因此尋找新的抗真菌的化合物成為迫切的需要�；谡婢腿说幕蚪M差異，抗真菌藥物靶點(diǎn)的基因?qū)⒓性邴溄枪檀�、鞘脂、殼多糖、�?葡聚糖和甘露聚糖生物合成途徑上的關(guān)鍵酶。根據(jù)這些靶點(diǎn)基因的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)信息，虛擬篩選新的抗真菌化合物是當(dāng)前和將來藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：抗真菌、藥物、靶點(diǎn)、基因
由于臨床上抗生素、免疫抑制劑的廣泛使用，特別是AIDS患者的增多，使得淺部、深部真菌感染的病例急劇增加�，F(xiàn)有的藥物的療效由于耐藥性菌株的出現(xiàn)而大大降低，因此開發(fā)新的抗真菌藥物變得尤為迫切。理想的抗真菌藥物期望能夠高效、低毒并且安全。人類基因組和多個(gè)真菌基因組測(cè)序計(jì)劃的順利完成使得研究人員能夠確切的了解人和真菌的基因組差別，從而能夠?qū)ふ�、估�?jì)最終能夠用來開發(fā)的藥物靶點(diǎn)。
本文總結(jié)了已經(jīng)被用做抗真菌藥物開發(fā)的靶點(diǎn)基因，探討了其它潛在的藥物靶點(diǎn)基因，并且研究了理想的藥物靶點(diǎn)基因所需要的條件和建立在基因特殊結(jié)構(gòu)上的新的藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的優(yōu)越性。
真菌由細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和細(xì)胞核這三個(gè)不可缺少的部分組成�？拐婢幬锟梢葬槍�(duì)三者中的任何一個(gè)類型的靶點(diǎn)基因產(chǎn)生作用，使真菌生長(zhǎng)受抑制直至調(diào)亡。臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物大多是針對(duì)三者中的一個(gè)類型開發(fā)的。不同類型的藥物聯(lián)合作用，在大多數(shù)情況下能夠產(chǎn)生更好的效果，同時(shí)抑制耐藥性菌株的不良作用。另外也有少量藥物通過其他方式產(chǎn)生抗真菌作用。很多的總結(jié)性文獻(xiàn)對(duì)此做了詳細(xì)的闡述(Kauffman and Carver, 1997; Andriole 1999; Andriole 2000; Vicente et al.,2003)。
真菌的細(xì)胞膜
真菌和人的細(xì)胞都有細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。真菌的細(xì)胞膜中除了包含有和人大體類似的糖蛋白(glycoproteins)和脂質(zhì)(lipids)外，還具有一類特殊的成分-麥角固醇(ergosterol)。針對(duì)麥角固醇的生物合成途徑開發(fā)的抗真菌藥物唑類藥物占據(jù)了現(xiàn)在抗真菌藥物市場(chǎng)的大多數(shù)。
麥角固醇生物合成途徑(Ergosterol Biosynthesis Pathway)
麥角固醇(ergosterol)是真菌細(xì)胞膜的重要組成成分，也是真菌特有的脂質(zhì)，對(duì)于維持真菌細(xì)胞膜的正常生理功能起著至關(guān)重要的作用。大量的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)從鯊烯(Squalene)開始有10個(gè)以上不同的酶參與了真菌的麥角固醇生物合成途徑(見圖1) ......
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