Folate-PGA偶聯(lián)酶的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與生物學(xué)分布
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2007年3月5日
2.2,125,I-Folate-PGA,在荷瘤鼠體內(nèi)的分布,2.3,在卵巢癌裸鼠體內(nèi),SPECT,顯像,參,考,文,獻(xiàn)
作者:張奇 (武漢)摘要:目的:研究葉酸偶聯(lián)的青霉素G;(Folate-PGA)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和生物分布。方法:采用125I標(biāo)記法和TCA沉淀法研究Folate-PGA偶聯(lián)酶在BALB/c小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì);以人卵巢癌SKOV3裸鼠為模型進(jìn)行125I-Folate-PGA的生物分布研究和SPECT顯像。結(jié)果:125I-Folate-PGA和125I-PGA的t1/2α分別為0.076 ± 0.02 h和0.068 ± 0.086 h,t1/2β分別為1.311 ± 0.243 h和1.336 ± 0.322 h,兩組間t1/2α和t1/2β無(wú)顯著性差異(P>0.05);125I-Folate-PGA 8 h和24 h攝取率分別為0.39 ± 0.05和0.26 ± 0.12 %ID/g,與125I-PGA的腫瘤攝取率存在顯著性差異(P<0.05);8 h的SPECT顯像顯示125I-Folate-PGA在腫瘤部位有明顯的放射性濃聚。結(jié)論:葉酸偶聯(lián)的PGA在24 h內(nèi)基本從循環(huán)中清除并具有較好的腫瘤靶向作用,可作為葉酸導(dǎo)向的酶催化前體藥物療法(FDEPT)的前藥活化酶進(jìn)一步研究。
關(guān)鍵詞:藥代動(dòng)力學(xué);生物分布;葉酸靶向;偶聯(lián);青霉素G;
由于其腫瘤表達(dá)的特異性及其配體-小分子的維生素葉酸的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),葉酸受體(FR)已成為腫瘤治療的理想靶標(biāo)[1]。與抗體相比,葉酸與葉酸受體的親和力(Kd約0.1nM)比單克隆抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的受體親和力強(qiáng)100倍以上,且葉酸具有免疫原性低、易于修飾、體積小(Mr=441.4Da)、易穿透腫瘤、化學(xué)和生物穩(wěn)定性高、成本低、易貯存等優(yōu)點(diǎn)。以葉酸替代ADEPT中起導(dǎo)向作用的抗體,將葉酸與前藥活化酶偶聯(lián),酶被選擇性靶向至FR表達(dá)陽(yáng)性腫瘤,前藥在酶的特異性催化下轉(zhuǎn)化為活性細(xì)胞毒分子,這種聯(lián)合葉酸介導(dǎo)靶向輸送和抗體導(dǎo)向的酶催化前體藥物療法ADEPT策略的新理念稱為葉酸導(dǎo)向的酶催化前體藥物療法(FDEPT)[1, 2]。
我們已成功將葉酸與青霉素;窯(PGA)偶聯(lián),并證實(shí)葉酸修飾不會(huì)導(dǎo)致PGA催化活性降低以及葉酸-PGA偶聯(lián)酶(Folate-PGA)對(duì)FR(+)腫瘤細(xì)胞的靶向性[2, 3] ......
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