乳糖基化紫杉醇衍生物的制備及其靶向性
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2007年3月5日
[,摘要,],關(guān)鍵詞,],1,.合成,2,.靶向性評(píng)價(jià),3.,討論,參考文獻(xiàn)
作者：楊媛(北京)[摘要] 目的：乳糖基化紫杉醇衍生物的制備及其靶向性評(píng)價(jià)。方法：以化學(xué)方法合成閉環(huán)和開(kāi)鏈的乳糖基化紫杉醇衍生物，并將兩種化合物的水溶性、靶向性與紫杉醇本身進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果：合成了目標(biāo)化合物閉環(huán)和開(kāi)鏈的乳糖基化紫杉醇衍生物�；衔锝Y(jié)構(gòu)通過(guò)核磁和紅外光譜鑒定。結(jié)論：初步評(píng)價(jià)結(jié)果表明，兩種乳糖基化紫杉醇均在靶向性上有顯著提高，在細(xì)胞毒性上稍有降低，對(duì)肝癌細(xì)胞有很好的選擇性藥效。特別是閉環(huán)乳糖基化紫杉醇衍生物，其TI和SI值分別達(dá)到54.1689和35.04263，極具肝靶向藥物開(kāi)發(fā)潛力。
[關(guān)鍵詞] 半乳糖基 乳糖基 紫杉醇 水溶性 靶向性
化療經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)的不斷發(fā)展和完善，已成為惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一[1]。但化療藥物用量大，多數(shù)缺乏藥理活性的專一性，對(duì)癌組織和正常組織均產(chǎn)生嚴(yán)重的殺傷作用等問(wèn)題造成化療療效較低。藥物靶向治療在提高化療藥物療效，降低全身毒副作用方面具有廣闊的前景[2]。
紫杉醇(paclitaxel，商品名 Taxol)是一種復(fù)雜的四環(huán)二萜類化合物 [3]，以其良好的抗腫瘤活性和獨(dú)特的作用機(jī)理，成為繼阿霉素和順鉑后的一類新型抗腫瘤藥物。
然而紫杉醇同樣具有對(duì)其它臟器的毒副作用[4]，極差的水溶性及資源短缺問(wèn)題嚴(yán)重阻礙了其臨床應(yīng)用。紫杉醇幾乎不溶于水(<0.004mg/ml)，雖借助助溶劑可提高其水溶性，但這類助溶劑均有不同程度的毒副作用 [5-7]。盡管可以采用一些方法加以預(yù)防，但不能避免所有患者的不良反應(yīng)[8]。
提高水溶性，增強(qiáng)其細(xì)胞毒活性，減輕毒副作用已經(jīng)成為紫杉醇研究中的主要課題之一[9-13]。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了有關(guān)水溶性紫杉醇衍生物的合成和活性評(píng)價(jià)。這些衍生物多是在紫杉醇2'或7位羥基引入水溶性基團(tuán)，這些基團(tuán)可以是羧酸酯(鹽)[14]、磷酸酯(鹽)、磺酸酯(鹽)[15]、氨基酸酯(鹽)、糖的衍生物[16]或聚乙二醇酯。這些化合物均具較高水溶性，在中性溶液中較穩(wěn)定[17]。
藥物的靶向治療是增加藥物特異性、提高療效、減少對(duì)其他組織損傷的重要措施[18-19]。存在于哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞膜上的無(wú)唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoproteinreceptor ......
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