降壓藥物的合理選用
作者：李書平 叢駱駱 秦紅波
單位：中國航空工業(yè)中心醫(yī)院，100012，北京安外北苑3號院
關(guān)鍵詞：降壓藥物；合理選用；聯(lián)合用藥；T/P值
降壓藥物的合理選用 摘要 目的：合理選用降壓藥物。方法：對五類降壓藥物的治療特點(diǎn)，選用范圍，不良反應(yīng)以及聯(lián)合用藥等進(jìn)行綜述。結(jié)果：鈣拮抗劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是選用的重點(diǎn)。結(jié)論：利用T/P值理論選擇緩釋、長效藥物制劑以及小劑量聯(lián)合用藥將是治療高血壓藥物選擇的發(fā)展趨勢。
Appropriate selection of antihypertensive/
Li Shuping, Cong Luoluo, Qin Hongbo
(The central hospital of China Aviation Indu stry, Beijing 100012)
, http://www.www.srpcoatings.com
Abstract OBJECTIVE：To select antihypertensive appropriat ely. METHODS：5 kinds of antihypertensive based on their t reatment features ranges for selection, side effects and drug combination treatm ent were reviewed.RESULTS:Calcium antagonists and angioten sion Ⅱ receptor antitagonists are the most important antihypertensive. CONCLUSIONS：A sustained released and prolonged duration o f action drugs or their agents based on Trough-to-peak Ratio, Low-dose drug comb ination should play a major role in drugs treatment for hypertensive in the futu re.
, 百拇醫(yī)藥
Key words antihypertensive apropriately selection drug combination Trough-to-peak Ratio
目前臨床用于降壓的藥物多達(dá)120余種，而且在不斷更新發(fā)展，但是選擇何種藥物治療以及如何合理使用一直是醫(yī)生尋求解決的課題。本文就國內(nèi)外治療高血壓藥物的選用狀況作一綜述，以期為合理選用降壓藥物提供參考。
1 降壓藥的選擇
高血壓的發(fā)病機(jī)理諸多，同時也可能合并其它癥狀，因此針對特定病人需選擇其合適的藥物，如附表1[1]。美國調(diào)查表明只有55%高血壓患者接受藥物治療，而11個月后就有一半患者停止服藥，推測其一個重要原因是沒有獲得一個個體耐受好的藥物，患者依從性較差。故此除考慮患者合并癥外，還應(yīng)注意各種降壓藥物的副作用。
表1
, http://www.www.srpcoatings.com
降壓藥物的選擇
因 素
利尿劑
β-阻滯劑
α-阻滯劑
鈣拮抗劑
ACEI
AngⅡ受體拮抗劑
老年
++
+/-
+
+
, 百拇醫(yī)藥
+
+
黑人
++
+/-
+
+
+/-
+/-
心絞痛
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+
+
早期心梗
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充血性心衰
++
-
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+
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腦血管病
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腎功不全
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糖尿病
-
-
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++
+
高脂血癥
-
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+
+
+
良性前列腺肥大
++
注：++優(yōu)選；+適宜；+/-通常不好；-反指征Carredilo除外氨氯地平除外 腎血管疾病慎用
, 百拇醫(yī)藥
WHO/ISH于1993年達(dá)成的最新治療原則已把抗高血壓的一線藥物由利尿劑和β-阻滯劑擴(kuò)大到五類，增加三類：ACEI，鈣拮抗劑，α-阻滯劑。如果這些藥物安全、有效易被患者接受，那么臨床的選擇就更大。
1.1利尿劑 噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥已有40多年歷史，小劑量治療能降低中風(fēng)事件，減少左心室容積，同時是聯(lián)合用藥中最有效藥之一[2]。但是其排鉀引起低血鉀，糖耐量降低導(dǎo)致高尿酸高脂血癥，對血小板粘著力也有增高，應(yīng)警惕缺血性心臟病的發(fā)生。接受大劑量治療的患者突發(fā)死亡的危險系數(shù)比小劑量大，JNC-V建議低劑量利尿劑氫氯噻嗪12.5mg/d或25mg/d加保鉀利尿劑用于治療原發(fā)性高血壓，尤老年及左心室肥大或聯(lián)合用藥。
1.2 β—阻滯劑 β—阻滯劑三個主要藥理作用即：特異的β阻滯作用；膜穩(wěn)定作用；內(nèi)源性擬交感作用。其具有器官選擇性，內(nèi)源性擬交感活性及膜穩(wěn)定性等特性。抗高血壓應(yīng)首選對心血管選擇性強(qiáng)而內(nèi)源性擬交感活性低的制劑。一般說來具有內(nèi)源擬交感活性的β—阻滯劑對腎素及NE的抑制均較弱。β—阻滯劑能減少CHD猝死，尤其心梗后突發(fā)事件。但其預(yù)防中風(fēng)作用不如利尿劑理想[2]。注意該類藥物易致“首劑效應(yīng)”及“停藥反應(yīng)”，給藥宜從小劑量始逐漸加量調(diào)整，停藥時逐漸減量。禁用于支氣管哮喘，慢性阻閉性肺疾病，心力衰竭，竇性心動過速，房室傳導(dǎo)阻滯，脆性糖尿病等。
, 百拇醫(yī)藥
1.3 鈣拮抗劑 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶和非二氫吡啶兩類，按其藥代及藥效動力學(xué)不同分三類如下[3]。
表2
鈣拮抗劑的分類
類別(組織選擇性)
第一代
第二代
第三代
二氫吡啶
(動脈血管)心臟
硝苯地平
尼卡地平
, http://www.www.srpcoatings.com
Ⅱa
Ⅱb
氨氯地平
拉西地平
硝苯地平
緩釋/胃腸系統(tǒng)
非洛地平
控釋劑
苯尼地平
依拉地平
Manidipine
Nivadipine
尼莫地平
, 百拇醫(yī)藥
尼索地平
尼群地平
非
氫
吡
啶
苯并噻嗪
(動脈血管＝心臟)
地爾硫卓
地爾硫卓緩釋劑
苯烷基苯胺
(動脈血管≤心臟)
維拉帕米
, 百拇醫(yī)藥
維拉帕米 Galiopamil
苯烷基苯胺
(動脈血管>心臟)
Mibefrondil
緩釋劑
鈣拮抗劑用于治療高血壓20多年來，對中樞無抑制作用，極少引起體位性低血壓，對糖代謝、脂代謝、尿酸無影響，對老年患者同利尿劑一樣療效很好。雖然報道第一代短效制劑治療高血壓其心梗發(fā)生率增加60%相對危險性[4]，也不能減少心梗后患者心性事件發(fā)生[5]。但長效鈣拮抗劑以其付作用少，降壓效果明顯而具有良好發(fā)展前景。第二代鈣拮抗劑均具有長效作用且極少有血管擴(kuò)張所致的不良反應(yīng)發(fā)生，但也有一些不足如：降壓效果波動性、潛在的自身神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以及生物利用度難以達(dá)到100%等。第三代如氨氯地平、拉西地平具有緩釋和延長療效特點(diǎn)，因而具有較高的T/P值[3]，每日一次用藥降壓平穩(wěn)而持久，沒有驟然降壓所致的心臟和外周交感神經(jīng)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)拉西地平因有抗氧化作用而具有潛在抗動脈粥樣硬化功效[6]。選擇鈣拮抗劑時應(yīng)注意其心臟及動脈血管選擇性。維那帕米.地爾硫卓有減慢心率作用，不宜用于伴有房室傳導(dǎo)阻滯和心功能不全的高血壓患者，尼莫地平對腦血管選擇性好，可用于腦缺血者。非洛地平具有高度選擇性，用于心力衰竭。
, 百拇醫(yī)藥
1.4 ACEI及AngⅡ受體拮抗劑
ACE抑制劑是一類有效降壓藥物，長期用藥不產(chǎn)生耐藥性，降壓的同時仍能保持重要臟器血流供應(yīng)。其擴(kuò)張腎出球小動脈大于入球小動脈，因而對腎臟有保護(hù)作用〔2〕。在改善心室收縮和舒張功能，保護(hù)缺血心肌，逆轉(zhuǎn)左室肥厚等方面十分有益，對減少患者心血管并發(fā)癥及代謝紊亂有重要價值〔2〕，對改善脂代謝和糖代謝方面也有良好影響。第一代：卡托普利；第二代：依那普利、賴諾普利、雷米普利、奎那普利；第三代有福辛普利及培哚普利，其生物利用度更高。除卡托普利及賴諾普利外均為前體藥，因而起效慢持續(xù)作用時間長。由于ACEI抑制了激肽酶，使緩激肽增多因而易引起干咳，偶見血管神經(jīng)性水腫。
近年來，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑越來越受到重視。其療效同ACE抑制劑，但不致干咳(不干擾緩激肽系統(tǒng))〔8〕。同時還有人認(rèn)為AngⅡ抑制具有雙重作用而遠(yuǎn)非“沒有咳嗽的ACEI”〔9〕。研究表明洛沙坦能明顯減少伴有糖尿病或不正常的高血壓白蛋白尿，并在促進(jìn)尿酸尿鈉排泄的腎臟保護(hù)作用。不良反應(yīng)低于目前一線藥物〔10〕。目前已上市的AngⅡ抑制劑有洛沙坦，valsartan及eprosartan
, 百拇醫(yī)藥
1.5 α—受體阻滯劑 非選擇性α-受體阻滯劑酚妥拉明，酚芐明等一般高血壓不用，主用于治療腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及充血心力衰竭。選擇性α-受體阻滯劑：哌唑嗪、特拉唑嗪、烏拉地爾等對老年患者伴有前列腺肥大的療效較好，因能開高HDL，對高脂血癥，糖尿病患者有效，主要副作用是常見于第一次劑量后的體位性低血壓。
2 給藥方案
降壓藥物的作用效果受給藥時間、間隔及給藥劑量，種族，性別等諸多因素影響，制定最佳給藥方案對提高療效、降低費(fèi)用，減少不良反應(yīng)有十分重要意義。
2.1 給藥時間 研究表明患者在清晨醒后立即服藥能控制醒后血壓驟升，減少中風(fēng)、猝死，療效最佳，而早餐后服用最差〔11〕。
2.2 給藥間隔及劑量 一般來說，給藥方案的制定均基于藥效學(xué)基礎(chǔ)上的藥代動力學(xué)參數(shù)。但同時也應(yīng)考慮其它影響因素。初始劑量：注意α-、β-受體阻滯劑首次給藥引起過強(qiáng)反應(yīng)如體位性低壓等，應(yīng)減少劑量。維持量：研究表明黃種人比白種人之堿性藥血中游離濃度高，可能是前者血漿中α-酸性糖蛋白少。故β-受體阻滯劑在中國人中敏感。提示患者不能套用西方人的用藥方案。血壓晝夜模式〔11〕研究表明多數(shù)人夜間血壓一般比白天下降10%以上，為杓型血壓，但也有少部分人晝夜差小為非杓型血壓，前者應(yīng)調(diào)整夜間用藥量，避免過度降壓。
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3 聯(lián)合用藥
表3
聯(lián)合用藥方案
3.1 方案：在新階梯用藥治療中，第一階段首選藥有五類，用某類無效時即可更換其它幾類。不必加大劑量或上階梯聯(lián)用。若單個藥物部分有效，則可聯(lián)合用藥。也有人主張聯(lián)合用藥不僅作為二線，而且可作為一線治療〔12〕。以下三個理由表明聯(lián)合用藥確實(shí)可行〔13〕。①單一治療僅僅只能控制50～60%高血壓患者。②高血壓發(fā)病的復(fù)雜機(jī)理決定需要用各種不同作用機(jī)理的降壓藥物。③在一定劑量范圍藥物毒性隨劑量增加而加大，單一藥物長期大劑量使用易致重要臟器損傷。小劑量聯(lián)合用藥降低費(fèi)用，減少藥物不良反應(yīng)以及耐受性，提高患者依從性。例如ACEI加利尿劑不僅降低血壓，改善心絞痛及心梗后猝死率，而且對充血心衰，改善腎功能有益。如下表示幾組有理想效果和良好耐受性的兩藥聯(lián)合用藥方案，將來可能會進(jìn)入臨床領(lǐng)域〔14〕。
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3.2 要求 聯(lián)用的單一藥物之間應(yīng)有適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特征，如相同的或相似的有效作用時間，半衰期，安全劑量范圍等。兩藥在胃腸道能被充分吸收而不相互干擾各自生物利用度等。
4 展望
由于高血壓對靶器官損害程度與24小時平均血壓和24小時血壓波動程度兩方面因素直接相關(guān)，美國FDA于1988年提出了谷/峰(Trough/peakRatio)的概念：指降壓藥物的最小降壓值和最大降壓值的比值，T/P比值研究旨在避免由于峰效應(yīng)過強(qiáng)而使病人陷于不必要的低血壓缺血狀態(tài)。理想的降壓藥T/P值在50%以上，能夠確保血壓在24小時持續(xù)平穩(wěn)降低。但是T/P值的測定受個體內(nèi)，個體間以及晝夜血壓改變諸多因素影響而比較困難〔15〕。利用T/P值理論選擇緩釋，長效的藥物制劑以及小劑量聯(lián)合用藥能夠提高療效，增加患者依從性，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，預(yù)測是將來治療高血壓藥物選擇的發(fā)展趨勢。
參考文獻(xiàn)
, 百拇醫(yī)藥
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1998年12月收稿, http://www.www.srpcoatings.com
單位：中國航空工業(yè)中心醫(yī)院，100012，北京安外北苑3號院
關(guān)鍵詞：降壓藥物；合理選用；聯(lián)合用藥；T/P值
降壓藥物的合理選用 摘要 目的：合理選用降壓藥物。方法：對五類降壓藥物的治療特點(diǎn)，選用范圍，不良反應(yīng)以及聯(lián)合用藥等進(jìn)行綜述。結(jié)果：鈣拮抗劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是選用的重點(diǎn)。結(jié)論：利用T/P值理論選擇緩釋、長效藥物制劑以及小劑量聯(lián)合用藥將是治療高血壓藥物選擇的發(fā)展趨勢。
Appropriate selection of antihypertensive/
Li Shuping, Cong Luoluo, Qin Hongbo
(The central hospital of China Aviation Indu stry, Beijing 100012)
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Abstract OBJECTIVE：To select antihypertensive appropriat ely. METHODS：5 kinds of antihypertensive based on their t reatment features ranges for selection, side effects and drug combination treatm ent were reviewed.RESULTS:Calcium antagonists and angioten sion Ⅱ receptor antitagonists are the most important antihypertensive. CONCLUSIONS：A sustained released and prolonged duration o f action drugs or their agents based on Trough-to-peak Ratio, Low-dose drug comb ination should play a major role in drugs treatment for hypertensive in the futu re.
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Key words antihypertensive apropriately selection drug combination Trough-to-peak Ratio
目前臨床用于降壓的藥物多達(dá)120余種，而且在不斷更新發(fā)展，但是選擇何種藥物治療以及如何合理使用一直是醫(yī)生尋求解決的課題。本文就國內(nèi)外治療高血壓藥物的選用狀況作一綜述，以期為合理選用降壓藥物提供參考。
1 降壓藥的選擇
高血壓的發(fā)病機(jī)理諸多，同時也可能合并其它癥狀，因此針對特定病人需選擇其合適的藥物，如附表1[1]。美國調(diào)查表明只有55%高血壓患者接受藥物治療，而11個月后就有一半患者停止服藥，推測其一個重要原因是沒有獲得一個個體耐受好的藥物，患者依從性較差。故此除考慮患者合并癥外，還應(yīng)注意各種降壓藥物的副作用。
表1
, http://www.www.srpcoatings.com
降壓藥物的選擇
因 素
利尿劑
β-阻滯劑
α-阻滯劑
鈣拮抗劑
ACEI
AngⅡ受體拮抗劑
老年
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良性前列腺肥大
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注：++優(yōu)選；+適宜；+/-通常不好；-反指征
Carredilo除外氨氯地平除外 腎血管疾病慎用, 百拇醫(yī)藥
WHO/ISH于1993年達(dá)成的最新治療原則已把抗高血壓的一線藥物由利尿劑和β-阻滯劑擴(kuò)大到五類，增加三類：ACEI，鈣拮抗劑，α-阻滯劑。如果這些藥物安全、有效易被患者接受，那么臨床的選擇就更大。
1.1利尿劑 噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥已有40多年歷史，小劑量治療能降低中風(fēng)事件，減少左心室容積，同時是聯(lián)合用藥中最有效藥之一[2]。但是其排鉀引起低血鉀，糖耐量降低導(dǎo)致高尿酸高脂血癥，對血小板粘著力也有增高，應(yīng)警惕缺血性心臟病的發(fā)生。接受大劑量治療的患者突發(fā)死亡的危險系數(shù)比小劑量大，JNC-V建議低劑量利尿劑氫氯噻嗪12.5mg/d或25mg/d加保鉀利尿劑用于治療原發(fā)性高血壓，尤老年及左心室肥大或聯(lián)合用藥。
1.2 β—阻滯劑 β—阻滯劑三個主要藥理作用即：特異的β阻滯作用；膜穩(wěn)定作用；內(nèi)源性擬交感作用。其具有器官選擇性，內(nèi)源性擬交感活性及膜穩(wěn)定性等特性。抗高血壓應(yīng)首選對心血管選擇性強(qiáng)而內(nèi)源性擬交感活性低的制劑。一般說來具有內(nèi)源擬交感活性的β—阻滯劑對腎素及NE的抑制均較弱。β—阻滯劑能減少CHD猝死，尤其心梗后突發(fā)事件。但其預(yù)防中風(fēng)作用不如利尿劑理想[2]。注意該類藥物易致“首劑效應(yīng)”及“停藥反應(yīng)”，給藥宜從小劑量始逐漸加量調(diào)整，停藥時逐漸減量。禁用于支氣管哮喘，慢性阻閉性肺疾病，心力衰竭，竇性心動過速，房室傳導(dǎo)阻滯，脆性糖尿病等。
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1.3 鈣拮抗劑 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶和非二氫吡啶兩類，按其藥代及藥效動力學(xué)不同分三類如下[3]。
表2
鈣拮抗劑的分類
類別(組織選擇性)
第一代
第二代
第三代
二氫吡啶
(動脈血管)心臟
硝苯地平
尼卡地平
, http://www.www.srpcoatings.com
Ⅱa
Ⅱb
氨氯地平
拉西地平
硝苯地平
緩釋/胃腸系統(tǒng)
非洛地平
控釋劑
苯尼地平
依拉地平
Manidipine
Nivadipine
尼莫地平
, 百拇醫(yī)藥
尼索地平
尼群地平
非
氫
吡
啶
苯并噻嗪
(動脈血管＝心臟)
地爾硫卓
地爾硫卓緩釋劑
苯烷基苯胺
(動脈血管≤心臟)
維拉帕米
, 百拇醫(yī)藥
維拉帕米 Galiopamil
苯烷基苯胺
(動脈血管>心臟)
Mibefrondil
緩釋劑
鈣拮抗劑用于治療高血壓20多年來，對中樞無抑制作用，極少引起體位性低血壓，對糖代謝、脂代謝、尿酸無影響，對老年患者同利尿劑一樣療效很好。雖然報道第一代短效制劑治療高血壓其心梗發(fā)生率增加60%相對危險性[4]，也不能減少心梗后患者心性事件發(fā)生[5]。但長效鈣拮抗劑以其付作用少，降壓效果明顯而具有良好發(fā)展前景。第二代鈣拮抗劑均具有長效作用且極少有血管擴(kuò)張所致的不良反應(yīng)發(fā)生，但也有一些不足如：降壓效果波動性、潛在的自身神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以及生物利用度難以達(dá)到100%等。第三代如氨氯地平、拉西地平具有緩釋和延長療效特點(diǎn)，因而具有較高的T/P值[3]，每日一次用藥降壓平穩(wěn)而持久，沒有驟然降壓所致的心臟和外周交感神經(jīng)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)拉西地平因有抗氧化作用而具有潛在抗動脈粥樣硬化功效[6]。選擇鈣拮抗劑時應(yīng)注意其心臟及動脈血管選擇性。維那帕米.地爾硫卓有減慢心率作用，不宜用于伴有房室傳導(dǎo)阻滯和心功能不全的高血壓患者，尼莫地平對腦血管選擇性好，可用于腦缺血者。非洛地平具有高度選擇性，用于心力衰竭。
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1.4 ACEI及AngⅡ受體拮抗劑
ACE抑制劑是一類有效降壓藥物，長期用藥不產(chǎn)生耐藥性，降壓的同時仍能保持重要臟器血流供應(yīng)。其擴(kuò)張腎出球小動脈大于入球小動脈，因而對腎臟有保護(hù)作用〔2〕。在改善心室收縮和舒張功能，保護(hù)缺血心肌，逆轉(zhuǎn)左室肥厚等方面十分有益，對減少患者心血管并發(fā)癥及代謝紊亂有重要價值〔2〕，對改善脂代謝和糖代謝方面也有良好影響。第一代：卡托普利；第二代：依那普利、賴諾普利、雷米普利、奎那普利；第三代有福辛普利及培哚普利，其生物利用度更高。除卡托普利及賴諾普利外均為前體藥，因而起效慢持續(xù)作用時間長。由于ACEI抑制了激肽酶，使緩激肽增多因而易引起干咳，偶見血管神經(jīng)性水腫。
近年來，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑越來越受到重視。其療效同ACE抑制劑，但不致干咳(不干擾緩激肽系統(tǒng))〔8〕。同時還有人認(rèn)為AngⅡ抑制具有雙重作用而遠(yuǎn)非“沒有咳嗽的ACEI”〔9〕。研究表明洛沙坦能明顯減少伴有糖尿病或不正常的高血壓白蛋白尿，并在促進(jìn)尿酸尿鈉排泄的腎臟保護(hù)作用。不良反應(yīng)低于目前一線藥物〔10〕。目前已上市的AngⅡ抑制劑有洛沙坦，valsartan及eprosartan
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1.5 α—受體阻滯劑 非選擇性α-受體阻滯劑酚妥拉明，酚芐明等一般高血壓不用，主用于治療腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及充血心力衰竭。選擇性α-受體阻滯劑：哌唑嗪、特拉唑嗪、烏拉地爾等對老年患者伴有前列腺肥大的療效較好，因能開高HDL，對高脂血癥，糖尿病患者有效，主要副作用是常見于第一次劑量后的體位性低血壓。
2 給藥方案
降壓藥物的作用效果受給藥時間、間隔及給藥劑量，種族，性別等諸多因素影響，制定最佳給藥方案對提高療效、降低費(fèi)用，減少不良反應(yīng)有十分重要意義。
2.1 給藥時間 研究表明患者在清晨醒后立即服藥能控制醒后血壓驟升，減少中風(fēng)、猝死，療效最佳，而早餐后服用最差〔11〕。
2.2 給藥間隔及劑量 一般來說，給藥方案的制定均基于藥效學(xué)基礎(chǔ)上的藥代動力學(xué)參數(shù)。但同時也應(yīng)考慮其它影響因素。初始劑量：注意α-、β-受體阻滯劑首次給藥引起過強(qiáng)反應(yīng)如體位性低壓等，應(yīng)減少劑量。維持量：研究表明黃種人比白種人之堿性藥血中游離濃度高，可能是前者血漿中α-酸性糖蛋白少。故β-受體阻滯劑在中國人中敏感。提示患者不能套用西方人的用藥方案。血壓晝夜模式〔11〕研究表明多數(shù)人夜間血壓一般比白天下降10%以上，為杓型血壓，但也有少部分人晝夜差小為非杓型血壓，前者應(yīng)調(diào)整夜間用藥量，避免過度降壓。
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3 聯(lián)合用藥
表3
聯(lián)合用藥方案
3.1 方案：在新階梯用藥治療中，第一階段首選藥有五類，用某類無效時即可更換其它幾類。不必加大劑量或上階梯聯(lián)用。若單個藥物部分有效，則可聯(lián)合用藥。也有人主張聯(lián)合用藥不僅作為二線，而且可作為一線治療〔12〕。以下三個理由表明聯(lián)合用藥確實(shí)可行〔13〕。①單一治療僅僅只能控制50～60%高血壓患者。②高血壓發(fā)病的復(fù)雜機(jī)理決定需要用各種不同作用機(jī)理的降壓藥物。③在一定劑量范圍藥物毒性隨劑量增加而加大，單一藥物長期大劑量使用易致重要臟器損傷。小劑量聯(lián)合用藥降低費(fèi)用，減少藥物不良反應(yīng)以及耐受性，提高患者依從性。例如ACEI加利尿劑不僅降低血壓，改善心絞痛及心梗后猝死率，而且對充血心衰，改善腎功能有益。如下表示幾組有理想效果和良好耐受性的兩藥聯(lián)合用藥方案，將來可能會進(jìn)入臨床領(lǐng)域〔14〕。
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3.2 要求 聯(lián)用的單一藥物之間應(yīng)有適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特征，如相同的或相似的有效作用時間，半衰期，安全劑量范圍等。兩藥在胃腸道能被充分吸收而不相互干擾各自生物利用度等。
4 展望
由于高血壓對靶器官損害程度與24小時平均血壓和24小時血壓波動程度兩方面因素直接相關(guān)，美國FDA于1988年提出了谷/峰(Trough/peakRatio)的概念：指降壓藥物的最小降壓值和最大降壓值的比值，T/P比值研究旨在避免由于峰效應(yīng)過強(qiáng)而使病人陷于不必要的低血壓缺血狀態(tài)。理想的降壓藥T/P值在50%以上，能夠確保血壓在24小時持續(xù)平穩(wěn)降低。但是T/P值的測定受個體內(nèi)，個體間以及晝夜血壓改變諸多因素影響而比較困難〔15〕。利用T/P值理論選擇緩釋，長效的藥物制劑以及小劑量聯(lián)合用藥能夠提高療效，增加患者依從性，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，預(yù)測是將來治療高血壓藥物選擇的發(fā)展趨勢。
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1998年12月收稿, http://www.www.srpcoatings.com