007 二乙酰單肟和硝苯地平對梭曼中毒小鼠的保護*
作者:周文霞 趙德祿 阮金秀
單位:軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所(北京 100850)
關鍵詞:
羥酸酯酶 羥酸酯酶(carboxylesterase,CaE),是一組能催化水解羥酸酯生成羥酸和乙醇的同工酶,在體內主要分布于肝、肺、血漿、小腸等組織器官。研究表明,梭曼中毒時不僅抑制乙酰膽堿酯酶(AChE),而且還可逆性結合并抑制CaE。CaE與梭曼結合可使體內游離梭曼濃度降低,從而減輕梭曼對靶部位AChE的抑制。因此CaE作為內源性毒劑清除劑已引起了人們的廣泛重視。那么,通過加速梭曼抑制的CaE的重活化,或擴張外周血管增加血漿CaE與梭曼的結合,充分調動CaE在體內解毒潛力,可能對提高梭曼的防治水平有利。本實驗從這一思路出發(fā),初步探討了梭曼瞵酰化CaE重活化劑二乙酰單肟(diacetylmonoxime,DAM)和鈣離子拮抗劑硝苯地平(nifedipine)在小鼠梭曼中毒防治中的作用及其可能的作用機理。
實驗結果表明,中毒前5min給予底藥(17.4mg/kg阿托品加50mg/kgHI-6)腹腔注射時,梭曼對小鼠皮下注射的LD50值由145μg/kg提高到1 109.6μg/kg(PR值為7.7);合用200或400mg/kg DAM后,LD50值分別提高到1338.6和1601.5μg/kg(PR值為9.2和11.0),DAM高劑量組與底藥組相比有統計學意義(P<0.01);合用硝苯地平(5或10mg/kg)后,LD50值分別為1329.4和1548.7μg/kg(PR值為9.2和10.7),硝苯地平高劑量組LD50也明顯高于底藥對照組(P<0.01)。說明在阿托品和HI-6為底藥的情況下,DAM和硝苯地平能進一步提高小鼠對梭曼中毒的耐受程度,對小鼠表現出明顯保護作用。為了探討其作用機理,我們觀察了DAM和硝苯地平對梭曼中毒小鼠體內幾種CaE分布較高組織中CaE活性的影響。結果表明,1LD50(145μg/kg)梭曼中毒后,小鼠血漿和肺內CaE活性明顯降低,僅用阿托品和HI-5處理不能使CaE活性明顯恢復,合用硝苯地平也不能使CaE活性有明顯提高,而合用200或400mg/kgDAM時,小鼠血漿中CaE活性有明顯恢復,與梭曼對照組和底藥對照組相比,差別顯著(P<0.01);肺中CaE活性雖有恢復的趨勢,但無統計學意義。小腸雖然是小鼠體內最大的CaE貯存,但在本實驗所用的梭曼劑量下小腸CaE活性沒有明顯下降,各組藥物也對其活性沒有明顯影響。實驗結果說明DAM和硝苯地平對梭曼中毒小鼠發(fā)揮保護作用的機理可能不同,DAM可能通過重活化梭曼抑制的小鼠血漿和肺內CaE,提高CaE的體內解毒能力而發(fā)揮作用,而硝苯地平的作用機理可能與其擴張外周血管作用有關,而與提高動物體內CaE活性無關,但其具體作用機理有待進一步研究。研究結果提示,通過充分調動體內CaE解毒潛力來提高梭曼中毒的防治水平是一個值得探索的研究方向。
*全軍“九五”指令課題(96L015), 百拇醫(yī)藥
單位:軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所(北京 100850)
關鍵詞:
羥酸酯酶 羥酸酯酶(carboxylesterase,CaE),是一組能催化水解羥酸酯生成羥酸和乙醇的同工酶,在體內主要分布于肝、肺、血漿、小腸等組織器官。研究表明,梭曼中毒時不僅抑制乙酰膽堿酯酶(AChE),而且還可逆性結合并抑制CaE。CaE與梭曼結合可使體內游離梭曼濃度降低,從而減輕梭曼對靶部位AChE的抑制。因此CaE作為內源性毒劑清除劑已引起了人們的廣泛重視。那么,通過加速梭曼抑制的CaE的重活化,或擴張外周血管增加血漿CaE與梭曼的結合,充分調動CaE在體內解毒潛力,可能對提高梭曼的防治水平有利。本實驗從這一思路出發(fā),初步探討了梭曼瞵酰化CaE重活化劑二乙酰單肟(diacetylmonoxime,DAM)和鈣離子拮抗劑硝苯地平(nifedipine)在小鼠梭曼中毒防治中的作用及其可能的作用機理。
實驗結果表明,中毒前5min給予底藥(17.4mg/kg阿托品加50mg/kgHI-6)腹腔注射時,梭曼對小鼠皮下注射的LD50值由145μg/kg提高到1 109.6μg/kg(PR值為7.7);合用200或400mg/kg DAM后,LD50值分別提高到1338.6和1601.5μg/kg(PR值為9.2和11.0),DAM高劑量組與底藥組相比有統計學意義(P<0.01);合用硝苯地平(5或10mg/kg)后,LD50值分別為1329.4和1548.7μg/kg(PR值為9.2和10.7),硝苯地平高劑量組LD50也明顯高于底藥對照組(P<0.01)。說明在阿托品和HI-6為底藥的情況下,DAM和硝苯地平能進一步提高小鼠對梭曼中毒的耐受程度,對小鼠表現出明顯保護作用。為了探討其作用機理,我們觀察了DAM和硝苯地平對梭曼中毒小鼠體內幾種CaE分布較高組織中CaE活性的影響。結果表明,1LD50(145μg/kg)梭曼中毒后,小鼠血漿和肺內CaE活性明顯降低,僅用阿托品和HI-5處理不能使CaE活性明顯恢復,合用硝苯地平也不能使CaE活性有明顯提高,而合用200或400mg/kgDAM時,小鼠血漿中CaE活性有明顯恢復,與梭曼對照組和底藥對照組相比,差別顯著(P<0.01);肺中CaE活性雖有恢復的趨勢,但無統計學意義。小腸雖然是小鼠體內最大的CaE貯存,但在本實驗所用的梭曼劑量下小腸CaE活性沒有明顯下降,各組藥物也對其活性沒有明顯影響。實驗結果說明DAM和硝苯地平對梭曼中毒小鼠發(fā)揮保護作用的機理可能不同,DAM可能通過重活化梭曼抑制的小鼠血漿和肺內CaE,提高CaE的體內解毒能力而發(fā)揮作用,而硝苯地平的作用機理可能與其擴張外周血管作用有關,而與提高動物體內CaE活性無關,但其具體作用機理有待進一步研究。研究結果提示,通過充分調動體內CaE解毒潛力來提高梭曼中毒的防治水平是一個值得探索的研究方向。
*全軍“九五”指令課題(96L015), 百拇醫(yī)藥