消化內(nèi)科肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展
作者：譚凱 王天才
單位：譚凱 王天才 430030同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)/990520 肝腎綜合征(HRS)是慢性肝病和晚期肝功能衰竭患者的一個常見并發(fā)癥，它以腎功能衰竭和顯著的全身血流動力學(xué)異常以及內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)的改變?yōu)樘卣鳌?br/>
晚期肝病患者可發(fā)生腎功能衰竭，這在19世紀(jì)末就已得到公認(rèn)。但直到50年代末才出現(xiàn)了詳細(xì)描述這一綜合征的報道。有關(guān)HRS理論基礎(chǔ)的主要論斷是：腎功能衰竭常呈急進(jìn)性發(fā)展并與全身循環(huán)的減少有關(guān)；盡管腎功能衰竭嚴(yán)重，但這些患者的腎臟沒有顯著的組織學(xué)異常，HRS患者的腎臟移植給慢性腎功能衰竭患者時可使其腎功能恢復(fù)正常，而進(jìn)行肝移植后的HRS患者其腎功能衰竭能逆轉(zhuǎn)[1]。然而，有關(guān)HRS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，有些觀點亦存在較大爭議。本文就HRS的病理生理學(xué)及其發(fā)病機(jī)制作一簡述。
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一、病理生理學(xué)
顯著的腎血管收縮導(dǎo)致腎臟低灌注是HRS的特點。HRS患者體內(nèi)存在的顯著的腎血管收縮已經(jīng)通過許多檢測方法得到證實，包括腎動脈造影術(shù)、133氙洗出術(shù)、對氨馬脲酸清除率及最近應(yīng)用的多普勒超聲檢查。應(yīng)用這些技術(shù)已經(jīng)證明了肝硬化腹水患者腎灌注的變化是連續(xù)的，而HRS則是這一系列變化的終點。與在腎血管系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的顯著的血管收縮相反，腎外血流動力學(xué)以低全身血管阻力和動脈低血壓為特征[2]。
(一)血管收縮因子
導(dǎo)致HRS腎血管收縮的潛在介質(zhì)已經(jīng)涉及到腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和在腎循環(huán)中具有血管收縮效應(yīng)的一些主要系統(tǒng)。這些血管收縮系統(tǒng)的活性在肝硬化腹水病人，尤其在并發(fā)HRS的患者是增加的。
1.腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。Wilkinson等[3]證實，50%～80%的失代償性肝硬化患者的RAAS活性是增強(qiáng)的，且在HRS患者其活性進(jìn)一步提高，表明血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)在HRS腎血管收縮的發(fā)病機(jī)制中起作用。有資料表明，用肌丙抗增壓素成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抑制肝硬化RAAS引起顯著的低血壓和腎小球濾過率(GFR)的下降，相反，肝硬化患者在灌注ATⅡ后其GFR增加，這可能是ATⅡ?qū)е聞用}壓增加的結(jié)果[4]。因此，認(rèn)為RAAS對腎功能的影響可能與全身血流動力學(xué)變化有關(guān)。但另有資料表明，ATⅡ也可產(chǎn)生于腎臟循環(huán)內(nèi)[5]，所以腎素—血管緊張素系統(tǒng)亦可能作為局部血管收縮因子參與肝硬化腎血管收縮的發(fā)病機(jī)制。
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2.交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)。 自80年代以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到了肝腎神經(jīng)支配的重要性。研究證實，HRS患者的SNS高度激活[6]，其動脈和腎靜脈的去甲腎上腺素(NE)濃度與腎血漿流量(RBF)呈負(fù)相關(guān)[7]。腎臟SNS的激活通過入球小動脈的收縮，導(dǎo)制RBF和GFR的減少及鈉潴留。相反，麻醉阻滯腰SNS，使腎SNS活性降低，可部分地逆轉(zhuǎn)HRS患者的腎功能衰竭[8]。表明SNS作為重要的神經(jīng)體液因素參與了HRS的發(fā)病機(jī)制。
3.精氨酸血管加壓素(AVP)。AVP的合成位于下丘腦視上核與室旁核，受滲透性(血漿滲透壓)與非滲透性兩大因素調(diào)控。AVP的作用由V1、V2二種受體介導(dǎo)，前者又分為V1a、V1b二種。AVP的縮血管作用主要通過分布于血管組織(包括腎血管)的V1a受體介導(dǎo)，而對水的轉(zhuǎn)運則通過位于腎臟集合管的V2受體導(dǎo)。有學(xué)者證實[9]，肝硬化大鼠下丘腦AVPmRNA水平明顯升高，間接表明AVP的合成和分泌處于興奮狀態(tài)。而Arroyo等[10]則發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水患者AVP的血漿水平是升高的，且與RBF和GFR呈負(fù)相關(guān)，表明該激素在HRS發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮作用。
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4.內(nèi)皮素(ET)。ET是由21個氨基酸組成的肽，它是主要引起腎血管和腎小球系膜細(xì)胞收縮的強(qiáng)效激動劑。多數(shù)學(xué)者證實，晚期肝病患者的循環(huán)ET-1的水平是升高的，而升高的多少與腎功能衰竭的程度有關(guān)[11]。最近有資料表明，在HRS患者體內(nèi)急性給予ET-1受體(BQ123)的特異性拮抗劑后，其腎功能得到改善，這就證明了ET作為HRS中的一種血管收縮因子而發(fā)揮其重要作用[12]。然而，引起ET血漿濃度升高的原因至今尚不清楚。
5.半胱氨酰白三烯。 白三烯C4和D4由髓樣細(xì)胞簇的炎性細(xì)胞產(chǎn)生，并已證實在內(nèi)毒素血癥、補(bǔ)體活化或各種細(xì)胞因子的刺激下由腎臟合成。它們是二個強(qiáng)效腎血管收縮劑并可使離體腎小球系膜細(xì)胞收縮。有證據(jù)表明，HRS患者體內(nèi)全身和腎臟局部白三烯C4、D4、E4等由膽汁排泄發(fā)生障礙，轉(zhuǎn)而自腎臟排出，故其尿內(nèi)濃度顯著升高。HRS患者體內(nèi)所測得的白三烯血漿水平太低，以致不能對腎循環(huán)起直接效應(yīng)，但其腎臟合成的白三烯可能參與了腎功能的調(diào)節(jié)[4]。
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6.腺苷。腺苷引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，但卻能使腎血管收縮。研究證實，肝硬化患者給予潘生丁，通過抑制攝取和降解使內(nèi)源性腺苷水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致RBF減少[13]。
7.內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是一個強(qiáng)效腎血管收縮劑，肝硬化患者在受到嚴(yán)重的細(xì)菌感染后可進(jìn)展為HRS[14]。有人觀察給清醒大鼠注射內(nèi)毒素，引起GFR和尿量明顯減少，而血壓并未降低，表明內(nèi)毒素可直接影響腎功能。也有人認(rèn)為內(nèi)毒素可刺激血抗素生成增多，后者與HRS發(fā)生有密切關(guān)系。
8.血栓素A2(TXA2)。TXA2由腎臟局部缺血刺激產(chǎn)生，它可導(dǎo)制血管的腎小球系膜細(xì)胞收縮。近年來發(fā)現(xiàn)，HRS患者尿中前列腺素E2減少的同時TXA2水平明顯增高，而不伴有HRS的肝硬化腹水患者則無此作用，推測TXA2在HRS發(fā)病機(jī)制中有重要作用。但另有資料表明，用血栓素合成酶抑制劑——達(dá)唑氧苯(Dazoxiben)抑制TXA2的合成并不能改善腎功能[15]，表明它在HRS發(fā)病機(jī)制中可能不是一個主要的血管收縮因子。
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綜上所述，HRS所涉及的腎血管收縮因素可歸納為兩大類。一類是由于肝功能嚴(yán)重障礙致使肝臟不能清除循環(huán)有毒物質(zhì)所產(chǎn)生的，如內(nèi)毒素等；另一類則是由于低血容量和門脈高壓導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少而產(chǎn)生的，它們通過RAAS和SNS興奮性增強(qiáng)及其它血管活性物質(zhì)的綜合作用使腎血管持續(xù)收縮。
(二)血管擴(kuò)張因子
許多有關(guān)肝硬化病人或?qū)嶒瀯游锏难芯勘砻�，體內(nèi)的腎血管擴(kuò)張因子通過對腎循環(huán)的保護(hù)(因血管收縮因子具有不利效應(yīng))，在維持腎灌注方面起決定性的作用。
1.前列腺素(PGs)。PGs由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶、過氧化物酶等催化生成，其形式多樣，并廣泛存在于機(jī)體組織中，它是腎內(nèi)最重要的血管擴(kuò)張因子，能夠抵消因血管收縮因子水平的升高而在腎功能方面產(chǎn)生的效應(yīng)，同時又不破壞其全身作用。業(yè)已證實，非甾體抗炎藥物(NSAIDS)如消炎痛可抑制腎臟合成PGs。有人觀察肝硬化腹水病人給予NSAIDS(即使僅給一次劑量)可導(dǎo)制RBF和GFR的顯著降低，表明腎臟PGs在肝硬化腹水腎灌注的維持中起重要作用[16]。前列環(huán)素(PGI2)是在血管內(nèi)膜合成的一個全身性血管擴(kuò)張劑，它可因內(nèi)臟小動脈的剪切力刺激而引起分泌。實驗證明，在失代償性肝硬化中，PGI2的全身和腎臟代謝產(chǎn)物的尿排泄是增加的，且其血漿水平也可能升高。而給予環(huán)氧合酶抑制劑能顯著地增加意識清醒的肝硬化腹水大鼠的腎血管阻力和減少RBF，表明實驗型肝硬化腹水大鼠腎臟PGI2合成的增加是維持腎灌注的代償機(jī)制[17]。有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化腹水患者在不伴腎功能衰竭時，RAAS和SNS的活性及其它血管收縮因子水平雖然增高，但因腎臟合成PGs增多，腎灌注仍可維持，而嚴(yán)重肝病進(jìn)展至HRS時，其RBF的GFR下降可能是由于腎血管收縮增強(qiáng)而腎臟合成PGs不足的結(jié)果。
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2.一氧化氮(NO)。NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶(NOS)催化生成的無機(jī)小分子化合物。它在體內(nèi)廣泛分布，參與多種生理和病理學(xué)效應(yīng)。近幾年來，人們?nèi)找媲宄卣J(rèn)識到，NO作為一種引起肝硬化全身和腎臟改變的介質(zhì)起著非常重要的作用，它可能是參與維持肝硬化腎灌注的血管舒張因子之一。有資料表明，自膽管結(jié)扎肝硬化大鼠分離的腎小球的基礎(chǔ)NO量是增加的，而引起NO產(chǎn)生增加的主要原因則是誘導(dǎo)性NOS(iNOS)的誘導(dǎo)激活[18]。Bosch等[19]也證明，用四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化腹水大鼠腎臟NOSⅢ蛋白表達(dá)是增加的，并通過免疫組織化學(xué)方法證實它主要位于腎小動脈內(nèi)皮。最近的研究還揭示，實驗性肝硬化大鼠表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性腎血管擴(kuò)張的增強(qiáng)[20]和對NO抑制的腎敏感性增加[17]。當(dāng)實驗性肝硬化腹水動物體內(nèi)PGs或NO分別被抑制時，腎灌注僅表現(xiàn)為一定程度的降低，而當(dāng)NO和PGs同時被抑制時則出現(xiàn)顯著的腎血管收縮，表明NO和PGs相互作用以維持肝硬化腎臟血流動力學(xué)[17]。
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3.利鈉肽。自50年代Kisch首先從豚鼠的心房細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了新型的體液調(diào)節(jié)激素——心房利鈉肽(ANP)以來，很多學(xué)者又相繼發(fā)現(xiàn)α、β、γ型ANP、BNP、CNP，它們均為ANP家族。隨后，日本學(xué)者竹井祥郎在鱔魚心室中提取出了具有不同結(jié)構(gòu)特點的心室利鈉肽(VNP)。已知ANP和VNP都具有排鈉利尿、增加GFR和降低血壓的作用，但VNP較ANP具有更強(qiáng)的活性，目前VNP尚未在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)[21]。實驗證明，利鈉肽是血管收縮和抑鈉尿排泄系統(tǒng)的主要負(fù)性調(diào)節(jié)劑，它在鈉潴留狀態(tài)中對維持GFR和促鈉尿排泄起著決定性的作用。最近有人觀察到，肝硬化腹水大鼠血漿利鈉肽水平是升高的，且增加的利鈉肽主要來自心室而不是心房[22]。另有學(xué)者用選擇性拮抗劑HS-142-1急性阻滯肝硬化腹水大鼠利鈉肽A和B受體引起顯著的腎血管收縮而不導(dǎo)致全身血流動力學(xué)改變，表明利鈉肽參與了肝硬化腎灌注的維持[23]。但目前還不清楚這些利鈉肽是來自腎外亦或在腎內(nèi)合成。
綜上所述，腎血管擴(kuò)張因子的活性在肝硬化是增強(qiáng)的，并在腎灌注的調(diào)節(jié)中，尤其是在腎血管收縮機(jī)制過度激活的病理情況下起著關(guān)鍵性的作用。
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二、發(fā)病機(jī)制
HRS按其臨床特征的不同分為二型。Ⅰ型HRS以短期內(nèi)(數(shù)天或幾周)快速而進(jìn)行性的血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr)的增加為特征，其腎功衰竭常伴隨著進(jìn)行性的尿量減少、顯著的鈉潴溜和低鈉血癥。它多發(fā)生于具有晚期肝功能衰竭信號如黃疸、腦病和/或凝血病的極嚴(yán)重肝病患者，是肝硬化預(yù)后最差的并發(fā)癥[24]。Ⅱ型HRS以中度而穩(wěn)定的GFR的下降(BUN和血清Cr常分別低于50mg/dl和2mg/dl)為特征。它常發(fā)生于相對地尚保存著肝功能的患者，其主要臨床后果是形成對利尿藥具有抵抗性的腹水[24]。有人預(yù)測，Ⅱ型HRS患者存活時間長于Ⅰ型HRS，但又短于沒有腎功能衰竭的肝硬化腹水患者。
雖然HRS按其臨床特征的不同分為Ⅰ型和Ⅱ型，但有學(xué)者認(rèn)為它們的發(fā)病機(jī)制則可能是相同的[24]。目前已經(jīng)提出了二個解釋HRS患者體內(nèi)出現(xiàn)的顯著腎臟低灌注的理論。其一，腎臟低灌注與患病的肝臟本身有關(guān)，而與全身血流動力學(xué)方面的紊亂沒有任何聯(lián)系；其二，腎臟低灌注在發(fā)病機(jī)制上與全身血流動力學(xué)變化有關(guān)，而HRS只是肝硬化動脈充盈不足的外周表現(xiàn)之一。
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直接的肝——腎關(guān)系理論主要通過以下二個不同的機(jī)制得到證實(圖1)：第一，HRS體內(nèi)肝源性腎血管擴(kuò)張因子合成或釋放的減少，引起腎血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)制腎灌注的降低；第二，肝臟可通過肝腎反射來調(diào)節(jié)腎功能，HRS則可能是肝硬化進(jìn)展期間肝腎反射持續(xù)激活的結(jié)果[25]。
圖1 以直接的肝-腎關(guān)系理論為基礎(chǔ)的肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制
第二個理論通常用動脈擴(kuò)張假說加以闡述(圖2)[26]。該假說提出，引起腎臟低灌注的動脈循環(huán)的充盈不足可能不是血管內(nèi)容量減少的結(jié)果，而是外周小動脈尤其是內(nèi)臟循環(huán)中小動脈擴(kuò)張的緣故。正如傳統(tǒng)的充盈不足理論所表明的那樣，這將導(dǎo)致進(jìn)行性的壓力感受器介導(dǎo)的全身血管收縮因子的激活，進(jìn)而導(dǎo)致腎循環(huán)及其它血管床的血管收縮。內(nèi)臟循環(huán)則由于存在強(qiáng)有力的局部血管擴(kuò)張因子的刺激，避開了血管收縮因子的作用，而呈持續(xù)的、顯著的血管擴(kuò)張。早期隨著腹水的進(jìn)展，盡管血管收縮系統(tǒng)過度激活，但腎灌注通過血管擴(kuò)張因子合成增加/激活將維持在正�；蚪咏Ｋ�。而不能被血管擴(kuò)張因子對抗的全身血管收縮因子的最大限度的激活或血管擴(kuò)張因子活性的下降和/或腎內(nèi)血管收縮因子產(chǎn)生的增加，亦或上述二種因素同時存在將導(dǎo)致腎臟低灌注向HRS進(jìn)展[27]。
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圖2 動脈擴(kuò)張假說所示肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制
參考文獻(xiàn)
1 Koppel MH,C/oburn JN,MimsMM,Goldstein H, B/oyle JD,Rubini HE:Transplantation of cadaveric kidneys from patients with hepa torenal syndrome.Evidence for the functional nature of renal failure in advanced liver disease.N Engl J Med 1969;289∶1155-9.
2 Maroto A,GinèsA,Salo J,Clària J,et al.Diagnosis of functional kidney failure of cirrhosis with Doppler sonography:Prognostic value of resistive inde x.Hepatology 1994;20∶839-844.
, http://www.www.srpcoatings.com
3 Wilkinson SP,Williams R.Rewin-angiotensin-aldosterone system in cirr lnosis.Gut 1980;21∶545-554.
4 K.Moore.The hepatorenal syndrome.Clinical Science 1997;92∶433-443.
5 Hall JE,Brands MW.The renin-angiotensin system:renal mechansuns and c irculatory homestasis.ln:Seldin DW,Giebsch G(eds):The kidney:Physiology and path ophysiology.New york,Raven Press,1992,PP 1455∶1504.
6 Henriksen JH,Ring-Larsen H.Hepatorenal disorders:role of the sympathd tic nervous system.Sem Liver Dis 1994;14∶35-43.
, 百拇醫(yī)藥
7 Henriksen JH,Ring-Larsen H,Christensen NJ.Auronomic nervous function in liver disease.In:130m20n A,Blendis LM,eds.Cardiovasculor complications of liv er disease.Ed 1.Boca Raton:CRC Press,1900∶63-79.
8 Solis-Herruzo JA,Duran A,Favelza V,Castellano G,et al.Effects of lumb ar sympathetic block on kidney functiou in cirrlnotic patients with HRS.J Hepato l 1987;5∶167-73.
9 顧勇，陳靖，馬驥，等.下丘腦AVP及腎臟皮質(zhì)V1a受體mRNA在肝硬化大鼠中的 表達(dá)及黃花的作用。中華消 雜志.1998；18∶105-107.
, http://www.www.srpcoatings.com
10 Arroyo V,Gines P,Jimenez W,Rodes J.Ascites,renal failure and electrol yte disorders in cirrhosis.Pathogenesis,diagnosis and treatment,in Oxford Texboo k of clinical Hepatdogy,edited by mcintype N,Benhamou JP,Bircher J,Oxford,Oxford Medical Publications,1991,pp429-470.
11 Epstein M,Goligorsky MS.Endothelin and witric oxide in hepatorenal sy ndrome:a balence reset.J Nephro(1997;10(3):120-35.
12 Soper PR,Latif AB,Bending MR.Amelioration of hepatorenal syndrome wit h seleetive endothelin-A anatagonist.Lancet 1996;347∶1842-1843.
, 百拇醫(yī)藥
13 Lloch J,Gines P,Arroyo V,Salmeron JM,et al.Effect of dipyridamole on kidney function in cirrhosis.Hepatology 1993;17∶59-64.
14 Bourgiognie JJ,Valle GA.Endotoxin and renal failure in Liver Baltimor e,Williams & Wilkins,1988,PP486-507.
15 Zipser RD,Kronborg I,Rector W,Reynolds T,et al.Therapeutic trial of t hromboxane synthesis inlibition in the HRS.Gastroenterlolgy 1984;87∶1228-1232 .
16 Quintero E,Ginès P,Arroyo V,et al.Sulindac reduces the urinary excre tion of prostaglandins and impairs renal function in cirrhosis with ascites.Neph ron 1986;42∶298-303.
, http://www.www.srpcoatings.com
17 Ros J,Clària J,Jiménez W,Bosch-Marcé M,et al.Role of uitric oxide and prostacyclin in the control of renal perfusion in experimental cirrhosis.He patology 1995;22∶915-920.
18 Griado M,Flores O,Ortiz M.C,Hidalgo F,et al.Elevated glounerular and blood Mononuclear lymphocyte witric oxide production in rats with clrouic bile d uet ligation:Role of inducible witric oxide synthase activation.Hepatology 1997; 26∶267-276.
, 百拇醫(yī)藥
19 Basch-Marcé M,Morales-Ruiz M,Jiménez W,Bordas N,et al.Increased r enal expression of witric oxide synthase type Ⅲ in cirrhotic rats with ascites. Hepatology 1998;27∶1191-1199.
20 Garcia-Estan J,Atucha NM,Sabio JM,Vargas F,et al.Increased endotheli um-dependent renal vasodilation in cirrhotic rats.Am J Physiol 1994;267∶R549- R553.
21 劉玉福，趙作光，高風(fēng)和，等.生理劑量下VNP與ANP的生理作用比較.白求恩 醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1997；23∶270-271.
, http://www.www.srpcoatings.com
22 Martic P-y,Ohara M,Gines P,Ding LX,et al.Nitric oxide synthase (NOS) inhibition for one week improves renal sodium and water excretion in cirrhotic rats with ascites.J.Clin.Invest,1998;101∶235-242.
23 Angeli P,Jiménez W,Arroyo V,et al.Renal effects of natriuretic popti de receptor blockade in cirrhotic rats with ascites.Hepatology 1994;20∶948-954 .
24 Ginès A,Escorsell A,Ginès P,et al.Incidence,predicsive factors,and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.Gastroenterology 1993;105∶229-236.
, 百拇醫(yī)藥
25 Lang F,Gerok W,Hussiger D:New clues to the patho physiology of hepa torenal failure.Clin Investig(Germany) 1993;71∶93-97.
26 Schrier RW,Arroyo V,Bernardi M,et al.Peripheral arterial vasodilation hypothesis:A proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis.Hepatology 1988;8∶1151-1157.
27 Bataller R,Sort P,Ginès P,and Arroyo V.Hepatorenal syndrome:Definiti on,Pathophysiology,clinical features and management.Kidney International 1998;53 (Sup.66)∶pp.S47-S53., 百拇醫(yī)藥
單位：譚凱 王天才 430030同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)/990520 肝腎綜合征(HRS)是慢性肝病和晚期肝功能衰竭患者的一個常見并發(fā)癥，它以腎功能衰竭和顯著的全身血流動力學(xué)異常以及內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)的改變?yōu)樘卣鳌?br/>
晚期肝病患者可發(fā)生腎功能衰竭，這在19世紀(jì)末就已得到公認(rèn)。但直到50年代末才出現(xiàn)了詳細(xì)描述這一綜合征的報道。有關(guān)HRS理論基礎(chǔ)的主要論斷是：腎功能衰竭常呈急進(jìn)性發(fā)展并與全身循環(huán)的減少有關(guān)；盡管腎功能衰竭嚴(yán)重，但這些患者的腎臟沒有顯著的組織學(xué)異常，HRS患者的腎臟移植給慢性腎功能衰竭患者時可使其腎功能恢復(fù)正常，而進(jìn)行肝移植后的HRS患者其腎功能衰竭能逆轉(zhuǎn)[1]。然而，有關(guān)HRS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，有些觀點亦存在較大爭議。本文就HRS的病理生理學(xué)及其發(fā)病機(jī)制作一簡述。
, 百拇醫(yī)藥
一、病理生理學(xué)
顯著的腎血管收縮導(dǎo)致腎臟低灌注是HRS的特點。HRS患者體內(nèi)存在的顯著的腎血管收縮已經(jīng)通過許多檢測方法得到證實，包括腎動脈造影術(shù)、133氙洗出術(shù)、對氨馬脲酸清除率及最近應(yīng)用的多普勒超聲檢查。應(yīng)用這些技術(shù)已經(jīng)證明了肝硬化腹水患者腎灌注的變化是連續(xù)的，而HRS則是這一系列變化的終點。與在腎血管系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的顯著的血管收縮相反，腎外血流動力學(xué)以低全身血管阻力和動脈低血壓為特征[2]。
(一)血管收縮因子
導(dǎo)致HRS腎血管收縮的潛在介質(zhì)已經(jīng)涉及到腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和在腎循環(huán)中具有血管收縮效應(yīng)的一些主要系統(tǒng)。這些血管收縮系統(tǒng)的活性在肝硬化腹水病人，尤其在并發(fā)HRS的患者是增加的。
1.腎素——血管緊張素——醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。Wilkinson等[3]證實，50%～80%的失代償性肝硬化患者的RAAS活性是增強(qiáng)的，且在HRS患者其活性進(jìn)一步提高，表明血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)在HRS腎血管收縮的發(fā)病機(jī)制中起作用。有資料表明，用肌丙抗增壓素成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抑制肝硬化RAAS引起顯著的低血壓和腎小球濾過率(GFR)的下降，相反，肝硬化患者在灌注ATⅡ后其GFR增加，這可能是ATⅡ?qū)е聞用}壓增加的結(jié)果[4]。因此，認(rèn)為RAAS對腎功能的影響可能與全身血流動力學(xué)變化有關(guān)。但另有資料表明，ATⅡ也可產(chǎn)生于腎臟循環(huán)內(nèi)[5]，所以腎素—血管緊張素系統(tǒng)亦可能作為局部血管收縮因子參與肝硬化腎血管收縮的發(fā)病機(jī)制。
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2.交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)。 自80年代以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到了肝腎神經(jīng)支配的重要性。研究證實，HRS患者的SNS高度激活[6]，其動脈和腎靜脈的去甲腎上腺素(NE)濃度與腎血漿流量(RBF)呈負(fù)相關(guān)[7]。腎臟SNS的激活通過入球小動脈的收縮，導(dǎo)制RBF和GFR的減少及鈉潴留。相反，麻醉阻滯腰SNS，使腎SNS活性降低，可部分地逆轉(zhuǎn)HRS患者的腎功能衰竭[8]。表明SNS作為重要的神經(jīng)體液因素參與了HRS的發(fā)病機(jī)制。
3.精氨酸血管加壓素(AVP)。AVP的合成位于下丘腦視上核與室旁核，受滲透性(血漿滲透壓)與非滲透性兩大因素調(diào)控。AVP的作用由V1、V2二種受體介導(dǎo)，前者又分為V1a、V1b二種。AVP的縮血管作用主要通過分布于血管組織(包括腎血管)的V1a受體介導(dǎo)，而對水的轉(zhuǎn)運則通過位于腎臟集合管的V2受體導(dǎo)。有學(xué)者證實[9]，肝硬化大鼠下丘腦AVPmRNA水平明顯升高，間接表明AVP的合成和分泌處于興奮狀態(tài)。而Arroyo等[10]則發(fā)現(xiàn)，肝硬化腹水患者AVP的血漿水平是升高的，且與RBF和GFR呈負(fù)相關(guān)，表明該激素在HRS發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮作用。
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4.內(nèi)皮素(ET)。ET是由21個氨基酸組成的肽，它是主要引起腎血管和腎小球系膜細(xì)胞收縮的強(qiáng)效激動劑。多數(shù)學(xué)者證實，晚期肝病患者的循環(huán)ET-1的水平是升高的，而升高的多少與腎功能衰竭的程度有關(guān)[11]。最近有資料表明，在HRS患者體內(nèi)急性給予ET-1受體(BQ123)的特異性拮抗劑后，其腎功能得到改善，這就證明了ET作為HRS中的一種血管收縮因子而發(fā)揮其重要作用[12]。然而，引起ET血漿濃度升高的原因至今尚不清楚。
5.半胱氨酰白三烯。 白三烯C4和D4由髓樣細(xì)胞簇的炎性細(xì)胞產(chǎn)生，并已證實在內(nèi)毒素血癥、補(bǔ)體活化或各種細(xì)胞因子的刺激下由腎臟合成。它們是二個強(qiáng)效腎血管收縮劑并可使離體腎小球系膜細(xì)胞收縮。有證據(jù)表明，HRS患者體內(nèi)全身和腎臟局部白三烯C4、D4、E4等由膽汁排泄發(fā)生障礙，轉(zhuǎn)而自腎臟排出，故其尿內(nèi)濃度顯著升高。HRS患者體內(nèi)所測得的白三烯血漿水平太低，以致不能對腎循環(huán)起直接效應(yīng)，但其腎臟合成的白三烯可能參與了腎功能的調(diào)節(jié)[4]。
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6.腺苷。腺苷引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，但卻能使腎血管收縮。研究證實，肝硬化患者給予潘生丁，通過抑制攝取和降解使內(nèi)源性腺苷水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致RBF減少[13]。
7.內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是一個強(qiáng)效腎血管收縮劑，肝硬化患者在受到嚴(yán)重的細(xì)菌感染后可進(jìn)展為HRS[14]。有人觀察給清醒大鼠注射內(nèi)毒素，引起GFR和尿量明顯減少，而血壓并未降低，表明內(nèi)毒素可直接影響腎功能。也有人認(rèn)為內(nèi)毒素可刺激血抗素生成增多，后者與HRS發(fā)生有密切關(guān)系。
8.血栓素A2(TXA2)。TXA2由腎臟局部缺血刺激產(chǎn)生，它可導(dǎo)制血管的腎小球系膜細(xì)胞收縮。近年來發(fā)現(xiàn)，HRS患者尿中前列腺素E2減少的同時TXA2水平明顯增高，而不伴有HRS的肝硬化腹水患者則無此作用，推測TXA2在HRS發(fā)病機(jī)制中有重要作用。但另有資料表明，用血栓素合成酶抑制劑——達(dá)唑氧苯(Dazoxiben)抑制TXA2的合成并不能改善腎功能[15]，表明它在HRS發(fā)病機(jī)制中可能不是一個主要的血管收縮因子。
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綜上所述，HRS所涉及的腎血管收縮因素可歸納為兩大類。一類是由于肝功能嚴(yán)重障礙致使肝臟不能清除循環(huán)有毒物質(zhì)所產(chǎn)生的，如內(nèi)毒素等；另一類則是由于低血容量和門脈高壓導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少而產(chǎn)生的，它們通過RAAS和SNS興奮性增強(qiáng)及其它血管活性物質(zhì)的綜合作用使腎血管持續(xù)收縮。
(二)血管擴(kuò)張因子
許多有關(guān)肝硬化病人或?qū)嶒瀯游锏难芯勘砻�，體內(nèi)的腎血管擴(kuò)張因子通過對腎循環(huán)的保護(hù)(因血管收縮因子具有不利效應(yīng))，在維持腎灌注方面起決定性的作用。
1.前列腺素(PGs)。PGs由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶、過氧化物酶等催化生成，其形式多樣，并廣泛存在于機(jī)體組織中，它是腎內(nèi)最重要的血管擴(kuò)張因子，能夠抵消因血管收縮因子水平的升高而在腎功能方面產(chǎn)生的效應(yīng)，同時又不破壞其全身作用。業(yè)已證實，非甾體抗炎藥物(NSAIDS)如消炎痛可抑制腎臟合成PGs。有人觀察肝硬化腹水病人給予NSAIDS(即使僅給一次劑量)可導(dǎo)制RBF和GFR的顯著降低，表明腎臟PGs在肝硬化腹水腎灌注的維持中起重要作用[16]。前列環(huán)素(PGI2)是在血管內(nèi)膜合成的一個全身性血管擴(kuò)張劑，它可因內(nèi)臟小動脈的剪切力刺激而引起分泌。實驗證明，在失代償性肝硬化中，PGI2的全身和腎臟代謝產(chǎn)物的尿排泄是增加的，且其血漿水平也可能升高。而給予環(huán)氧合酶抑制劑能顯著地增加意識清醒的肝硬化腹水大鼠的腎血管阻力和減少RBF，表明實驗型肝硬化腹水大鼠腎臟PGI2合成的增加是維持腎灌注的代償機(jī)制[17]。有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化腹水患者在不伴腎功能衰竭時，RAAS和SNS的活性及其它血管收縮因子水平雖然增高，但因腎臟合成PGs增多，腎灌注仍可維持，而嚴(yán)重肝病進(jìn)展至HRS時，其RBF的GFR下降可能是由于腎血管收縮增強(qiáng)而腎臟合成PGs不足的結(jié)果。
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2.一氧化氮(NO)。NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶(NOS)催化生成的無機(jī)小分子化合物。它在體內(nèi)廣泛分布，參與多種生理和病理學(xué)效應(yīng)。近幾年來，人們?nèi)找媲宄卣J(rèn)識到，NO作為一種引起肝硬化全身和腎臟改變的介質(zhì)起著非常重要的作用，它可能是參與維持肝硬化腎灌注的血管舒張因子之一。有資料表明，自膽管結(jié)扎肝硬化大鼠分離的腎小球的基礎(chǔ)NO量是增加的，而引起NO產(chǎn)生增加的主要原因則是誘導(dǎo)性NOS(iNOS)的誘導(dǎo)激活[18]。Bosch等[19]也證明，用四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化腹水大鼠腎臟NOSⅢ蛋白表達(dá)是增加的，并通過免疫組織化學(xué)方法證實它主要位于腎小動脈內(nèi)皮。最近的研究還揭示，實驗性肝硬化大鼠表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性腎血管擴(kuò)張的增強(qiáng)[20]和對NO抑制的腎敏感性增加[17]。當(dāng)實驗性肝硬化腹水動物體內(nèi)PGs或NO分別被抑制時，腎灌注僅表現(xiàn)為一定程度的降低，而當(dāng)NO和PGs同時被抑制時則出現(xiàn)顯著的腎血管收縮，表明NO和PGs相互作用以維持肝硬化腎臟血流動力學(xué)[17]。
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3.利鈉肽。自50年代Kisch首先從豚鼠的心房細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了新型的體液調(diào)節(jié)激素——心房利鈉肽(ANP)以來，很多學(xué)者又相繼發(fā)現(xiàn)α、β、γ型ANP、BNP、CNP，它們均為ANP家族。隨后，日本學(xué)者竹井祥郎在鱔魚心室中提取出了具有不同結(jié)構(gòu)特點的心室利鈉肽(VNP)。已知ANP和VNP都具有排鈉利尿、增加GFR和降低血壓的作用，但VNP較ANP具有更強(qiáng)的活性，目前VNP尚未在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)[21]。實驗證明，利鈉肽是血管收縮和抑鈉尿排泄系統(tǒng)的主要負(fù)性調(diào)節(jié)劑，它在鈉潴留狀態(tài)中對維持GFR和促鈉尿排泄起著決定性的作用。最近有人觀察到，肝硬化腹水大鼠血漿利鈉肽水平是升高的，且增加的利鈉肽主要來自心室而不是心房[22]。另有學(xué)者用選擇性拮抗劑HS-142-1急性阻滯肝硬化腹水大鼠利鈉肽A和B受體引起顯著的腎血管收縮而不導(dǎo)致全身血流動力學(xué)改變，表明利鈉肽參與了肝硬化腎灌注的維持[23]。但目前還不清楚這些利鈉肽是來自腎外亦或在腎內(nèi)合成。
綜上所述，腎血管擴(kuò)張因子的活性在肝硬化是增強(qiáng)的，并在腎灌注的調(diào)節(jié)中，尤其是在腎血管收縮機(jī)制過度激活的病理情況下起著關(guān)鍵性的作用。
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二、發(fā)病機(jī)制
HRS按其臨床特征的不同分為二型。Ⅰ型HRS以短期內(nèi)(數(shù)天或幾周)快速而進(jìn)行性的血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr)的增加為特征，其腎功衰竭常伴隨著進(jìn)行性的尿量減少、顯著的鈉潴溜和低鈉血癥。它多發(fā)生于具有晚期肝功能衰竭信號如黃疸、腦病和/或凝血病的極嚴(yán)重肝病患者，是肝硬化預(yù)后最差的并發(fā)癥[24]。Ⅱ型HRS以中度而穩(wěn)定的GFR的下降(BUN和血清Cr常分別低于50mg/dl和2mg/dl)為特征。它常發(fā)生于相對地尚保存著肝功能的患者，其主要臨床后果是形成對利尿藥具有抵抗性的腹水[24]。有人預(yù)測，Ⅱ型HRS患者存活時間長于Ⅰ型HRS，但又短于沒有腎功能衰竭的肝硬化腹水患者。
雖然HRS按其臨床特征的不同分為Ⅰ型和Ⅱ型，但有學(xué)者認(rèn)為它們的發(fā)病機(jī)制則可能是相同的[24]。目前已經(jīng)提出了二個解釋HRS患者體內(nèi)出現(xiàn)的顯著腎臟低灌注的理論。其一，腎臟低灌注與患病的肝臟本身有關(guān)，而與全身血流動力學(xué)方面的紊亂沒有任何聯(lián)系；其二，腎臟低灌注在發(fā)病機(jī)制上與全身血流動力學(xué)變化有關(guān)，而HRS只是肝硬化動脈充盈不足的外周表現(xiàn)之一。
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直接的肝——腎關(guān)系理論主要通過以下二個不同的機(jī)制得到證實(圖1)：第一，HRS體內(nèi)肝源性腎血管擴(kuò)張因子合成或釋放的減少，引起腎血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)制腎灌注的降低；第二，肝臟可通過肝腎反射來調(diào)節(jié)腎功能，HRS則可能是肝硬化進(jìn)展期間肝腎反射持續(xù)激活的結(jié)果[25]。
圖1 以直接的肝-腎關(guān)系理論為基礎(chǔ)的肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制
第二個理論通常用動脈擴(kuò)張假說加以闡述(圖2)[26]。該假說提出，引起腎臟低灌注的動脈循環(huán)的充盈不足可能不是血管內(nèi)容量減少的結(jié)果，而是外周小動脈尤其是內(nèi)臟循環(huán)中小動脈擴(kuò)張的緣故。正如傳統(tǒng)的充盈不足理論所表明的那樣，這將導(dǎo)致進(jìn)行性的壓力感受器介導(dǎo)的全身血管收縮因子的激活，進(jìn)而導(dǎo)致腎循環(huán)及其它血管床的血管收縮。內(nèi)臟循環(huán)則由于存在強(qiáng)有力的局部血管擴(kuò)張因子的刺激，避開了血管收縮因子的作用，而呈持續(xù)的、顯著的血管擴(kuò)張。早期隨著腹水的進(jìn)展，盡管血管收縮系統(tǒng)過度激活，但腎灌注通過血管擴(kuò)張因子合成增加/激活將維持在正�；蚪咏Ｋ�。而不能被血管擴(kuò)張因子對抗的全身血管收縮因子的最大限度的激活或血管擴(kuò)張因子活性的下降和/或腎內(nèi)血管收縮因子產(chǎn)生的增加，亦或上述二種因素同時存在將導(dǎo)致腎臟低灌注向HRS進(jìn)展[27]。
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圖2 動脈擴(kuò)張假說所示肝腎綜合征發(fā)病機(jī)制
參考文獻(xiàn)
1 Koppel MH,C/oburn JN,MimsMM,Goldstein H, B/oyle JD,Rubini HE:Transplantation of cadaveric kidneys from patients with hepa torenal syndrome.Evidence for the functional nature of renal failure in advanced liver disease.N Engl J Med 1969;289∶1155-9.
2 Maroto A,GinèsA,Salo J,Clària J,et al.Diagnosis of functional kidney failure of cirrhosis with Doppler sonography:Prognostic value of resistive inde x.Hepatology 1994;20∶839-844.
, http://www.www.srpcoatings.com
3 Wilkinson SP,Williams R.Rewin-angiotensin-aldosterone system in cirr lnosis.Gut 1980;21∶545-554.
4 K.Moore.The hepatorenal syndrome.Clinical Science 1997;92∶433-443.
5 Hall JE,Brands MW.The renin-angiotensin system:renal mechansuns and c irculatory homestasis.ln:Seldin DW,Giebsch G(eds):The kidney:Physiology and path ophysiology.New york,Raven Press,1992,PP 1455∶1504.
6 Henriksen JH,Ring-Larsen H.Hepatorenal disorders:role of the sympathd tic nervous system.Sem Liver Dis 1994;14∶35-43.
, 百拇醫(yī)藥
7 Henriksen JH,Ring-Larsen H,Christensen NJ.Auronomic nervous function in liver disease.In:130m20n A,Blendis LM,eds.Cardiovasculor complications of liv er disease.Ed 1.Boca Raton:CRC Press,1900∶63-79.
8 Solis-Herruzo JA,Duran A,Favelza V,Castellano G,et al.Effects of lumb ar sympathetic block on kidney functiou in cirrlnotic patients with HRS.J Hepato l 1987;5∶167-73.
9 顧勇，陳靖，馬驥，等.下丘腦AVP及腎臟皮質(zhì)V1a受體mRNA在肝硬化大鼠中的 表達(dá)及黃花的作用。中華消 雜志.1998；18∶105-107.
, http://www.www.srpcoatings.com
10 Arroyo V,Gines P,Jimenez W,Rodes J.Ascites,renal failure and electrol yte disorders in cirrhosis.Pathogenesis,diagnosis and treatment,in Oxford Texboo k of clinical Hepatdogy,edited by mcintype N,Benhamou JP,Bircher J,Oxford,Oxford Medical Publications,1991,pp429-470.
11 Epstein M,Goligorsky MS.Endothelin and witric oxide in hepatorenal sy ndrome:a balence reset.J Nephro(1997;10(3):120-35.
12 Soper PR,Latif AB,Bending MR.Amelioration of hepatorenal syndrome wit h seleetive endothelin-A anatagonist.Lancet 1996;347∶1842-1843.
, 百拇醫(yī)藥
13 Lloch J,Gines P,Arroyo V,Salmeron JM,et al.Effect of dipyridamole on kidney function in cirrhosis.Hepatology 1993;17∶59-64.
14 Bourgiognie JJ,Valle GA.Endotoxin and renal failure in Liver Baltimor e,Williams & Wilkins,1988,PP486-507.
15 Zipser RD,Kronborg I,Rector W,Reynolds T,et al.Therapeutic trial of t hromboxane synthesis inlibition in the HRS.Gastroenterlolgy 1984;87∶1228-1232 .
16 Quintero E,Ginès P,Arroyo V,et al.Sulindac reduces the urinary excre tion of prostaglandins and impairs renal function in cirrhosis with ascites.Neph ron 1986;42∶298-303.
, http://www.www.srpcoatings.com
17 Ros J,Clària J,Jiménez W,Bosch-Marcé M,et al.Role of uitric oxide and prostacyclin in the control of renal perfusion in experimental cirrhosis.He patology 1995;22∶915-920.
18 Griado M,Flores O,Ortiz M.C,Hidalgo F,et al.Elevated glounerular and blood Mononuclear lymphocyte witric oxide production in rats with clrouic bile d uet ligation:Role of inducible witric oxide synthase activation.Hepatology 1997; 26∶267-276.
, 百拇醫(yī)藥
19 Basch-Marcé M,Morales-Ruiz M,Jiménez W,Bordas N,et al.Increased r enal expression of witric oxide synthase type Ⅲ in cirrhotic rats with ascites. Hepatology 1998;27∶1191-1199.
20 Garcia-Estan J,Atucha NM,Sabio JM,Vargas F,et al.Increased endotheli um-dependent renal vasodilation in cirrhotic rats.Am J Physiol 1994;267∶R549- R553.
21 劉玉福，趙作光，高風(fēng)和，等.生理劑量下VNP與ANP的生理作用比較.白求恩 醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1997；23∶270-271.
, http://www.www.srpcoatings.com
22 Martic P-y,Ohara M,Gines P,Ding LX,et al.Nitric oxide synthase (NOS) inhibition for one week improves renal sodium and water excretion in cirrhotic rats with ascites.J.Clin.Invest,1998;101∶235-242.
23 Angeli P,Jiménez W,Arroyo V,et al.Renal effects of natriuretic popti de receptor blockade in cirrhotic rats with ascites.Hepatology 1994;20∶948-954 .
24 Ginès A,Escorsell A,Ginès P,et al.Incidence,predicsive factors,and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.Gastroenterology 1993;105∶229-236.
, 百拇醫(yī)藥
25 Lang F,Gerok W,Hussiger D:New clues to the patho physiology of hepa torenal failure.Clin Investig(Germany) 1993;71∶93-97.
26 Schrier RW,Arroyo V,Bernardi M,et al.Peripheral arterial vasodilation hypothesis:A proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis.Hepatology 1988;8∶1151-1157.
27 Bataller R,Sort P,Ginès P,and Arroyo V.Hepatorenal syndrome:Definiti on,Pathophysiology,clinical features and management.Kidney International 1998;53 (Sup.66)∶pp.S47-S53., 百拇醫(yī)藥