核因子KB——全身炎癥反應(yīng)綜合征的關(guān)鍵因子及新的治療對象
作者：張寧 徐永健
單位：張寧 徐永健 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)雜志/990506 Nuclear factor KB：a pivotal role in the systemic inflam-
matory response syndrome and new target for therapy
J.w.Christman,L.H.Lancaster,T.S.Blackwell
前 言
全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是指因感染引起的炎癥反應(yīng)，如敗血癥。它能引起嚴(yán)重的后果，如多器官功能衰竭(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，甚至死亡。SIRS的矛盾之處在于：機(jī)體的免疫反應(yīng)對于抵抗感染是至關(guān)重要的，但過度或失控的炎癥反應(yīng)又能引起中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷和器官功能紊亂。探討調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制有助于對SIRS中機(jī)體的組織損傷進(jìn)行特異性干預(yù)而又不使機(jī)體防御系統(tǒng)受到實質(zhì)性損害。
, 百拇醫(yī)藥
SIRS的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)是因以下物質(zhì)在局部生成所致：細(xì)胞因子、趨化因子、內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附分子和酶，如誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)。而這些物質(zhì)的生成受到轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體NF-KB的調(diào)節(jié)(表1)。NF-KB是一種DNA結(jié)合蛋白，它是多種促炎癥基因高度轉(zhuǎn)錄的必需因子。本文概述了NF-KB的分子生物學(xué)特征，包括NF-KB的激活過程和NF-KB在細(xì)胞因子及其它促炎癥分子生成中的作用；同時總結(jié)了NF-KB參與人類疾病形成的有關(guān)資料，側(cè)重于那些能抑制NF-KB激活并消除促炎癥基因表達(dá)，從而減輕組織損傷和炎癥反應(yīng)以改善SIRS預(yù)后的有關(guān)臨床治療方法。
表1 受NF-KB調(diào)節(jié)的促炎癥分子 腫瘤壞死因子
白介素
趨化因子
粘附分子
, 百拇醫(yī)藥
IL-1
TNFα
IL-2
ICAM-1
TNFβ
IL-6
IL-8
E-選擇素
IL-12
Groα、β、γ
Ⅴ-CAM
集落刺激因子
干擾素
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RANTES
酶
粒細(xì)胞-CSF
INF-β
MCP-1/JE
COX-2
粒單細(xì)胞-CSF
iNOS
Rel/NF-KB的分子生物學(xué)特征
轉(zhuǎn)錄因子Rel/NF-KB家族是核轉(zhuǎn)活因子的典型代表，其活性是由它在細(xì)胞中的位置決定的：這些增強(qiáng)子結(jié)合蛋白平時因受到抑制性分子IKBS的作用而以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中；當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，IKB被破壞降解，NF-KB即進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合于特異DNA位點(diǎn)，從而啟動基因的轉(zhuǎn)錄。
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轉(zhuǎn)錄因子Rel/NF-KB家族是一種廣泛分布的多蛋白復(fù)合體。它專門參與細(xì)胞對一系列生理性和病理性刺激物(包括那些參與SIRS、MODS和ARDS病變過程的物質(zhì))作出的快速反應(yīng)(表2)。NF-KB通過與數(shù)種基因啟動子和內(nèi)含子中的特定DNA序列結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。這些基因包括編碼免疫球蛋白K輕鏈、人類免疫缺陷病毒長末端重復(fù)序列、細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、酶及生長因子受體的基因。
表2 SIRS、MODS和ARDS病變中能激活NF-KB的刺激(物) 內(nèi)毒素血癥
IL-1β
TNFα
缺血/再灌注
氧中毒、活性氧
容積傷、氣壓傷
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NF-KB是由一條50千道爾頓的多肽鏈(nfKB1=p50)和一條65千道爾頓的多肽鏈(RelA=P65)組成的雜合二聚體。Ref家族中的其它蛋白質(zhì)如c-Rel和p52(nfKB2)能與p50和RelA組合成各種純合二聚體和雜合二聚體，從而調(diào)節(jié)不同的靶基因的轉(zhuǎn)錄。RelA(p65)和C-Rel的羧基端具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。相反，因為缺少這一激活區(qū)域，p50純合二聚體雖也能與DNA結(jié)合但卻產(chǎn)生抑制轉(zhuǎn)錄的作用。
IKB最早是以一種能抑制雜合二聚體NF-KB復(fù)合體與DNA結(jié)合的胞漿蛋白質(zhì)而被認(rèn)識的。胞漿中，IKB與NF-KB組成復(fù)合物，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后IKB就被滅活。這些刺激物包括脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1β、佛波酯、生長因子、病毒蛋白、紫外線，以及表2中所列的各種病理生理狀態(tài)。IKBS也是由一個小的多基因家族編碼的，它包括IKB-α(MAD3、pp40、RL-IF1、ECI)、IKB-β、IKB-γ和BCL-3。
TNF-α和IL-β受體介導(dǎo)的NF-KB的激活
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TNF-α和IL-β通過特異受體激活NF-KB的信息通路直到最近才被研究清楚。TNF-α激活NF-KB的第一步是與Ⅰ型TNF受體(TNFR1)結(jié)合，隨后通過幾種中間信息蛋白引起信息的級聯(lián)傳導(dǎo)，最終激活NF-KB依賴性蛋白激酶(NIK)，后者是絲裂原活化蛋白(MAP)激酶的激酶的激酶(MAP3K)家族中的成員之一。具體而言，當(dāng)TNFα和TNFR1結(jié)合時，TNFR1在胞漿內(nèi)的區(qū)段就與TNFR1相關(guān)性死亡區(qū)域蛋白(TRADD)、受體間相互作用蛋白(RIP)和TNF受體相關(guān)因子的(TRAF-2)之間發(fā)生聯(lián)系，從而形成一個活化的信號復(fù)合體而作用NIK。NIK激活后能使IKB蛋白激酶(IKK)磷酸化，后者能與IKB-α結(jié)合并使其32位及36位的絲氨酸發(fā)生磷酸化。磷酸化的IKB-α能被泛素化蛋白小體(26S)降解，從而釋放NF-KB至細(xì)胞核。IL-1β的作用途徑與此類似。IL-1β與I型IL-1受體(IL-1R1)結(jié)合，IL-1受體輔助蛋白(IL-1RACP)則觸發(fā)IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)與TNF受體相關(guān)因子-6(TRAF-6)相互作用從而引起NIK、IKK和NF-KB活化�？傊鲜鲑Y料提示NIK可能是TNF和IL-1受體介導(dǎo)的NF-KB信息聯(lián)通路中的關(guān)鍵介質(zhì)。盡管內(nèi)毒素(LPS)刺激后能引起類似的變化過程，但它與NIK的特異聯(lián)系尚未確定。激活的NF-KB能引起一系列促炎癥分子(表1)mRNA表達(dá)，從而形成SIRS、MODS和ARDS的病理生理過程�；罨腘F-KB亦能誘導(dǎo)IKB而對上述的細(xì)胞內(nèi)信息級聯(lián)過程進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。
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NF-KB在人類疾病中的作用
大量離體研究資料表明NF-KB的活化是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵始發(fā)步驟。但有關(guān)它在人體內(nèi)的作用的研究尚處于起步階段。敗血癥患者外周血單核細(xì)胞中NF-KB的活化程度可預(yù)測死亡率。具體而言，所有死于敗血癥的患者在最初的6天內(nèi)其NF-KB活化程度明顯增高(大于基礎(chǔ)值2倍)，而那些幸存者在14天的觀察期內(nèi)NF-KB活性均低于基礎(chǔ)值的2倍。同樣，還發(fā)現(xiàn)ARDS患者肺泡巨噬細(xì)胞的NF-KB活化程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它重癥患者，這一結(jié)果與早期研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者肺泡灌洗液中IL-8和TNF-α含量增多是一致的。
其它炎性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克隆病)患者其NF-KB活化程度亦增高。與骨關(guān)節(jié)炎相比，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者NF-KB的活化程度更高�？寺〔』颊吣c組織中NF-KB活化程度較對照者增高。另外，NF-KB還參與了幾種惡性疾病和早老性癡呆的病變過程。
阻斷NF-KB激活的干預(yù)性治療
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如果NF-KB確實被證明是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的重要決定因子，那么阻斷NF-KB激活將有助于治療SIRS和其他炎性疾病。這里我們討論幾種能阻斷NF-KB活化從而減輕SIRS急性炎癥反應(yīng)的治療方法(表3)。
表3 能阻斷NF-KB活化從而有助于SIRS、MODS和ARDS治療的藥物/方法 抗氧化劑
抑制NF-KB依賴性蛋白激酶(NIK)
抑制I-KB蛋白激酶(IKK)
蛋白小體抑制劑
皮質(zhì)激素
內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo)
抗氧化劑 抗氧化劑之所以被作為NF-KB抑制劑而得到深入研究是因為活性氧(ROS)被認(rèn)為是刺激物引起NF-KB激活的重要中介分子。四條證據(jù)顯示了ROS在NF-KB活化中的作用：①直接使用氧化劑如H2O2能使某些細(xì)胞的NF-KB激活；②引起NF-KB活化的刺激物亦能引起氧化物劇增；③抗氧化劑在體內(nèi)、體外多種環(huán)境下都能抑制NF-KB活化；④增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制能抑制NF-KB的激活。我們發(fā)現(xiàn)全身內(nèi)毒素療法能引起大鼠肺組織氧化物劇增和NF-KB活化，而加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)則可抑制NF-KB活化。體外NF-KB的激活亦能被其它抗氧化劑，如VitE衍生物、吡咯烷二硫氨基甲酸酯(PDTC)、硒蛋白、抗壞血酸、二甲基硫氧化物(DMSO)和S-丙烯基半胱氨酸(SAC)抑制。
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初期臨床試驗發(fā)現(xiàn)NAC及其相關(guān)化合物能有效治療ARDS，且這一作用來自于它對NF-KB活化過程的阻斷。對ARDS動物模型的研究提示NAC的作用呈復(fù)雜的量-效關(guān)系；小劑量NAC能減輕肺損傷，而大劑量時反而加重?fù)p傷。
阻斷NIK和IKK 通過NIK激活I(lǐng)KK是NF-KB活化的重要共同通路。NIK的失活突變型能阻斷TNF-α和IL-1β對NF-KB的激活。近來許多研究致力于尋找能特異阻斷或拮抗NIK和/或IKK的藥物，以治療SIRS。
蛋白小體抑制劑 當(dāng)IKB-α被磷酸化和泛素化后，它能被26S的蛋白小體降解。幾項研究顯示蛋白小體抑制劑能阻斷細(xì)胞培養(yǎng)液中NF-KB的激活并阻止其進(jìn)入細(xì)胞核。已有幾種蛋白小體抑制劑被用于嚙齒動物而來發(fā)現(xiàn)明顯副作用。給小鼠腹腔注射蛋白小體抑制劑需鈣蛋白酶抑制劑1能使NF-KB依賴性基因(iNOS和COX-2)的表達(dá)受到抑制�；瘜W(xué)性的蛋白小體抑制劑除了抑制NF-KB的激活外還可能影響其它的生化過程，如抗原提呈、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和其它細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。然而，已獲得的體外研究資料表明：如果能克服其毒副作用，蛋白小體抑制劑將不失為一種有效的抑制NF-KB激活的方法，在減輕炎癥反應(yīng)的短期治療中具有一定療效。
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皮質(zhì)激素 皮質(zhì)激素強(qiáng)大的抗炎作用有部分是通過抑制NF-KB活化而實現(xiàn)的，而它抑制NF-KB活化是通過以下兩條途徑實現(xiàn)的：①糖皮質(zhì)激素受體能直接作用于NF-KB的RelA從而抑制其與DNA結(jié)合；②地塞米松能增加IKB-αmRNA的表達(dá)并促進(jìn)功能性IKB-α蛋白質(zhì)的合成。
內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo) 內(nèi)毒素耐受是指內(nèi)毒素預(yù)刺激能使內(nèi)毒素引起的反應(yīng)減輕。經(jīng)內(nèi)毒素預(yù)處理的內(nèi)毒素耐受性巨噬細(xì)胞將關(guān)閉細(xì)胞因子的基因表達(dá)，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。最近我們在中性粒細(xì)胞性肺炎大鼠模型上研究了內(nèi)毒素耐受對NF-KB依賴性反應(yīng)的影響。大鼠通過一日四次注射小劑量內(nèi)毒素而產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受性。當(dāng)內(nèi)毒素耐受性小鼠腹腔注射大劑量內(nèi)毒素后，與內(nèi)毒素敏感性大鼠相比，其NF-KB活化程度輕、細(xì)胞因子在肺組織中的表達(dá)少，同時肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)亦減輕。對大鼠肺泡巨噬細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素耐受性的形成與RelA耗竭有關(guān)。另有一些研究者則提出了內(nèi)毒素耐受性形成的第二種機(jī)制：p105基因的高度表達(dá)引起p50過度生成和純合二聚化。由于p50二聚體能與特定的NF-KBDNA序列結(jié)合但又缺乏轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，故它能全面阻斷該基因激活。利用內(nèi)毒素耐受的現(xiàn)象來抑制NF-KB依賴性炎癥反應(yīng)不失為一條有效途徑。幾項動物試驗和臨床研究提示誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受可能對SIRS的某些患者有效。
結(jié) 語
NF-KB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，它通過激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)及其它促炎癥介質(zhì)的生成而對急性炎癥反應(yīng)起到基礎(chǔ)調(diào)節(jié)作用。越來越多的事實證明NF-KB在某些疾病(如SIRS、MODS和ARDS)的病理生物學(xué)過程中有著重要作用。因此，以抑制NF-KB激活和減少炎癥介質(zhì)生成為目標(biāo)的治療策略對減輕機(jī)體的組織損傷和器官功能紊亂將會是有效的。抑制NF-KB激活的特異性方法包括抗氧化劑的應(yīng)用，NIK和IKK信號體的抑制，蛋白小體抑制劑的應(yīng)用，內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo)以及皮質(zhì)激素的應(yīng)用等。, http://www.www.srpcoatings.com
單位：張寧 徐永健 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
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J.w.Christman,L.H.Lancaster,T.S.Blackwell
前 言
全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是指因感染引起的炎癥反應(yīng)，如敗血癥。它能引起嚴(yán)重的后果，如多器官功能衰竭(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，甚至死亡。SIRS的矛盾之處在于：機(jī)體的免疫反應(yīng)對于抵抗感染是至關(guān)重要的，但過度或失控的炎癥反應(yīng)又能引起中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷和器官功能紊亂。探討調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制有助于對SIRS中機(jī)體的組織損傷進(jìn)行特異性干預(yù)而又不使機(jī)體防御系統(tǒng)受到實質(zhì)性損害。
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SIRS的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)是因以下物質(zhì)在局部生成所致：細(xì)胞因子、趨化因子、內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附分子和酶，如誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)。而這些物質(zhì)的生成受到轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體NF-KB的調(diào)節(jié)(表1)。NF-KB是一種DNA結(jié)合蛋白，它是多種促炎癥基因高度轉(zhuǎn)錄的必需因子。本文概述了NF-KB的分子生物學(xué)特征，包括NF-KB的激活過程和NF-KB在細(xì)胞因子及其它促炎癥分子生成中的作用；同時總結(jié)了NF-KB參與人類疾病形成的有關(guān)資料，側(cè)重于那些能抑制NF-KB激活并消除促炎癥基因表達(dá)，從而減輕組織損傷和炎癥反應(yīng)以改善SIRS預(yù)后的有關(guān)臨床治療方法。
表1 受NF-KB調(diào)節(jié)的促炎癥分子 腫瘤壞死因子
白介素
趨化因子
粘附分子
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IL-1
TNFα
IL-2
ICAM-1
TNFβ
IL-6
IL-8
E-選擇素
IL-12
Groα、β、γ
Ⅴ-CAM
集落刺激因子
干擾素
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RANTES
酶
粒細(xì)胞-CSF
INF-β
MCP-1/JE
COX-2
粒單細(xì)胞-CSF
iNOS
Rel/NF-KB的分子生物學(xué)特征
轉(zhuǎn)錄因子Rel/NF-KB家族是核轉(zhuǎn)活因子的典型代表，其活性是由它在細(xì)胞中的位置決定的：這些增強(qiáng)子結(jié)合蛋白平時因受到抑制性分子IKBS的作用而以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中；當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，IKB被破壞降解，NF-KB即進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合于特異DNA位點(diǎn)，從而啟動基因的轉(zhuǎn)錄。
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轉(zhuǎn)錄因子Rel/NF-KB家族是一種廣泛分布的多蛋白復(fù)合體。它專門參與細(xì)胞對一系列生理性和病理性刺激物(包括那些參與SIRS、MODS和ARDS病變過程的物質(zhì))作出的快速反應(yīng)(表2)。NF-KB通過與數(shù)種基因啟動子和內(nèi)含子中的特定DNA序列結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。這些基因包括編碼免疫球蛋白K輕鏈、人類免疫缺陷病毒長末端重復(fù)序列、細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子、酶及生長因子受體的基因。
表2 SIRS、MODS和ARDS病變中能激活NF-KB的刺激(物) 內(nèi)毒素血癥
IL-1β
TNFα
缺血/再灌注
氧中毒、活性氧
容積傷、氣壓傷
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NF-KB是由一條50千道爾頓的多肽鏈(nfKB1=p50)和一條65千道爾頓的多肽鏈(RelA=P65)組成的雜合二聚體。Ref家族中的其它蛋白質(zhì)如c-Rel和p52(nfKB2)能與p50和RelA組合成各種純合二聚體和雜合二聚體，從而調(diào)節(jié)不同的靶基因的轉(zhuǎn)錄。RelA(p65)和C-Rel的羧基端具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。相反，因為缺少這一激活區(qū)域，p50純合二聚體雖也能與DNA結(jié)合但卻產(chǎn)生抑制轉(zhuǎn)錄的作用。
IKB最早是以一種能抑制雜合二聚體NF-KB復(fù)合體與DNA結(jié)合的胞漿蛋白質(zhì)而被認(rèn)識的。胞漿中，IKB與NF-KB組成復(fù)合物，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后IKB就被滅活。這些刺激物包括脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1β、佛波酯、生長因子、病毒蛋白、紫外線，以及表2中所列的各種病理生理狀態(tài)。IKBS也是由一個小的多基因家族編碼的，它包括IKB-α(MAD3、pp40、RL-IF1、ECI)、IKB-β、IKB-γ和BCL-3。
TNF-α和IL-β受體介導(dǎo)的NF-KB的激活
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TNF-α和IL-β通過特異受體激活NF-KB的信息通路直到最近才被研究清楚。TNF-α激活NF-KB的第一步是與Ⅰ型TNF受體(TNFR1)結(jié)合，隨后通過幾種中間信息蛋白引起信息的級聯(lián)傳導(dǎo)，最終激活NF-KB依賴性蛋白激酶(NIK)，后者是絲裂原活化蛋白(MAP)激酶的激酶的激酶(MAP3K)家族中的成員之一。具體而言，當(dāng)TNFα和TNFR1結(jié)合時，TNFR1在胞漿內(nèi)的區(qū)段就與TNFR1相關(guān)性死亡區(qū)域蛋白(TRADD)、受體間相互作用蛋白(RIP)和TNF受體相關(guān)因子的(TRAF-2)之間發(fā)生聯(lián)系，從而形成一個活化的信號復(fù)合體而作用NIK。NIK激活后能使IKB蛋白激酶(IKK)磷酸化，后者能與IKB-α結(jié)合并使其32位及36位的絲氨酸發(fā)生磷酸化。磷酸化的IKB-α能被泛素化蛋白小體(26S)降解，從而釋放NF-KB至細(xì)胞核。IL-1β的作用途徑與此類似。IL-1β與I型IL-1受體(IL-1R1)結(jié)合，IL-1受體輔助蛋白(IL-1RACP)則觸發(fā)IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)與TNF受體相關(guān)因子-6(TRAF-6)相互作用從而引起NIK、IKK和NF-KB活化�？傊鲜鲑Y料提示NIK可能是TNF和IL-1受體介導(dǎo)的NF-KB信息聯(lián)通路中的關(guān)鍵介質(zhì)。盡管內(nèi)毒素(LPS)刺激后能引起類似的變化過程，但它與NIK的特異聯(lián)系尚未確定。激活的NF-KB能引起一系列促炎癥分子(表1)mRNA表達(dá)，從而形成SIRS、MODS和ARDS的病理生理過程�；罨腘F-KB亦能誘導(dǎo)IKB而對上述的細(xì)胞內(nèi)信息級聯(lián)過程進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。
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NF-KB在人類疾病中的作用
大量離體研究資料表明NF-KB的活化是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵始發(fā)步驟。但有關(guān)它在人體內(nèi)的作用的研究尚處于起步階段。敗血癥患者外周血單核細(xì)胞中NF-KB的活化程度可預(yù)測死亡率。具體而言，所有死于敗血癥的患者在最初的6天內(nèi)其NF-KB活化程度明顯增高(大于基礎(chǔ)值2倍)，而那些幸存者在14天的觀察期內(nèi)NF-KB活性均低于基礎(chǔ)值的2倍。同樣，還發(fā)現(xiàn)ARDS患者肺泡巨噬細(xì)胞的NF-KB活化程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它重癥患者，這一結(jié)果與早期研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者肺泡灌洗液中IL-8和TNF-α含量增多是一致的。
其它炎性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克隆病)患者其NF-KB活化程度亦增高。與骨關(guān)節(jié)炎相比，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者NF-KB的活化程度更高�？寺〔』颊吣c組織中NF-KB活化程度較對照者增高。另外，NF-KB還參與了幾種惡性疾病和早老性癡呆的病變過程。
阻斷NF-KB激活的干預(yù)性治療
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如果NF-KB確實被證明是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的重要決定因子，那么阻斷NF-KB激活將有助于治療SIRS和其他炎性疾病。這里我們討論幾種能阻斷NF-KB活化從而減輕SIRS急性炎癥反應(yīng)的治療方法(表3)。
表3 能阻斷NF-KB活化從而有助于SIRS、MODS和ARDS治療的藥物/方法 抗氧化劑
抑制NF-KB依賴性蛋白激酶(NIK)
抑制I-KB蛋白激酶(IKK)
蛋白小體抑制劑
皮質(zhì)激素
內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo)
抗氧化劑 抗氧化劑之所以被作為NF-KB抑制劑而得到深入研究是因為活性氧(ROS)被認(rèn)為是刺激物引起NF-KB激活的重要中介分子。四條證據(jù)顯示了ROS在NF-KB活化中的作用：①直接使用氧化劑如H2O2能使某些細(xì)胞的NF-KB激活；②引起NF-KB活化的刺激物亦能引起氧化物劇增；③抗氧化劑在體內(nèi)、體外多種環(huán)境下都能抑制NF-KB活化；④增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制能抑制NF-KB的激活。我們發(fā)現(xiàn)全身內(nèi)毒素療法能引起大鼠肺組織氧化物劇增和NF-KB活化，而加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)則可抑制NF-KB活化。體外NF-KB的激活亦能被其它抗氧化劑，如VitE衍生物、吡咯烷二硫氨基甲酸酯(PDTC)、硒蛋白、抗壞血酸、二甲基硫氧化物(DMSO)和S-丙烯基半胱氨酸(SAC)抑制。
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初期臨床試驗發(fā)現(xiàn)NAC及其相關(guān)化合物能有效治療ARDS，且這一作用來自于它對NF-KB活化過程的阻斷。對ARDS動物模型的研究提示NAC的作用呈復(fù)雜的量-效關(guān)系；小劑量NAC能減輕肺損傷，而大劑量時反而加重?fù)p傷。
阻斷NIK和IKK 通過NIK激活I(lǐng)KK是NF-KB活化的重要共同通路。NIK的失活突變型能阻斷TNF-α和IL-1β對NF-KB的激活。近來許多研究致力于尋找能特異阻斷或拮抗NIK和/或IKK的藥物，以治療SIRS。
蛋白小體抑制劑 當(dāng)IKB-α被磷酸化和泛素化后，它能被26S的蛋白小體降解。幾項研究顯示蛋白小體抑制劑能阻斷細(xì)胞培養(yǎng)液中NF-KB的激活并阻止其進(jìn)入細(xì)胞核。已有幾種蛋白小體抑制劑被用于嚙齒動物而來發(fā)現(xiàn)明顯副作用。給小鼠腹腔注射蛋白小體抑制劑需鈣蛋白酶抑制劑1能使NF-KB依賴性基因(iNOS和COX-2)的表達(dá)受到抑制�；瘜W(xué)性的蛋白小體抑制劑除了抑制NF-KB的激活外還可能影響其它的生化過程，如抗原提呈、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和其它細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。然而，已獲得的體外研究資料表明：如果能克服其毒副作用，蛋白小體抑制劑將不失為一種有效的抑制NF-KB激活的方法，在減輕炎癥反應(yīng)的短期治療中具有一定療效。
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皮質(zhì)激素 皮質(zhì)激素強(qiáng)大的抗炎作用有部分是通過抑制NF-KB活化而實現(xiàn)的，而它抑制NF-KB活化是通過以下兩條途徑實現(xiàn)的：①糖皮質(zhì)激素受體能直接作用于NF-KB的RelA從而抑制其與DNA結(jié)合；②地塞米松能增加IKB-αmRNA的表達(dá)并促進(jìn)功能性IKB-α蛋白質(zhì)的合成。
內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo) 內(nèi)毒素耐受是指內(nèi)毒素預(yù)刺激能使內(nèi)毒素引起的反應(yīng)減輕。經(jīng)內(nèi)毒素預(yù)處理的內(nèi)毒素耐受性巨噬細(xì)胞將關(guān)閉細(xì)胞因子的基因表達(dá)，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8。最近我們在中性粒細(xì)胞性肺炎大鼠模型上研究了內(nèi)毒素耐受對NF-KB依賴性反應(yīng)的影響。大鼠通過一日四次注射小劑量內(nèi)毒素而產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受性。當(dāng)內(nèi)毒素耐受性小鼠腹腔注射大劑量內(nèi)毒素后，與內(nèi)毒素敏感性大鼠相比，其NF-KB活化程度輕、細(xì)胞因子在肺組織中的表達(dá)少，同時肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)亦減輕。對大鼠肺泡巨噬細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素耐受性的形成與RelA耗竭有關(guān)。另有一些研究者則提出了內(nèi)毒素耐受性形成的第二種機(jī)制：p105基因的高度表達(dá)引起p50過度生成和純合二聚化。由于p50二聚體能與特定的NF-KBDNA序列結(jié)合但又缺乏轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，故它能全面阻斷該基因激活。利用內(nèi)毒素耐受的現(xiàn)象來抑制NF-KB依賴性炎癥反應(yīng)不失為一條有效途徑。幾項動物試驗和臨床研究提示誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受可能對SIRS的某些患者有效。
結(jié) 語
NF-KB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，它通過激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)及其它促炎癥介質(zhì)的生成而對急性炎癥反應(yīng)起到基礎(chǔ)調(diào)節(jié)作用。越來越多的事實證明NF-KB在某些疾病(如SIRS、MODS和ARDS)的病理生物學(xué)過程中有著重要作用。因此，以抑制NF-KB激活和減少炎癥介質(zhì)生成為目標(biāo)的治療策略對減輕機(jī)體的組織損傷和器官功能紊亂將會是有效的。抑制NF-KB激活的特異性方法包括抗氧化劑的應(yīng)用，NIK和IKK信號體的抑制，蛋白小體抑制劑的應(yīng)用，內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo)以及皮質(zhì)激素的應(yīng)用等。, http://www.www.srpcoatings.com