核因子KB:一種新的治療途徑?
作者：
單位：張寧 徐永健 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國(guó)醫(yī)學(xué)/990505 Nuclear factor KB-a new therapeutic approach?
H.Bher,P.P.Nawroth
基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程是由被稱作為轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)蛋白所控制的。這些轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞信息傳遞中起著非常重要的作用。它們的結(jié)構(gòu)中含有特異性區(qū)域，即DNA結(jié)合區(qū)域，能與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)域(即啟動(dòng)子和增強(qiáng)子)上的特定DNA序列結(jié)合。根據(jù)其DNA結(jié)合區(qū)域的不同，轉(zhuǎn)錄因子被分為不同家族。核因子KB(NF-KB)是其中的一種，它最早是因調(diào)節(jié)小鼠B淋巴細(xì)胞的K輕鏈而被認(rèn)識(shí)的。隨后，在不同的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾種不同的NF-KB蛋白。NF-KB的家族成員[如NF-KB1(或p50)和RelA(或p65)]組成純合二聚體或雜合二聚體。在未受刺激的細(xì)胞中，由于IKB-α能阻止NF-KB進(jìn)入細(xì)胞核，因此NF-KB在胞漿中處于失活狀態(tài)的；細(xì)胞受到刺激后，蛋白激酶使IKB磷酸化，再被泛素化蛋白小體降解，NF-KB得以進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因上的特異調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合。
NF-KB能引起一系列基因的表達(dá)增加，這些基因的產(chǎn)物則參與炎癥和免疫反應(yīng)。受NF-KB調(diào)節(jié)的基因包括促炎癥性細(xì)胞因子(包括TNFα和IL-1β)和粘附分子(包括細(xì)胞間粘附分子1、血管細(xì)胞粘附分子1、E-選擇素，或凝固前組織因子)的基因。NF-KB亦調(diào)節(jié)誘導(dǎo)性NO合成酶基因的表達(dá)。反過(guò)來(lái)，由NF-KB調(diào)節(jié)的產(chǎn)物，如TNF-α和IL-1β又能激活NF-KB。這意味著存在著一個(gè)能放大且延續(xù)炎癥反應(yīng)的復(fù)雜的調(diào)節(jié)環(huán)路。NF-KB并不是調(diào)節(jié)這些炎癥和免疫基因的唯一轉(zhuǎn)錄因子，但它與其它轉(zhuǎn)錄因子如活化蛋白-1(AP-1)共同起著中心調(diào)節(jié)作用。
在革蘭氏陰性菌敗血癥中，組織因子的基因高度表達(dá)，其表達(dá)的量可能決定敗血癥的預(yù)后。有研究顯示：在敗血癥中這種組織因子介導(dǎo)的外源凝血系統(tǒng)激活是由轉(zhuǎn)錄因子NF-KB和AP-1調(diào)節(jié)的；外周血單核細(xì)胞的NF-KB活性增加能預(yù)示敗血癥患者預(yù)后惡劣。這提示NF-KB活性與敗血癥死亡率之間有某種聯(lián)系。
將來(lái)，轉(zhuǎn)錄因子NF-KB可能會(huì)作為敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷工具，因?yàn)樗鼈冊(cè)诒容^病變細(xì)胞與正常對(duì)照信息傳遞方面是可測(cè)性指標(biāo)，共活性能被敏感的DNA結(jié)合試驗(yàn)或免疫染色技術(shù)測(cè)出。
由于NF-KB在炎癥反應(yīng)放大環(huán)路中有如此重要的作用，它已逐漸成為抗炎治療的新策略。皮質(zhì)激素能抑制NF-KB，但其作用是非特異的，并能引起一系列內(nèi)分泌和代謝副作用。抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸亦能抑制NF-KB激活。由于目前可獲得的抗氧化劑相對(duì)較少，更強(qiáng)的制劑尚需進(jìn)一步發(fā)掘。阿斯匹林和高濃度水楊酸鈉亦能抑制NF-KB的激活�？寡装Y性細(xì)胞因子IL-10能通過(guò)對(duì)IKB的作用而抑制NF-KB激活。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敗血癥小鼠IKB的過(guò)度表達(dá)能降低NF-KB的結(jié)合活性從而提高小鼠的生存率。還有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)NF-KB活性的抑制能引起大鼠肝細(xì)胞凋亡。由于NF-KB是復(fù)雜炎癥反應(yīng)放大環(huán)路網(wǎng)中的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，在敗血癥或全身炎癥反應(yīng)綜合征中針對(duì)這一因子作特異性處理將有可能成為一種新的治療途徑。
, 百拇醫(yī)藥
單位：張寧 徐永健 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
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H.Bher,P.P.Nawroth
基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程是由被稱作為轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)蛋白所控制的。這些轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞信息傳遞中起著非常重要的作用。它們的結(jié)構(gòu)中含有特異性區(qū)域，即DNA結(jié)合區(qū)域，能與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)域(即啟動(dòng)子和增強(qiáng)子)上的特定DNA序列結(jié)合。根據(jù)其DNA結(jié)合區(qū)域的不同，轉(zhuǎn)錄因子被分為不同家族。核因子KB(NF-KB)是其中的一種，它最早是因調(diào)節(jié)小鼠B淋巴細(xì)胞的K輕鏈而被認(rèn)識(shí)的。隨后，在不同的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾種不同的NF-KB蛋白。NF-KB的家族成員[如NF-KB1(或p50)和RelA(或p65)]組成純合二聚體或雜合二聚體。在未受刺激的細(xì)胞中，由于IKB-α能阻止NF-KB進(jìn)入細(xì)胞核，因此NF-KB在胞漿中處于失活狀態(tài)的；細(xì)胞受到刺激后，蛋白激酶使IKB磷酸化，再被泛素化蛋白小體降解，NF-KB得以進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因上的特異調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合。
NF-KB能引起一系列基因的表達(dá)增加，這些基因的產(chǎn)物則參與炎癥和免疫反應(yīng)。受NF-KB調(diào)節(jié)的基因包括促炎癥性細(xì)胞因子(包括TNFα和IL-1β)和粘附分子(包括細(xì)胞間粘附分子1、血管細(xì)胞粘附分子1、E-選擇素，或凝固前組織因子)的基因。NF-KB亦調(diào)節(jié)誘導(dǎo)性NO合成酶基因的表達(dá)。反過(guò)來(lái)，由NF-KB調(diào)節(jié)的產(chǎn)物，如TNF-α和IL-1β又能激活NF-KB。這意味著存在著一個(gè)能放大且延續(xù)炎癥反應(yīng)的復(fù)雜的調(diào)節(jié)環(huán)路。NF-KB并不是調(diào)節(jié)這些炎癥和免疫基因的唯一轉(zhuǎn)錄因子，但它與其它轉(zhuǎn)錄因子如活化蛋白-1(AP-1)共同起著中心調(diào)節(jié)作用。
在革蘭氏陰性菌敗血癥中，組織因子的基因高度表達(dá)，其表達(dá)的量可能決定敗血癥的預(yù)后。有研究顯示：在敗血癥中這種組織因子介導(dǎo)的外源凝血系統(tǒng)激活是由轉(zhuǎn)錄因子NF-KB和AP-1調(diào)節(jié)的；外周血單核細(xì)胞的NF-KB活性增加能預(yù)示敗血癥患者預(yù)后惡劣。這提示NF-KB活性與敗血癥死亡率之間有某種聯(lián)系。
將來(lái)，轉(zhuǎn)錄因子NF-KB可能會(huì)作為敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷工具，因?yàn)樗鼈冊(cè)诒容^病變細(xì)胞與正常對(duì)照信息傳遞方面是可測(cè)性指標(biāo)，共活性能被敏感的DNA結(jié)合試驗(yàn)或免疫染色技術(shù)測(cè)出。
由于NF-KB在炎癥反應(yīng)放大環(huán)路中有如此重要的作用，它已逐漸成為抗炎治療的新策略。皮質(zhì)激素能抑制NF-KB，但其作用是非特異的，并能引起一系列內(nèi)分泌和代謝副作用。抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸亦能抑制NF-KB激活。由于目前可獲得的抗氧化劑相對(duì)較少，更強(qiáng)的制劑尚需進(jìn)一步發(fā)掘。阿斯匹林和高濃度水楊酸鈉亦能抑制NF-KB的激活�？寡装Y性細(xì)胞因子IL-10能通過(guò)對(duì)IKB的作用而抑制NF-KB激活。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敗血癥小鼠IKB的過(guò)度表達(dá)能降低NF-KB的結(jié)合活性從而提高小鼠的生存率。還有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)NF-KB活性的抑制能引起大鼠肝細(xì)胞凋亡。由于NF-KB是復(fù)雜炎癥反應(yīng)放大環(huán)路網(wǎng)中的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，在敗血癥或全身炎癥反應(yīng)綜合征中針對(duì)這一因子作特異性處理將有可能成為一種新的治療途徑。
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