宮頸鱗狀上皮不典型增生的診斷與治療
作者：L.Riethdorf, J.Ramirez-Ponas, C.Kühler-Obbarius
單位：武忠弼 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)/990620 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepitheldysplasien
分類問題
關(guān)于宮頸鱗狀上皮不典型增生正確分類問題的討論迄今尚未結(jié)束，其原因在于對宮頸癌的發(fā)生機制，不僅在形態(tài)學(xué)上，而且在生物學(xué)上都還不能精確地加以確定。所有討論的共點是，認(rèn)為這是一類具有不同愈合和變性可能的病損。Koss認(rèn)為，大約有十分之一未經(jīng)治療的不典型增生可發(fā)展為宮頸癌。但必須注意，輕度的不典型增生有時不能肯定地與反應(yīng)性或再生性過程相區(qū)別，同時人乳頭瘤病毒(HPV)感染對于不典型增生的預(yù)后具有影響。人們一致認(rèn)為，并非每一不典型增生都是不可復(fù)性腫瘤性過程的開端。
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根據(jù)此觀點，宮頸上皮內(nèi)腫瘤(CIN)是一條單行道，因為CIN 1-3組被視為一個生物學(xué)上的連續(xù)過程，并有受到過渡治療的危險(例如在輕度發(fā)育不良時作錐形切除)。CIN分類的優(yōu)點在于從形態(tài)學(xué)和生物學(xué)上將CIN 3組歸結(jié)為“重度不典型增生”和“原位癌”。
1990年，Richart又提出更為簡化的分類，即將其分為“低度”及“高度”病損，并從而成為Bethesda細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)的依據(jù)。根據(jù)這一介紹，伴有HPV的、非不典型增生性病變已被稱為“低度”腫瘤病損，中度的發(fā)育不良則被納入“高度”腫瘤病損一類。
發(fā)生率
子宮頸鱗狀上皮不典型增生的發(fā)生率約為宮頸浸潤癌的30倍。在美國每年約診斷不典型增生600000例(每年400/100000)，其中8400例為重度發(fā)育不良/原位癌(1.4%)。與宮頸癌一樣，其發(fā)生有巨大的地區(qū)差異，以及與所檢查的居民群體有關(guān)。在細(xì)胞學(xué)普查中，不典型增生的發(fā)生率為0.5%～3%。
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定位和大小
不典型增生主要出現(xiàn)于宮頸的化生及粘膜轉(zhuǎn)化區(qū)，只有約3%僅位于宮頸外粘膜，約10%位于宮頸內(nèi)膜，與宮頸濕疣的分布相似。90%以上形成于化生區(qū)，僅6%形成于宮頸粘膜外。如與濕疣同時出現(xiàn)，則濕疣一般位于不典型增生區(qū)的陰道側(cè)。這種現(xiàn)象與經(jīng)驗所見相符，即輕度發(fā)育不良一般位于較遠(yuǎn)的陰道側(cè)宮頸粘膜，而重度發(fā)育不良/原位癌則位于宮頸內(nèi)。其大小通常與不典型增生的程度有關(guān)。
臨床診斷
德國婦產(chǎn)科學(xué)會宮頸病理學(xué)與陰道鏡術(shù)工作組于1998年提出了宮頸上皮內(nèi)腫瘤的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)。按照這一介紹，不典型增生的有效診斷應(yīng)包括視診與觸診、陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)檢查、活檢以及宮頸刮片檢查。
陰道鏡檢：不典型增生是無癥狀的，僅偶有非特異性的不適(如白帶、局部刺激感)。不典型增生常與典型的粘膜改變相伴隨，后者常在陰道鏡檢時方被發(fā)現(xiàn)，為平坦或輕度波紋狀或乳頭狀區(qū)域。Hinselmann 1938年在漢堡提出，用放大鏡檢查陰道和宮頸陰道部(放大10～30倍)，此法后來得以在全國和國際推廣。在局部涂以2%～3%的醋酸，則不典型增生區(qū)顯示為醋白色區(qū)域。用Schiller氏碘溶液涂抹，則可見富含糖原的成熟鱗狀上皮呈棕色，而少或不含糖原的“非典型”上皮則無色或呈黃色，頗易區(qū)別。含糖原少的不成熟的鱗狀上皮化生，以及再生上皮在陰道鏡檢時難以肯定地與不典型增生相鑒別。陰道鏡檢是一項細(xì)致、有效的預(yù)防宮頸癌的基礎(chǔ)措施。
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細(xì)胞學(xué)檢查：細(xì)胞學(xué)涂片應(yīng)在陰道鏡檢下，按宮頸陰道部和宮頸分別取材，診斷則按慕尼黑名詞表Ⅱ進(jìn)行，Bethesda細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)在德國不適用。細(xì)胞學(xué)診斷的質(zhì)量保證與涂片的質(zhì)量有關(guān)。
活檢/宮頸刮片檢查：陰道鏡檢下可疑部位活檢取材(宮頸外粘膜)或刮片的組織學(xué)檢查，是手術(shù)前措施的三項支柱之一。根據(jù)陰道鏡檢者的經(jīng)驗，在陰道鏡檢指引下的宮頸陰道部活檢，有時由于取材部位不當(dāng)，可能招致假陰性診斷或分級不足�；顧z診斷的不典型增生程度與隨后進(jìn)行的錐形切除分度的符合率，據(jù)報道為47%，我們自己的檢查為90%。
宮頸刮片有助于澄清宮頸內(nèi)膜涂片檢查的不明確結(jié)果，借此可以減少高位發(fā)育不良或亞臨床宮頸癌被忽視的危險。因此，其適應(yīng)證應(yīng)為45歲以上的婦女，以及陰道鏡檢時不能確定其在粘膜上的轉(zhuǎn)化區(qū)時。Hatch等報道稱，在近三分之一的陰道鏡檢陰性或不能確診的患者，應(yīng)用此法可以獲得補充信息。但另方面，宮頸刮片卻又恰恰可能帶來陰性結(jié)果。
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形態(tài)學(xué)診斷
組織學(xué)與細(xì)胞病理學(xué)所見：不典型增生的診斷與分度有賴于一系列良好記載的、眾所熟悉的組織病理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)檢查所見(表1)，在作出診斷時須將所見與正常鱗狀上皮及相鄰的上皮相比較，是絕對必要的。
表1 正常與不典型增生鱗狀上皮的組織
病理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)所見 組織病理學(xué)所見
正常鱗狀上皮
不典型增生/
原位癌
細(xì)胞數(shù)量
基底/基底旁
↑
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↑
中層/表層
↓
↓到↑
細(xì)胞方位
↑
↓
細(xì)胞病理學(xué)所見
細(xì)胞大小
基底/基底旁
↓
↓
中層/表層
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↑
↑到↓
胞漿細(xì)胞器
↑
↓
核大小
基底/基底旁
↑
↑
中層/表層
↓
↑
核不均
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+
染色濃
-
+
核分裂像
基底/基底旁
見于所有各層
異型核分裂
-
+
正常鱗狀上皮的成熟過程表現(xiàn)為，趨向上皮表面移行的細(xì)胞體積增大，載入糖原，其核變得無功能和固縮狀。同時，基底細(xì)胞及基底旁細(xì)胞的垂直排列改變?yōu)榕c表面細(xì)胞平行排列。而在不典型增生時，正常鱗狀上皮的這種成熟表現(xiàn)，則視上皮不典型增生的程度，或多或少地消失。此外，隨著退分化程度的加重，細(xì)胞的密集度一般也隨之增加。
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細(xì)胞病理學(xué)的所見包括核的異型性伴染色質(zhì)增多，核的大小不等，在中層和表層細(xì)胞也可見核分裂像增多，以及異型核分裂。
對不典型增生病變的分度，可分上皮的底層、中層和表層三個層次加以判斷。在輕度不典型增生時，上面兩層上皮細(xì)胞的分化較好，并可見到匙狀細(xì)胞(譯注：核旁有空泡的上皮細(xì)胞)。最多在下三分之一的上皮層能見到不成熟上皮細(xì)胞的密集增生。相反，重度不典型增生的特征是超出下兩層的細(xì)胞成熟過程消失，細(xì)胞密度增高；原位癌則完全失去分化。一般不再見匙狀細(xì)胞，有異型核分裂。在重度不典型增生時，未成熟的上皮細(xì)胞直達(dá)近上皮表面處，在宮頸原位癌則直達(dá)其表面。中度不典型增生的改變則處于上述輕度及重度不典型增生的改變之間。
輕度不典型增生的鑒別診斷 鱗狀上皮的反應(yīng)性增生：在機械性或感染性刺激下，鱗狀上皮細(xì)胞增生增強，此外如尚有核周空亮區(qū)增多，則可由于和匙狀細(xì)胞混淆而出現(xiàn)與濕疹病變或輕度不典型增生難以區(qū)分的問題。但對于濕疹病變和輕度不典型增生具有典型意義的、與人乳頭瘤病毒感染相伴隨的匙狀細(xì)胞在此時大多較少，并有境界清楚的核周空暈，其中的核形狀改變和略增大。匙狀細(xì)胞較常見多核，而這在呈反應(yīng)性改變的上皮細(xì)胞則屬例外。此外，在輕度不典型增生及濕疹性病變還可見輕度的上皮層次紊亂，但不見于反應(yīng)性增生。另外，人乳頭瘤病毒分析也有助于鑒別診斷。特別是在上皮上層內(nèi)胞核增大而無核周亮?xí)灒约盎着约?xì)胞增多是輕度不典型增生的特征性改變，并可借以與濕疹性損害相區(qū)別。
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中度和重度不典型增生暨宮頸原位癌的鑒別診斷 再生：修復(fù)性改變恰是宮頸外及宮頸內(nèi)粘膜在宮頸糜爛及炎癥時所常見的。再生上皮可出現(xiàn)異型性。與不典型增生暨原位癌相反，其細(xì)胞略大，排列不甚緊密，細(xì)胞境界清楚。比較典型的是胞核具有明顯的核仁。在上皮下的間質(zhì)內(nèi)或糜爛附近，可見毛細(xì)血管增生和炎性細(xì)胞浸潤，有助診斷。
不成熟化生：此時典型的是在整個上皮層內(nèi)，可見不成熟的基底旁細(xì)胞和小的中間細(xì)胞增生，可出現(xiàn)核分裂像。垂直排列或不規(guī)則排列的細(xì)胞層密度較大，因而與中度、重度不典型增生或原位癌頗為相似。與異型性上皮相反，在不成熟化生時細(xì)胞核的形態(tài)一致，染色質(zhì)僅輕度增多，并呈細(xì)顆粒狀，分布均勻，不見異型核分裂像。在表面偶見殘留的分泌粘液的柱狀細(xì)胞，其上有時偶有異型上皮覆蓋。對于所謂異型性不成熟化生，尚無明確定義，也未被公認(rèn)，并由于會對臨床造成混亂，故不宜使用。
萎縮：明顯的未分化、密集排列的基底細(xì)胞和基底旁細(xì)胞�？烧碱I(lǐng)萎縮上皮的全層，故有時難以與中度或重度不典型增生以及原位癌相區(qū)別。但在萎縮時不見核的異型性和核分裂。輕度的細(xì)胞極性消失和輕度的核增大可能出現(xiàn)。有效的鑒別方法是局部應(yīng)用雌激素，可在10～12天內(nèi)使上皮成熟，此法可在重新取材或重作涂片檢查前加以運用。
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微侵犯性鱗狀上皮癌：當(dāng)淺表腺體也顯著參與不典型增生變化時，則并非總能確切地排除微小侵犯的存在，值得注意。
診斷與鑒別診斷的輔助方法 其他診斷和鑒別診斷以及關(guān)于預(yù)后的信息，可以通過運用其他補充方法而獲得。但在一般情況下，HE染色對于純組織學(xué)檢查診斷已經(jīng)足夠了。
核分裂像 核分裂像對于不典型增生的分度是一個重要的指征。在輕度不典型增生時，僅在上皮層的下三分之一部位可以見到少數(shù)核分裂像。在不典型增生的分度上升時，核分裂像的數(shù)目也隨之增多，并也出現(xiàn)于上皮的中層，有時甚至上層。異型核分裂與不典型增生的分度和核的非整倍性密切相關(guān)，85%的非整倍性不典型增生含異型核分裂像。
免疫組織化學(xué) 細(xì)胞角蛋白：高分子的細(xì)胞角蛋白僅見于宮頸外粘膜鱗狀上皮，以及主要位于此處的輕度不典型增生，低分子的細(xì)胞角蛋白則主要見于化生區(qū)、宮頸內(nèi)腺體區(qū)以及主要發(fā)生在此處的重度不典型增生和原位癌。建議在鑒別宮頸外和宮頸內(nèi)不典型增生時采用細(xì)胞角蛋白13。Smedts等認(rèn)為，帶有宮頸內(nèi)膜儲備細(xì)胞角蛋白模式的病變傾向于繼續(xù)進(jìn)展；相反，宮頸外粘膜鱗狀上皮而帶有角蛋白特征者則傾向于持續(xù)或愈合。當(dāng)然，角蛋白表達(dá)并非獨立的病變進(jìn)展的標(biāo)志。
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增殖標(biāo)志：應(yīng)用標(biāo)記物MIB1和PCNA(增殖細(xì)胞核抗原)的研究證明，細(xì)胞的增殖活性隨著不典型增生的分度上升而增高，這與對細(xì)胞和核的密度，以及對核分裂數(shù)的形態(tài)測量分析結(jié)果相一致。因為細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化可為彼此獨立的事件，故“低度”和“高度”病變以及低危度和高危度人乳頭瘤病毒感染，不能單獨根據(jù)其增生活性來加以區(qū)分，而必須考慮到其不同的轉(zhuǎn)化潛能。例如，低危度人乳頭瘤病毒E7(HPV-E7)是一種非常潛在性的生長因子，可以導(dǎo)致巨大的增生活性，也可導(dǎo)致濕疹性病變或“低度”不典型增生。另方面，增生活性較低的亞臨床“高危度”型人乳頭瘤病感染時，則可出現(xiàn)核的異型性和異型核分裂像，作為細(xì)胞轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。
粘附分子：整聯(lián)蛋白-α3β1在重度不典型增生及原位癌時出現(xiàn)分布和表達(dá)模式的改變。在宮頸外粘膜的成熟鱗狀上皮，以及在不典型增生的分化良好部位，有CEA及CD66a的表達(dá)。
人乳頭瘤病毒分析 在已知的人乳頭瘤病毒狀態(tài)(據(jù)多聚酶鏈反應(yīng))下，進(jìn)行病毒癌基因E6/E7表達(dá)的研究，可有助于鑒定不典型增生的分度。中等度至高度的病毒癌基因E6/E7表達(dá)通常僅見于重度不典型增生及原位癌，故可用于鑒別輕度與中度不典型增生。
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克隆分析及DNA細(xì)胞光度術(shù)檢查 不典型增生在起始時，90%以上系一個小的、異型角質(zhì)細(xì)胞灶經(jīng)克隆擴(kuò)展而成。酶學(xué)的、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)的研究表明，重度不典型增生及原位癌通常是單克隆形成的，輕度及中度不典型增生則可為單克隆或多克隆性的。
治 療
對于臨床措施具有決定性意義的是經(jīng)陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)檢查所檢出的病變類型及其分布與大小。在治療中，越來越多地力求保住器官和少傷組織，尤其是對未結(jié)束計劃生育的年輕婦女，更應(yīng)如此。根據(jù)宮頸病理和陰道鏡檢工作組的規(guī)范，依據(jù)不典型增生的分度可采取不同的治療方法。主要應(yīng)用CO2激光的表面摧毀療法，可用于治療宮頸外的、陰道鏡檢可窺見的病變。宮頸陰道部及宮頸切除術(shù)如今主要應(yīng)用高頻電外科(宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的套環(huán)切除術(shù))進(jìn)行。由于用此法取得的切除物邊緣部極有利于組織學(xué)檢查診斷，也有利于門診治療，故此法(特別在英美國家)已越來越多地被作為標(biāo)準(zhǔn)方法采用。錐形切除則應(yīng)主要在臆斷有微侵犯或原位腺癌時采用。
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治療策略新的延伸措施為防止或干擾人乳頭瘤病毒感染。在這兩方面正進(jìn)行著疫苗接種實驗和臨床研究。在干擾療法方面則試用了干擾素。
復(fù)發(fā) 根據(jù)人乳頭瘤相關(guān)的宮頸陰道粘膜病變是一種地域性疾病的觀點，普通的治療方案對一部分不典型增生是難以治愈的。在錐形切除的切除緣病變不很明顯的情況下，不典型增生的復(fù)發(fā)率在Grazer登記中為3%～6%。部分病例有復(fù)發(fā)傾向乃由于在貌似健康的組織中仍有人乳頭瘤病毒感染持續(xù)存在的緣故。故在治療后的頭兩年中，每隔3個月進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)檢查是絕對必要的。
另一方面，未能完全切除的不典型增生，也可為“復(fù)發(fā)”的原因，因此，對套環(huán)切除及錐形切除的切除物邊緣進(jìn)行仔細(xì)的檢查是極其重要的。但如考慮到有不連續(xù)性或多灶性不典型增生存在的可能性，則在不甚明顯的切除物邊緣，也可能尚有原位的不典型增生上皮殘留。此外，不典型增生的分度顯然對復(fù)發(fā)率也有一定影響。在陽性的切除緣，復(fù)發(fā)率為20%～30%。但在繼后檢查的子宮切除標(biāo)本中，僅50%證實有殘留的不典型增生存在。這種陽性切除緣與陰性子宮切除標(biāo)本之間的矛盾，一方面可用手術(shù)造成的組織破壞和吸收來加以解釋，另一方面，也可因切除緣標(biāo)本切片制作過程中，人為因素造成的假陽性診斷所致，而變形了的和裂開的手術(shù)標(biāo)本更促進(jìn)了這種情況的產(chǎn)生。
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因此建議，在宮頸外粘膜的中度或重度不典型增生及原位癌，未在健康區(qū)作切除時，應(yīng)每隔3個月進(jìn)行一次陰道鏡和細(xì)胞學(xué)檢查監(jiān)控，如有持續(xù)病變存在，則足夠的CO2激光治療可予以清除。在宮頸內(nèi)膜若有殘留病變存在，如宮頸刮片陽性，則需重作錐形切除或必要時作子宮切除。
不典型增生監(jiān)控而無需治療
不典型增生及原位癌預(yù)后良好組，包括輕度和相當(dāng)大部分的中度不典型增生。Nasiell等指出，根據(jù)他們3～4年的觀察，輕度不典型增生有62%可以消退，持續(xù)存在的占22%，發(fā)生進(jìn)展的有16%。在中度典型增生，這些數(shù)字僅有輕度差異，并且視是否僅進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)檢查或者還作了活檢監(jiān)控而異(觀察時間4～6年)。其中完全治愈者為50%及54%，持續(xù)存在者為15%及16%，進(jìn)展為重度不典型增生及原位癌者為30%及35%。據(jù)Ho等1998年的研究，年輕婦女(608例)的人乳頭瘤病毒感染率較高，在20%～46%之間。因為感染的平均持續(xù)時間僅8個月，故發(fā)生不典型增生的危險性較低。
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因此，對不同情況的要求不同。在多數(shù)輕度不典型增生和人乳頭瘤病毒感染時，觀察等待的辦法是合理的。
不典型增生與妊娠
診斷方法包括陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)檢查。治療則須與患者商定后確定。直到80年代末，人們對于妊娠中的重度不典型增生及原位癌，幾乎規(guī)律地進(jìn)行謹(jǐn)慎的錐形切除，此時的并發(fā)癥發(fā)生率頗高。如今，在不典型增生及原位癌時，只有在患者足月分娩后才進(jìn)行治療，但其前提是必須每隔3～6周進(jìn)行一次仔細(xì)的陰道鏡檢查和必要時的細(xì)胞學(xué)監(jiān)控�；顧z確定診斷和繼后決定治療，只有在分娩后6～8周才可進(jìn)行。
原則上，在有育兒愿望的年輕婦女及輕度不典型增生時，病變的清除應(yīng)在妊娠前進(jìn)行。
結(jié) 論
關(guān)于宮頸鱗狀上皮不典型增生的診斷與治療，對不同的病變情況有相應(yīng)的建議。最適當(dāng)?shù)奶幚碇挥性陉幍犁R檢、細(xì)胞學(xué)檢查、組織學(xué)檢查共同配合下才有可能。具有引導(dǎo)意義的是細(xì)胞學(xué)檢查后的陰道鏡檢所見。至于一個“ⅢD”結(jié)果或輕度不典型增生是否需要作每隔3個月一次、為期一年的監(jiān)控，則只能靠陰道鏡檢來確定。細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)對此有所提示。如果所得的“ⅣA”結(jié)果與陰道鏡檢及(或)活檢所見相符，則應(yīng)將此不典型增生清除。對此，器官保護(hù)性的套環(huán)切除術(shù)為首選。錐形切除只應(yīng)在疑有腺體不典型增生及原位癌或微侵犯時采用。一般建議患者看�？崎T診，因該處有相應(yīng)的診斷與治療設(shè)施。
Pathologe，1999,20∶34-41, 百拇醫(yī)藥
單位：武忠弼 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)/990620 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepitheldysplasien
分類問題
關(guān)于宮頸鱗狀上皮不典型增生正確分類問題的討論迄今尚未結(jié)束，其原因在于對宮頸癌的發(fā)生機制，不僅在形態(tài)學(xué)上，而且在生物學(xué)上都還不能精確地加以確定。所有討論的共點是，認(rèn)為這是一類具有不同愈合和變性可能的病損。Koss認(rèn)為，大約有十分之一未經(jīng)治療的不典型增生可發(fā)展為宮頸癌。但必須注意，輕度的不典型增生有時不能肯定地與反應(yīng)性或再生性過程相區(qū)別，同時人乳頭瘤病毒(HPV)感染對于不典型增生的預(yù)后具有影響。人們一致認(rèn)為，并非每一不典型增生都是不可復(fù)性腫瘤性過程的開端。
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根據(jù)此觀點，宮頸上皮內(nèi)腫瘤(CIN)是一條單行道，因為CIN 1-3組被視為一個生物學(xué)上的連續(xù)過程，并有受到過渡治療的危險(例如在輕度發(fā)育不良時作錐形切除)。CIN分類的優(yōu)點在于從形態(tài)學(xué)和生物學(xué)上將CIN 3組歸結(jié)為“重度不典型增生”和“原位癌”。
1990年，Richart又提出更為簡化的分類，即將其分為“低度”及“高度”病損，并從而成為Bethesda細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)的依據(jù)。根據(jù)這一介紹，伴有HPV的、非不典型增生性病變已被稱為“低度”腫瘤病損，中度的發(fā)育不良則被納入“高度”腫瘤病損一類。
發(fā)生率
子宮頸鱗狀上皮不典型增生的發(fā)生率約為宮頸浸潤癌的30倍。在美國每年約診斷不典型增生600000例(每年400/100000)，其中8400例為重度發(fā)育不良/原位癌(1.4%)。與宮頸癌一樣，其發(fā)生有巨大的地區(qū)差異，以及與所檢查的居民群體有關(guān)。在細(xì)胞學(xué)普查中，不典型增生的發(fā)生率為0.5%～3%。
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定位和大小
不典型增生主要出現(xiàn)于宮頸的化生及粘膜轉(zhuǎn)化區(qū)，只有約3%僅位于宮頸外粘膜，約10%位于宮頸內(nèi)膜，與宮頸濕疣的分布相似。90%以上形成于化生區(qū)，僅6%形成于宮頸粘膜外。如與濕疣同時出現(xiàn)，則濕疣一般位于不典型增生區(qū)的陰道側(cè)。這種現(xiàn)象與經(jīng)驗所見相符，即輕度發(fā)育不良一般位于較遠(yuǎn)的陰道側(cè)宮頸粘膜，而重度發(fā)育不良/原位癌則位于宮頸內(nèi)。其大小通常與不典型增生的程度有關(guān)。
臨床診斷
德國婦產(chǎn)科學(xué)會宮頸病理學(xué)與陰道鏡術(shù)工作組于1998年提出了宮頸上皮內(nèi)腫瘤的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)。按照這一介紹，不典型增生的有效診斷應(yīng)包括視診與觸診、陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)檢查、活檢以及宮頸刮片檢查。
陰道鏡檢：不典型增生是無癥狀的，僅偶有非特異性的不適(如白帶、局部刺激感)。不典型增生常與典型的粘膜改變相伴隨，后者常在陰道鏡檢時方被發(fā)現(xiàn)，為平坦或輕度波紋狀或乳頭狀區(qū)域。Hinselmann 1938年在漢堡提出，用放大鏡檢查陰道和宮頸陰道部(放大10～30倍)，此法后來得以在全國和國際推廣。在局部涂以2%～3%的醋酸，則不典型增生區(qū)顯示為醋白色區(qū)域。用Schiller氏碘溶液涂抹，則可見富含糖原的成熟鱗狀上皮呈棕色，而少或不含糖原的“非典型”上皮則無色或呈黃色，頗易區(qū)別。含糖原少的不成熟的鱗狀上皮化生，以及再生上皮在陰道鏡檢時難以肯定地與不典型增生相鑒別。陰道鏡檢是一項細(xì)致、有效的預(yù)防宮頸癌的基礎(chǔ)措施。
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細(xì)胞學(xué)檢查：細(xì)胞學(xué)涂片應(yīng)在陰道鏡檢下，按宮頸陰道部和宮頸分別取材，診斷則按慕尼黑名詞表Ⅱ進(jìn)行，Bethesda細(xì)胞學(xué)診斷系統(tǒng)在德國不適用。細(xì)胞學(xué)診斷的質(zhì)量保證與涂片的質(zhì)量有關(guān)。
活檢/宮頸刮片檢查：陰道鏡檢下可疑部位活檢取材(宮頸外粘膜)或刮片的組織學(xué)檢查，是手術(shù)前措施的三項支柱之一。根據(jù)陰道鏡檢者的經(jīng)驗，在陰道鏡檢指引下的宮頸陰道部活檢，有時由于取材部位不當(dāng)，可能招致假陰性診斷或分級不足�；顧z診斷的不典型增生程度與隨后進(jìn)行的錐形切除分度的符合率，據(jù)報道為47%，我們自己的檢查為90%。
宮頸刮片有助于澄清宮頸內(nèi)膜涂片檢查的不明確結(jié)果，借此可以減少高位發(fā)育不良或亞臨床宮頸癌被忽視的危險。因此，其適應(yīng)證應(yīng)為45歲以上的婦女，以及陰道鏡檢時不能確定其在粘膜上的轉(zhuǎn)化區(qū)時。Hatch等報道稱，在近三分之一的陰道鏡檢陰性或不能確診的患者，應(yīng)用此法可以獲得補充信息。但另方面，宮頸刮片卻又恰恰可能帶來陰性結(jié)果。
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形態(tài)學(xué)診斷
組織學(xué)與細(xì)胞病理學(xué)所見：不典型增生的診斷與分度有賴于一系列良好記載的、眾所熟悉的組織病理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)檢查所見(表1)，在作出診斷時須將所見與正常鱗狀上皮及相鄰的上皮相比較，是絕對必要的。
表1 正常與不典型增生鱗狀上皮的組織
病理學(xué)和細(xì)胞病理學(xué)所見 組織病理學(xué)所見
正常鱗狀上皮
不典型增生/
原位癌
細(xì)胞數(shù)量
基底/基底旁
↑
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↑
中層/表層
↓
↓到↑
細(xì)胞方位
↑
↓
細(xì)胞病理學(xué)所見
細(xì)胞大小
基底/基底旁
↓
↓
中層/表層
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↑
↑到↓
胞漿細(xì)胞器
↑
↓
核大小
基底/基底旁
↑
↑
中層/表層
↓
↑
核不均
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+
染色濃
-
+
核分裂像
基底/基底旁
見于所有各層
異型核分裂
-
+
正常鱗狀上皮的成熟過程表現(xiàn)為，趨向上皮表面移行的細(xì)胞體積增大，載入糖原，其核變得無功能和固縮狀。同時，基底細(xì)胞及基底旁細(xì)胞的垂直排列改變?yōu)榕c表面細(xì)胞平行排列。而在不典型增生時，正常鱗狀上皮的這種成熟表現(xiàn)，則視上皮不典型增生的程度，或多或少地消失。此外，隨著退分化程度的加重，細(xì)胞的密集度一般也隨之增加。
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細(xì)胞病理學(xué)的所見包括核的異型性伴染色質(zhì)增多，核的大小不等，在中層和表層細(xì)胞也可見核分裂像增多，以及異型核分裂。
對不典型增生病變的分度，可分上皮的底層、中層和表層三個層次加以判斷。在輕度不典型增生時，上面兩層上皮細(xì)胞的分化較好，并可見到匙狀細(xì)胞(譯注：核旁有空泡的上皮細(xì)胞)。最多在下三分之一的上皮層能見到不成熟上皮細(xì)胞的密集增生。相反，重度不典型增生的特征是超出下兩層的細(xì)胞成熟過程消失，細(xì)胞密度增高；原位癌則完全失去分化。一般不再見匙狀細(xì)胞，有異型核分裂。在重度不典型增生時，未成熟的上皮細(xì)胞直達(dá)近上皮表面處，在宮頸原位癌則直達(dá)其表面。中度不典型增生的改變則處于上述輕度及重度不典型增生的改變之間。
輕度不典型增生的鑒別診斷 鱗狀上皮的反應(yīng)性增生：在機械性或感染性刺激下，鱗狀上皮細(xì)胞增生增強，此外如尚有核周空亮區(qū)增多，則可由于和匙狀細(xì)胞混淆而出現(xiàn)與濕疹病變或輕度不典型增生難以區(qū)分的問題。但對于濕疹病變和輕度不典型增生具有典型意義的、與人乳頭瘤病毒感染相伴隨的匙狀細(xì)胞在此時大多較少，并有境界清楚的核周空暈，其中的核形狀改變和略增大。匙狀細(xì)胞較常見多核，而這在呈反應(yīng)性改變的上皮細(xì)胞則屬例外。此外，在輕度不典型增生及濕疹性病變還可見輕度的上皮層次紊亂，但不見于反應(yīng)性增生。另外，人乳頭瘤病毒分析也有助于鑒別診斷。特別是在上皮上層內(nèi)胞核增大而無核周亮?xí)灒约盎着约?xì)胞增多是輕度不典型增生的特征性改變，并可借以與濕疹性損害相區(qū)別。
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中度和重度不典型增生暨宮頸原位癌的鑒別診斷 再生：修復(fù)性改變恰是宮頸外及宮頸內(nèi)粘膜在宮頸糜爛及炎癥時所常見的。再生上皮可出現(xiàn)異型性。與不典型增生暨原位癌相反，其細(xì)胞略大，排列不甚緊密，細(xì)胞境界清楚。比較典型的是胞核具有明顯的核仁。在上皮下的間質(zhì)內(nèi)或糜爛附近，可見毛細(xì)血管增生和炎性細(xì)胞浸潤，有助診斷。
不成熟化生：此時典型的是在整個上皮層內(nèi)，可見不成熟的基底旁細(xì)胞和小的中間細(xì)胞增生，可出現(xiàn)核分裂像。垂直排列或不規(guī)則排列的細(xì)胞層密度較大，因而與中度、重度不典型增生或原位癌頗為相似。與異型性上皮相反，在不成熟化生時細(xì)胞核的形態(tài)一致，染色質(zhì)僅輕度增多，并呈細(xì)顆粒狀，分布均勻，不見異型核分裂像。在表面偶見殘留的分泌粘液的柱狀細(xì)胞，其上有時偶有異型上皮覆蓋。對于所謂異型性不成熟化生，尚無明確定義，也未被公認(rèn)，并由于會對臨床造成混亂，故不宜使用。
萎縮：明顯的未分化、密集排列的基底細(xì)胞和基底旁細(xì)胞�？烧碱I(lǐng)萎縮上皮的全層，故有時難以與中度或重度不典型增生以及原位癌相區(qū)別。但在萎縮時不見核的異型性和核分裂。輕度的細(xì)胞極性消失和輕度的核增大可能出現(xiàn)。有效的鑒別方法是局部應(yīng)用雌激素，可在10～12天內(nèi)使上皮成熟，此法可在重新取材或重作涂片檢查前加以運用。
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微侵犯性鱗狀上皮癌：當(dāng)淺表腺體也顯著參與不典型增生變化時，則并非總能確切地排除微小侵犯的存在，值得注意。
診斷與鑒別診斷的輔助方法 其他診斷和鑒別診斷以及關(guān)于預(yù)后的信息，可以通過運用其他補充方法而獲得。但在一般情況下，HE染色對于純組織學(xué)檢查診斷已經(jīng)足夠了。
核分裂像 核分裂像對于不典型增生的分度是一個重要的指征。在輕度不典型增生時，僅在上皮層的下三分之一部位可以見到少數(shù)核分裂像。在不典型增生的分度上升時，核分裂像的數(shù)目也隨之增多，并也出現(xiàn)于上皮的中層，有時甚至上層。異型核分裂與不典型增生的分度和核的非整倍性密切相關(guān)，85%的非整倍性不典型增生含異型核分裂像。
免疫組織化學(xué) 細(xì)胞角蛋白：高分子的細(xì)胞角蛋白僅見于宮頸外粘膜鱗狀上皮，以及主要位于此處的輕度不典型增生，低分子的細(xì)胞角蛋白則主要見于化生區(qū)、宮頸內(nèi)腺體區(qū)以及主要發(fā)生在此處的重度不典型增生和原位癌。建議在鑒別宮頸外和宮頸內(nèi)不典型增生時采用細(xì)胞角蛋白13。Smedts等認(rèn)為，帶有宮頸內(nèi)膜儲備細(xì)胞角蛋白模式的病變傾向于繼續(xù)進(jìn)展；相反，宮頸外粘膜鱗狀上皮而帶有角蛋白特征者則傾向于持續(xù)或愈合。當(dāng)然，角蛋白表達(dá)并非獨立的病變進(jìn)展的標(biāo)志。
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增殖標(biāo)志：應(yīng)用標(biāo)記物MIB1和PCNA(增殖細(xì)胞核抗原)的研究證明，細(xì)胞的增殖活性隨著不典型增生的分度上升而增高，這與對細(xì)胞和核的密度，以及對核分裂數(shù)的形態(tài)測量分析結(jié)果相一致。因為細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化可為彼此獨立的事件，故“低度”和“高度”病變以及低危度和高危度人乳頭瘤病毒感染，不能單獨根據(jù)其增生活性來加以區(qū)分，而必須考慮到其不同的轉(zhuǎn)化潛能。例如，低危度人乳頭瘤病毒E7(HPV-E7)是一種非常潛在性的生長因子，可以導(dǎo)致巨大的增生活性，也可導(dǎo)致濕疹性病變或“低度”不典型增生。另方面，增生活性較低的亞臨床“高危度”型人乳頭瘤病感染時，則可出現(xiàn)核的異型性和異型核分裂像，作為細(xì)胞轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。
粘附分子：整聯(lián)蛋白-α3β1在重度不典型增生及原位癌時出現(xiàn)分布和表達(dá)模式的改變。在宮頸外粘膜的成熟鱗狀上皮，以及在不典型增生的分化良好部位，有CEA及CD66a的表達(dá)。
人乳頭瘤病毒分析 在已知的人乳頭瘤病毒狀態(tài)(據(jù)多聚酶鏈反應(yīng))下，進(jìn)行病毒癌基因E6/E7表達(dá)的研究，可有助于鑒定不典型增生的分度。中等度至高度的病毒癌基因E6/E7表達(dá)通常僅見于重度不典型增生及原位癌，故可用于鑒別輕度與中度不典型增生。
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克隆分析及DNA細(xì)胞光度術(shù)檢查 不典型增生在起始時，90%以上系一個小的、異型角質(zhì)細(xì)胞灶經(jīng)克隆擴(kuò)展而成。酶學(xué)的、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)的研究表明，重度不典型增生及原位癌通常是單克隆形成的，輕度及中度不典型增生則可為單克隆或多克隆性的。
治 療
對于臨床措施具有決定性意義的是經(jīng)陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)檢查所檢出的病變類型及其分布與大小。在治療中，越來越多地力求保住器官和少傷組織，尤其是對未結(jié)束計劃生育的年輕婦女，更應(yīng)如此。根據(jù)宮頸病理和陰道鏡檢工作組的規(guī)范，依據(jù)不典型增生的分度可采取不同的治療方法。主要應(yīng)用CO2激光的表面摧毀療法，可用于治療宮頸外的、陰道鏡檢可窺見的病變。宮頸陰道部及宮頸切除術(shù)如今主要應(yīng)用高頻電外科(宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的套環(huán)切除術(shù))進(jìn)行。由于用此法取得的切除物邊緣部極有利于組織學(xué)檢查診斷，也有利于門診治療，故此法(特別在英美國家)已越來越多地被作為標(biāo)準(zhǔn)方法采用。錐形切除則應(yīng)主要在臆斷有微侵犯或原位腺癌時采用。
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治療策略新的延伸措施為防止或干擾人乳頭瘤病毒感染。在這兩方面正進(jìn)行著疫苗接種實驗和臨床研究。在干擾療法方面則試用了干擾素。
復(fù)發(fā) 根據(jù)人乳頭瘤相關(guān)的宮頸陰道粘膜病變是一種地域性疾病的觀點，普通的治療方案對一部分不典型增生是難以治愈的。在錐形切除的切除緣病變不很明顯的情況下，不典型增生的復(fù)發(fā)率在Grazer登記中為3%～6%。部分病例有復(fù)發(fā)傾向乃由于在貌似健康的組織中仍有人乳頭瘤病毒感染持續(xù)存在的緣故。故在治療后的頭兩年中，每隔3個月進(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)檢查是絕對必要的。
另一方面，未能完全切除的不典型增生，也可為“復(fù)發(fā)”的原因，因此，對套環(huán)切除及錐形切除的切除物邊緣進(jìn)行仔細(xì)的檢查是極其重要的。但如考慮到有不連續(xù)性或多灶性不典型增生存在的可能性，則在不甚明顯的切除物邊緣，也可能尚有原位的不典型增生上皮殘留。此外，不典型增生的分度顯然對復(fù)發(fā)率也有一定影響。在陽性的切除緣，復(fù)發(fā)率為20%～30%。但在繼后檢查的子宮切除標(biāo)本中，僅50%證實有殘留的不典型增生存在。這種陽性切除緣與陰性子宮切除標(biāo)本之間的矛盾，一方面可用手術(shù)造成的組織破壞和吸收來加以解釋，另一方面，也可因切除緣標(biāo)本切片制作過程中，人為因素造成的假陽性診斷所致，而變形了的和裂開的手術(shù)標(biāo)本更促進(jìn)了這種情況的產(chǎn)生。
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因此建議，在宮頸外粘膜的中度或重度不典型增生及原位癌，未在健康區(qū)作切除時，應(yīng)每隔3個月進(jìn)行一次陰道鏡和細(xì)胞學(xué)檢查監(jiān)控，如有持續(xù)病變存在，則足夠的CO2激光治療可予以清除。在宮頸內(nèi)膜若有殘留病變存在，如宮頸刮片陽性，則需重作錐形切除或必要時作子宮切除。
不典型增生監(jiān)控而無需治療
不典型增生及原位癌預(yù)后良好組，包括輕度和相當(dāng)大部分的中度不典型增生。Nasiell等指出，根據(jù)他們3～4年的觀察，輕度不典型增生有62%可以消退，持續(xù)存在的占22%，發(fā)生進(jìn)展的有16%。在中度典型增生，這些數(shù)字僅有輕度差異，并且視是否僅進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)檢查或者還作了活檢監(jiān)控而異(觀察時間4～6年)。其中完全治愈者為50%及54%，持續(xù)存在者為15%及16%，進(jìn)展為重度不典型增生及原位癌者為30%及35%。據(jù)Ho等1998年的研究，年輕婦女(608例)的人乳頭瘤病毒感染率較高，在20%～46%之間。因為感染的平均持續(xù)時間僅8個月，故發(fā)生不典型增生的危險性較低。
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因此，對不同情況的要求不同。在多數(shù)輕度不典型增生和人乳頭瘤病毒感染時，觀察等待的辦法是合理的。
不典型增生與妊娠
診斷方法包括陰道鏡檢、細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)檢查。治療則須與患者商定后確定。直到80年代末，人們對于妊娠中的重度不典型增生及原位癌，幾乎規(guī)律地進(jìn)行謹(jǐn)慎的錐形切除，此時的并發(fā)癥發(fā)生率頗高。如今，在不典型增生及原位癌時，只有在患者足月分娩后才進(jìn)行治療，但其前提是必須每隔3～6周進(jìn)行一次仔細(xì)的陰道鏡檢查和必要時的細(xì)胞學(xué)監(jiān)控�；顧z確定診斷和繼后決定治療，只有在分娩后6～8周才可進(jìn)行。
原則上，在有育兒愿望的年輕婦女及輕度不典型增生時，病變的清除應(yīng)在妊娠前進(jìn)行。
結(jié) 論
關(guān)于宮頸鱗狀上皮不典型增生的診斷與治療，對不同的病變情況有相應(yīng)的建議。最適當(dāng)?shù)奶幚碇挥性陉幍犁R檢、細(xì)胞學(xué)檢查、組織學(xué)檢查共同配合下才有可能。具有引導(dǎo)意義的是細(xì)胞學(xué)檢查后的陰道鏡檢所見。至于一個“ⅢD”結(jié)果或輕度不典型增生是否需要作每隔3個月一次、為期一年的監(jiān)控，則只能靠陰道鏡檢來確定。細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)對此有所提示。如果所得的“ⅣA”結(jié)果與陰道鏡檢及(或)活檢所見相符，則應(yīng)將此不典型增生清除。對此，器官保護(hù)性的套環(huán)切除術(shù)為首選。錐形切除只應(yīng)在疑有腺體不典型增生及原位癌或微侵犯時采用。一般建議患者看�？崎T診，因該處有相應(yīng)的診斷與治療設(shè)施。
Pathologe，1999,20∶34-41, 百拇醫(yī)藥