肝硬變患者血漿肽類(lèi)激素的變化
作者：劉超群 浦江 李仲孝 劉志發(fā) 趙云濤
單位：中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院消化科 北京市 100037
關(guān)鍵詞：肝硬化；肽類(lèi)；血液動(dòng)力學(xué)
中國(guó)圖書(shū)館分類(lèi)號(hào) R575
中國(guó)圖書(shū)館分類(lèi)號(hào) R575.2
Subject headings liver cirrhosis; peptides; hemodynamics
肝硬變時(shí)內(nèi)源性肽類(lèi)激素發(fā)生明顯改變，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多影響.由于肝硬變患者常出現(xiàn)門(mén)脈高壓和鈉水潴留等并發(fā)癥，因此研究肝硬變時(shí)肽類(lèi)激素的變化及其對(duì)門(mén)脈、內(nèi)臟及全身性血液循環(huán)的影響頗受關(guān)注.為此我們觀察失代償期肝硬變患者空腹血漿胃動(dòng)素(MT)、P物質(zhì)(SP)、精氨酸加壓素(AVP)、內(nèi)皮素(ET)、腎上腺髓質(zhì)素(AM)和內(nèi)源性類(lèi)洋地黃物質(zhì)(EDLS)和甘丙素(GAL)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等肽類(lèi)激素水平變化，探討其在肝硬變時(shí)血流動(dòng)力學(xué)異常中的作用.
, http://www.www.srpcoatings.com
1 材料和方法
1.1 材料 肝硬變組283例，男242例，女41例，平均年齡43.8歲，系經(jīng)臨床確診為乙型肝炎性肝硬變失代償期的住院患者.正常對(duì)照組290例，男194例，女96例，平均年齡38.5歲，系本院健康工作人員，無(wú)肝病及腎病、無(wú)胃腸病史.
1.2 方法 晨起空腹時(shí)抽取肘靜脈血，采用特異性放射免疫分析法檢測(cè)血漿激素含量.藥盒分別由中國(guó)原子能研究院、解放軍總醫(yī)院、北京醫(yī)科大學(xué)和海軍總醫(yī)院提供，按說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行操作.
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(
±s)表示.均數(shù)兩兩比較用t檢驗(yàn)，兩變量間的關(guān)系用直線相關(guān)和回歸.
, 百拇醫(yī)藥 2 結(jié)果
肝硬變時(shí)空腹血漿MT，SP，AVP，ET，EDLS，AM水平均較正常人明顯升高(P<0.05，P<0.01)，而GAL，CGRP較正常人顯著降低(P<0.01，表1).MT，SP水平與血漿清蛋白呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與γ-球蛋白和凝血酶原時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.01)；AVP(伴腹水者)與血漿清蛋白、肌酐清除率、24h尿鈉呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間、ALT，肌酐呈正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)，無(wú)腹水者的血漿AVP與上述指標(biāo)無(wú)相關(guān)性.肝功能越差，血漿激素水平越高，即C級(jí)>B級(jí)>A級(jí)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.伴有腹水者其血漿EDLS，AVP水平均明顯高于無(wú)腹水者(P<0.01)；而肝硬變伴腹水者的尿鈉(80±51)mmol/d,n=36，顯著低于正常人(141±43)mmol/d,n=41，P<0.01，也明顯低于無(wú)腹水者(120±76)mmol/d,n=21，P<0.05.
3 討論
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肝硬變時(shí)循環(huán)功能紊亂，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟高灌注和不能維持正常的有效血容量.這不僅是由于肝纖維化、側(cè)支循環(huán)、終末肝臟病變的結(jié)果，而且與神經(jīng)體液和(或)旁分泌物質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)，即部分是繼發(fā)于內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的效應(yīng)，也就是舒縮血管力的失衡.
3.1 肽類(lèi)激素的變化 激素可分為3大類(lèi)：胺和氨基酸類(lèi)、類(lèi)固醇類(lèi)、多肽蛋白類(lèi).肽類(lèi)激素在體內(nèi)分布普遍，作用廣泛，是彌漫性?xún)?nèi)分泌系統(tǒng)的信息傳遞物.作為全身最大的臟器——肝臟，其結(jié)構(gòu)功能復(fù)雜，血供豐富，與激素關(guān)系也十分密切，強(qiáng)烈提示肝臟是一內(nèi)分泌器官.所以，肝臟疾病狀態(tài)，如肝硬變時(shí)肽類(lèi)激素發(fā)生了明顯變化，并對(duì)肝臟本身及全身產(chǎn)生廣泛影響.多數(shù)情況下，此時(shí)血漿中多種肽類(lèi)激素濃度升高.其升高原因有：①肝功能受損時(shí)則滅活減少，此時(shí)常伴有激素T1/2延長(zhǎng)，且血漿濃度升高與肝功能生化指標(biāo)異常具相關(guān)性；②門(mén)脈分流、動(dòng)靜脈短路等使部分血液中激素逃逸肝臟的滅活；③合成和分泌某一激素的細(xì)胞增生或激素分泌過(guò)多；④肝硬變合并腎功能受損時(shí)則加劇了某些在腎臟滅活的激素的血漿濃度升高.需指出的是，各家報(bào)道個(gè)別激素變化并不一致，甚至相反.我們發(fā)現(xiàn)，肝硬變時(shí)血漿ET水平明顯升高，與大多數(shù)國(guó)外報(bào)道相同，但國(guó)內(nèi)有些卻是下降，其因素是多方面的，也各有解釋.另外，我們觀察到肝硬變時(shí)GAL和CGRP兩種激素的空腹血漿含量較正常人顯著下降，其機(jī)制不明，可能與疾病的不同階段等多種因素有關(guān).
, 百拇醫(yī)藥
3.2 血流動(dòng)力學(xué)的變化 肝硬變時(shí)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，主要表現(xiàn)為門(mén)靜脈-竇狀隙壓力升高，內(nèi)臟血流、心輸出量、心率和非中心血容量增加，而腎臟血流、全身性血管阻力、動(dòng)脈血壓和有效中心血容量下降等.Benoit et al提出了肝硬變時(shí)舒血管物質(zhì)分流假說(shuō)[1]，這不僅維持甚可加重門(mén)脈高壓.內(nèi)臟瘀血與全身性的高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)，表現(xiàn)為心輸出量增加和全身性血管擴(kuò)張[2].最后，在門(mén)脈高壓的情況下，機(jī)體對(duì)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)產(chǎn)生低反應(yīng)性[3].肝臟功能衰竭也是高灌注的一個(gè)原因，肝硬變時(shí)則取決于肝臟疾病的程度[2,3].肝硬變時(shí)影響高動(dòng)力循環(huán)的遞質(zhì)是多種多樣和極其復(fù)雜的，其中肽類(lèi)激素也發(fā)生紊亂，同時(shí)也可能解釋了激素變化與肝功能指標(biāo)及分級(jí)之間呈現(xiàn)相關(guān)性.失代償期肝硬變時(shí)血管收縮因子的高活性是被明確證明了的，而血管擴(kuò)張物質(zhì)遠(yuǎn)未充分闡明.但研究已提示，血管擴(kuò)張?jiān)街貏t中心低血容量越明顯；門(mén)脈充血越明顯則中心低血容量也越重[4].
肝硬變時(shí)影響血管收縮的因素中，除增加的交感神經(jīng)和腎素、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性以外，還證實(shí)存在著加壓素和ET含量的升高.AVP主要作用系促進(jìn)腎集合管上皮對(duì)水再吸收及收縮小動(dòng)脈，調(diào)節(jié)AVP分泌的重要因素為血漿滲透壓和有效循環(huán)血容量.肝硬變時(shí)血漿AVP大多高于正常人，水負(fù)荷不能抑制AVP的分泌，AVP增高與自由水清除率的降低相關(guān)[5]；ET能促進(jìn)醛固酮、心房肽及兒茶酚胺等的分泌，腎臟對(duì)ET頗為敏感，其縮血管作用會(huì)使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，加重鈉水潴留[6].ET對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)的變化和與肝功能Child分級(jí)的明顯關(guān)系，也提示其在高動(dòng)力循環(huán)和肝腎綜合征中的作用[7]；EDLS能縮血管并使末梢神經(jīng)釋放兒茶酚胺，能抑制腎皮質(zhì)段集合管對(duì)鈉的再吸收.肝硬變時(shí)EDLS增高不伴有相應(yīng)的利鈉利尿作用，有認(rèn)為這可能是腎喪失對(duì)EDLS的敏感性，并因此進(jìn)一步激活RAAS引起鈉水潴留.肝硬變患者血漿EDLS水平變化與肝失代償程度及腹水多少明顯相關(guān)[5]；GAL可使血管收縮和血壓升高，但與心率無(wú)關(guān)[8]，有作者[9]指出GAL系作用在微循環(huán)水平，本文結(jié)果為肝硬變時(shí)血漿GAL下降，微循環(huán)失衡，加重血管擴(kuò)張，使有效血容量更加不足、病情惡化.肝硬變時(shí)低全身性血管阻力提示存在一種或更多的血管擴(kuò)張物質(zhì)，但到目前為止尚未找到一種特異性物質(zhì)，結(jié)果仍有爭(zhēng)議.
, 百拇醫(yī)藥
通訊作者 劉超群，100037，北京市阜成路6號(hào).
參考文獻(xiàn)
1 Benoit JN，Womack WA，Hernandez L，Granger DN.“Forward” and “Backward” flow mechanism of portal hypertension，relative contributions in the rat model of portal vein stenosis.Gastroenterology，1985;89:1092-1096
2 Braillon A，Calès P，Valla D，Gaudy D，Geoffroy P，Lebrel D.Influence of the degree of liver failure on systemic and splanchnic haemodynamics on response to propranolol in patients with cirrhosis.Gut，1986;27:1204-1209
, http://www.www.srpcoatings.com
3 Pizcueta MP，Casamitjana R，Bosch J，Rodes J.Decreased systemic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats: role of hyperglucagonism.Am J Physiol，1990;258:G191-195
4 Henriksen JH，Bendtsen F，SØrensen TA，Stadeager C，Ring-Larsen H.Reduced central blood volume in cirrhosis.Gastroenterology，1989;97:1506-1513
5 曾民德.腹水、肝腎綜合征與激素.見(jiàn)：曾民德，蕭樹(shù)東主編.肝臟與內(nèi)分泌.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：197-201
, http://www.www.srpcoatings.com
6 莫?jiǎng)χ?內(nèi)皮素與肝臟.見(jiàn)：曾民德，蕭樹(shù)東主編.肝臟與內(nèi)分泌.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：138
7 MØller S，Henriksen JH.Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects.Semin Nephrol，1997;17:511-512
8 Satish R，Rai K.Effect of galanin on the opossum lower esophageal sphincter.Life Sci，1987;41:2783-2790
9 Rodacus A.Galanin:a newly isolated biologically active neuropeptide.Trends Neurosci，1987;10:158-164
收稿日期 1999-09-22, http://www.www.srpcoatings.com
單位：中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院消化科 北京市 100037
關(guān)鍵詞：肝硬化；肽類(lèi)；血液動(dòng)力學(xué)
中國(guó)圖書(shū)館分類(lèi)號(hào) R575
中國(guó)圖書(shū)館分類(lèi)號(hào) R575.2
Subject headings liver cirrhosis; peptides; hemodynamics
肝硬變時(shí)內(nèi)源性肽類(lèi)激素發(fā)生明顯改變，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多影響.由于肝硬變患者常出現(xiàn)門(mén)脈高壓和鈉水潴留等并發(fā)癥，因此研究肝硬變時(shí)肽類(lèi)激素的變化及其對(duì)門(mén)脈、內(nèi)臟及全身性血液循環(huán)的影響頗受關(guān)注.為此我們觀察失代償期肝硬變患者空腹血漿胃動(dòng)素(MT)、P物質(zhì)(SP)、精氨酸加壓素(AVP)、內(nèi)皮素(ET)、腎上腺髓質(zhì)素(AM)和內(nèi)源性類(lèi)洋地黃物質(zhì)(EDLS)和甘丙素(GAL)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等肽類(lèi)激素水平變化，探討其在肝硬變時(shí)血流動(dòng)力學(xué)異常中的作用.
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1 材料和方法
1.1 材料 肝硬變組283例，男242例，女41例，平均年齡43.8歲，系經(jīng)臨床確診為乙型肝炎性肝硬變失代償期的住院患者.正常對(duì)照組290例，男194例，女96例，平均年齡38.5歲，系本院健康工作人員，無(wú)肝病及腎病、無(wú)胃腸病史.
1.2 方法 晨起空腹時(shí)抽取肘靜脈血，采用特異性放射免疫分析法檢測(cè)血漿激素含量.藥盒分別由中國(guó)原子能研究院、解放軍總醫(yī)院、北京醫(yī)科大學(xué)和海軍總醫(yī)院提供，按說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行操作.
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(
±s)表示.均數(shù)兩兩比較用t檢驗(yàn)，兩變量間的關(guān)系用直線相關(guān)和回歸., 百拇醫(yī)藥 2 結(jié)果
肝硬變時(shí)空腹血漿MT，SP，AVP，ET，EDLS，AM水平均較正常人明顯升高(P<0.05，P<0.01)，而GAL，CGRP較正常人顯著降低(P<0.01，表1).MT，SP水平與血漿清蛋白呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與γ-球蛋白和凝血酶原時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.01)；AVP(伴腹水者)與血漿清蛋白、肌酐清除率、24h尿鈉呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間、ALT，肌酐呈正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)，無(wú)腹水者的血漿AVP與上述指標(biāo)無(wú)相關(guān)性.肝功能越差，血漿激素水平越高，即C級(jí)>B級(jí)>A級(jí)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.伴有腹水者其血漿EDLS，AVP水平均明顯高于無(wú)腹水者(P<0.01)；而肝硬變伴腹水者的尿鈉(80±51)mmol/d,n=36，顯著低于正常人(141±43)mmol/d,n=41，P<0.01，也明顯低于無(wú)腹水者(120±76)mmol/d,n=21，P<0.05.
3 討論
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肝硬變時(shí)循環(huán)功能紊亂，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟高灌注和不能維持正常的有效血容量.這不僅是由于肝纖維化、側(cè)支循環(huán)、終末肝臟病變的結(jié)果，而且與神經(jīng)體液和(或)旁分泌物質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)，即部分是繼發(fā)于內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的效應(yīng)，也就是舒縮血管力的失衡.
3.1 肽類(lèi)激素的變化 激素可分為3大類(lèi)：胺和氨基酸類(lèi)、類(lèi)固醇類(lèi)、多肽蛋白類(lèi).肽類(lèi)激素在體內(nèi)分布普遍，作用廣泛，是彌漫性?xún)?nèi)分泌系統(tǒng)的信息傳遞物.作為全身最大的臟器——肝臟，其結(jié)構(gòu)功能復(fù)雜，血供豐富，與激素關(guān)系也十分密切，強(qiáng)烈提示肝臟是一內(nèi)分泌器官.所以，肝臟疾病狀態(tài)，如肝硬變時(shí)肽類(lèi)激素發(fā)生了明顯變化，并對(duì)肝臟本身及全身產(chǎn)生廣泛影響.多數(shù)情況下，此時(shí)血漿中多種肽類(lèi)激素濃度升高.其升高原因有：①肝功能受損時(shí)則滅活減少，此時(shí)常伴有激素T1/2延長(zhǎng)，且血漿濃度升高與肝功能生化指標(biāo)異常具相關(guān)性；②門(mén)脈分流、動(dòng)靜脈短路等使部分血液中激素逃逸肝臟的滅活；③合成和分泌某一激素的細(xì)胞增生或激素分泌過(guò)多；④肝硬變合并腎功能受損時(shí)則加劇了某些在腎臟滅活的激素的血漿濃度升高.需指出的是，各家報(bào)道個(gè)別激素變化并不一致，甚至相反.我們發(fā)現(xiàn)，肝硬變時(shí)血漿ET水平明顯升高，與大多數(shù)國(guó)外報(bào)道相同，但國(guó)內(nèi)有些卻是下降，其因素是多方面的，也各有解釋.另外，我們觀察到肝硬變時(shí)GAL和CGRP兩種激素的空腹血漿含量較正常人顯著下降，其機(jī)制不明，可能與疾病的不同階段等多種因素有關(guān).
, 百拇醫(yī)藥
3.2 血流動(dòng)力學(xué)的變化 肝硬變時(shí)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，主要表現(xiàn)為門(mén)靜脈-竇狀隙壓力升高，內(nèi)臟血流、心輸出量、心率和非中心血容量增加，而腎臟血流、全身性血管阻力、動(dòng)脈血壓和有效中心血容量下降等.Benoit et al提出了肝硬變時(shí)舒血管物質(zhì)分流假說(shuō)[1]，這不僅維持甚可加重門(mén)脈高壓.內(nèi)臟瘀血與全身性的高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)，表現(xiàn)為心輸出量增加和全身性血管擴(kuò)張[2].最后，在門(mén)脈高壓的情況下，機(jī)體對(duì)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)產(chǎn)生低反應(yīng)性[3].肝臟功能衰竭也是高灌注的一個(gè)原因，肝硬變時(shí)則取決于肝臟疾病的程度[2,3].肝硬變時(shí)影響高動(dòng)力循環(huán)的遞質(zhì)是多種多樣和極其復(fù)雜的，其中肽類(lèi)激素也發(fā)生紊亂，同時(shí)也可能解釋了激素變化與肝功能指標(biāo)及分級(jí)之間呈現(xiàn)相關(guān)性.失代償期肝硬變時(shí)血管收縮因子的高活性是被明確證明了的，而血管擴(kuò)張物質(zhì)遠(yuǎn)未充分闡明.但研究已提示，血管擴(kuò)張?jiān)街貏t中心低血容量越明顯；門(mén)脈充血越明顯則中心低血容量也越重[4].
肝硬變時(shí)影響血管收縮的因素中，除增加的交感神經(jīng)和腎素、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性以外，還證實(shí)存在著加壓素和ET含量的升高.AVP主要作用系促進(jìn)腎集合管上皮對(duì)水再吸收及收縮小動(dòng)脈，調(diào)節(jié)AVP分泌的重要因素為血漿滲透壓和有效循環(huán)血容量.肝硬變時(shí)血漿AVP大多高于正常人，水負(fù)荷不能抑制AVP的分泌，AVP增高與自由水清除率的降低相關(guān)[5]；ET能促進(jìn)醛固酮、心房肽及兒茶酚胺等的分泌，腎臟對(duì)ET頗為敏感，其縮血管作用會(huì)使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，加重鈉水潴留[6].ET對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)的變化和與肝功能Child分級(jí)的明顯關(guān)系，也提示其在高動(dòng)力循環(huán)和肝腎綜合征中的作用[7]；EDLS能縮血管并使末梢神經(jīng)釋放兒茶酚胺，能抑制腎皮質(zhì)段集合管對(duì)鈉的再吸收.肝硬變時(shí)EDLS增高不伴有相應(yīng)的利鈉利尿作用，有認(rèn)為這可能是腎喪失對(duì)EDLS的敏感性，并因此進(jìn)一步激活RAAS引起鈉水潴留.肝硬變患者血漿EDLS水平變化與肝失代償程度及腹水多少明顯相關(guān)[5]；GAL可使血管收縮和血壓升高，但與心率無(wú)關(guān)[8]，有作者[9]指出GAL系作用在微循環(huán)水平，本文結(jié)果為肝硬變時(shí)血漿GAL下降，微循環(huán)失衡，加重血管擴(kuò)張，使有效血容量更加不足、病情惡化.肝硬變時(shí)低全身性血管阻力提示存在一種或更多的血管擴(kuò)張物質(zhì)，但到目前為止尚未找到一種特異性物質(zhì)，結(jié)果仍有爭(zhēng)議.
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通訊作者 劉超群，100037，北京市阜成路6號(hào).
參考文獻(xiàn)
1 Benoit JN，Womack WA，Hernandez L，Granger DN.“Forward” and “Backward” flow mechanism of portal hypertension，relative contributions in the rat model of portal vein stenosis.Gastroenterology，1985;89:1092-1096
2 Braillon A，Calès P，Valla D，Gaudy D，Geoffroy P，Lebrel D.Influence of the degree of liver failure on systemic and splanchnic haemodynamics on response to propranolol in patients with cirrhosis.Gut，1986;27:1204-1209
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3 Pizcueta MP，Casamitjana R，Bosch J，Rodes J.Decreased systemic vascular sensitivity to norepinephrine in portal hypertensive rats: role of hyperglucagonism.Am J Physiol，1990;258:G191-195
4 Henriksen JH，Bendtsen F，SØrensen TA，Stadeager C，Ring-Larsen H.Reduced central blood volume in cirrhosis.Gastroenterology，1989;97:1506-1513
5 曾民德.腹水、肝腎綜合征與激素.見(jiàn)：曾民德，蕭樹(shù)東主編.肝臟與內(nèi)分泌.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：197-201
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6 莫?jiǎng)χ?內(nèi)皮素與肝臟.見(jiàn)：曾民德，蕭樹(shù)東主編.肝臟與內(nèi)分泌.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：138
7 MØller S，Henriksen JH.Circulatory abnormalities in cirrhosis with focus on neurohumoral aspects.Semin Nephrol，1997;17:511-512
8 Satish R，Rai K.Effect of galanin on the opossum lower esophageal sphincter.Life Sci，1987;41:2783-2790
9 Rodacus A.Galanin:a newly isolated biologically active neuropeptide.Trends Neurosci，1987;10:158-164
收稿日期 1999-09-22, http://www.www.srpcoatings.com