干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒感染的診斷和治療建議
作者：郝連杰(譯)
單位：同濟醫(yī)科大學(xué)附屬同濟醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)000214Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der
Zytomegalievirus-Infektion nach
Stammzell-Transplantationen
Forschungsverbund Komplikationen der Organtransplantation durch Herpesviren
人類巨細(xì)胞病毒(CMV)是皰疹病毒的亞類，也稱為-皰疹病毒。其特征是具有高度種屬特異性和復(fù)制緩慢。CMV分布非常廣，其流行率在歐洲人群達50%。與其它皰疹病毒相似，CMV在原發(fā)性感染后，病毒在宿主體內(nèi)可終生持續(xù)存在。雖然隱伏的細(xì)胞部分尚未完全確定，但是為臨床提出一重要問題：任何隱伏部位的病毒再活化均可導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作性活動性感染�，F(xiàn)今的研究指出：CMV可以在造血前體細(xì)胞內(nèi)隱伏感染，在這些細(xì)胞內(nèi)一定激活條件的作用(同種反應(yīng)、細(xì)胞因子等)均可誘發(fā)感染的再激活。這點可以說明從血清陽性供血者移植干細(xì)胞的病人獲得感染有極高的危險性。
, 百拇醫(yī)藥
CMV的臨床表現(xiàn)證實病毒與宿主機體之間平衡對于免疫反應(yīng)有重要意義，其中細(xì)胞免疫應(yīng)答起著關(guān)鍵作用。當(dāng)健康機體控制原發(fā)性感染后，進入無癥狀性經(jīng)過階段，免疫缺陷時，例如器官移植或干細(xì)胞移植后，又出現(xiàn)臨床癥狀。除免疫受抑制的程度和時間因素外，特別是移植的類型、移植物T細(xì)胞的含量和受體及供體之間移植相關(guān)抗原的差異，特別是HLA抗原均對臨床癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度有明顯的影響。
干細(xì)胞移植時，不同的移植方法CMV感染癥狀的危險性和疾病表現(xiàn)也不同。自身骨髓移植和更常做的自身血液干細(xì)胞移植再回輸干細(xì)胞，重建免疫往往早于從親屬或非親屬自愿者同種骨髓或外周血干細(xì)胞移植。CMV感染的發(fā)病率也明顯低于同種干細(xì)胞移植。
CMV的致病作用是直接細(xì)胞毒性組織破壞作用為主，幾乎任何器官均可受到CMV的侵犯。輕癥可見發(fā)熱、非典型淋巴細(xì)胞增多、白細(xì)胞和/或血小板減少。重癥往往出現(xiàn)器官癥狀，特別是間質(zhì)性肺炎、胃腸道累及、肝炎或罕見的腦炎、脊髓炎或視網(wǎng)膜炎等。
, http://www.www.srpcoatings.com
診斷方法
可直接檢查病毒或血清學(xué)檢查病毒特異性抗體診斷CMV感染。
血清學(xué)診斷的意義是通過檢查IgG抗體確定供體和受體的感染狀態(tài)。但是，并不能單獨用血清學(xué)方法監(jiān)測免疫受到抑制的病人，因為在干細(xì)胞移植時往往不能檢出病人的免疫應(yīng)答。
臨床診斷CMV感染最標(biāo)準(zhǔn)方法仍是在人類纖維母細(xì)胞病毒培養(yǎng)。14～28天后出現(xiàn)細(xì)胞致病改變可以確診。
CMV檢查的預(yù)后意義與所用的檢查材料有關(guān)，移植病人往往可以從病人的尿液和唾液中檢出CMV，并無任何癥狀。但是，在血液和支氣管灌洗液內(nèi)檢出CMV往往與臨床表現(xiàn)有關(guān)。
為早期確定免疫受抑制病人的診斷，要求采用更敏感的方法，檢測病毒的成分，例如病毒抗原或病毒核酸。作pp65-抗原血癥試驗首先制備血液白細(xì)胞離心標(biāo)本，用單克隆抗體細(xì)胞免疫化學(xué)法檢查血細(xì)胞液內(nèi)pp65。從pp65陽性白細(xì)胞計數(shù)可推測病毒負(fù)荷相對數(shù)值，籍以分析移植受體出現(xiàn)CMV疾病的可能性。這方法的缺點是為得到試驗方法最佳敏感性，要求在8h內(nèi)迅速處理標(biāo)本，而且移植的早期血液由于外周血液內(nèi)CMV感染細(xì)胞量較少，往往不能檢出陽性結(jié)果。但是在此階段作聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增病毒核酸有其獨特的優(yōu)點，因為可以檢出未與細(xì)胞結(jié)合的病毒，特別是臨床標(biāo)本的檢查，例如腦脊液， PCR技術(shù)明顯優(yōu)于其它檢測方法。與pp65-抗原血癥試驗相反，因為運輸延緩臨床標(biāo)本的處理，至48h方才檢測標(biāo)本，對PCR技術(shù)的特異性和敏感性也無顯著影響。PCR技術(shù)有很高的敏感性，對發(fā)展成有癥狀的感染也有很高的陰性符合率。其陽性符合率與移植方式和檢測的臨床標(biāo)本有關(guān)。檢測同種干細(xì)胞移植病人表明：用血清標(biāo)本檢測DNA的符合率高于白細(xì)胞檢測的結(jié)果，但是早期診斷CMV感染，PCR仍不夠敏感。常規(guī)用PCR擴增DNA序列僅用于同種干細(xì)胞移植，對于這一類病人可根據(jù)PCR檢測的結(jié)果建立早期干預(yù)策略，現(xiàn)在已經(jīng)在多數(shù)研究中心進行評價。PCR反應(yīng)的定量分析應(yīng)用日益增多，可進一步改善PCR技術(shù)的陽性符合率，也可根據(jù)PCR定量作治療監(jiān)控。有一研究組認(rèn)為RT-PCR檢測CMV mRNA有很好的特異性，但是其敏感性有限。
, http://www.www.srpcoatings.com
病人DNA定量也可用雜交技術(shù)進行，雜交技術(shù)迄今主要是用于做CMV定位檢查(原位雜交)，例如在腸或肝脾活檢標(biāo)本中檢查CMV，新近提出的雜交檢測方法，例如雜交捕獲法有一定的敏感性，也可用于細(xì)胞移植的病人。因為現(xiàn)有的雜交或擴增方法多數(shù)是地方建立的方法，不夠標(biāo)準(zhǔn)化。因此，商業(yè)供應(yīng)雜交和擴增試劑盒將有助于更好的多中心評價新抗病毒策略和抗病毒化學(xué)藥物。
同種基因干細(xì)胞移植
CMV疾病和治療 現(xiàn)今CMV感染仍是同種基因干細(xì)胞移植常見的并發(fā)癥，血清陽性的病人從血清陽性個體獲得干細(xì)胞，CMV感染的發(fā)生率達60%～70%。血液培養(yǎng)陽性的病人在干細(xì)胞移植后，發(fā)展成CMV疾病者達50%。如果聯(lián)合用更昔洛韋(Ganciclovir)和CMV高免疫球蛋白可顯著降低CMV誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的早期病死率。但是由于反復(fù)發(fā)作CMV疾病，以及繼發(fā)性細(xì)菌或真菌性感染，CMV感染出現(xiàn)后病人的存活達3個月者僅占30%。因此，這類病人抗病毒治療的目的是阻止出現(xiàn)CMV疾病。
, 百拇醫(yī)藥
CMV感染的預(yù)防 血清學(xué)陰性的病人從血清學(xué)陰性供體獲得移植體，對于預(yù)防血液傳播病毒具有決定性意義。此可通過嚴(yán)格的篩查CMV-血清陰性血液供體，或通過用濾過白細(xì)胞的血液制品實現(xiàn)。此二措施可以使CMV感染的發(fā)生率降低到2%。避免CMV傳播有效的先決條件是去除血液制品中的白細(xì)胞，去除白細(xì)胞可使感染降低1000倍。同種移植后用高免疫球蛋白仍有爭議，12篇發(fā)表的研究報告指出：預(yù)防性應(yīng)用常規(guī)性多價或高免疫球蛋白可以降低CMV誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率。
血清學(xué)陽性病人或從血清學(xué)陽性供體獲得移植物的病人，可以用兩個抗病毒措施：抗病毒化學(xué)預(yù)防和預(yù)防性治療(早期干預(yù))。為避免CMV感染和疾病，首要的是用抗病毒化學(xué)預(yù)防。移植后早期用大劑量無環(huán)鳥苷可以使CMV感染和疾病略有降低，并且出現(xiàn)延緩。兩研究報道預(yù)防性給予更昔洛韋可明顯降低CMV感染和疾病的發(fā)生率。白細(xì)胞數(shù)值升高>1000/μl 開始用更昔洛韋，直至移植后100天。由于更昔洛韋的對造血毒性作用，可引起中性白細(xì)胞減少以及細(xì)菌性和真菌性感染，因此與安慰劑相比，并無延長存活期的優(yōu)點。小劑量靜脈注射更昔洛韋或口服其制劑，目前在同種移植干細(xì)胞后試用，似乎對于高危病例并無效果。此外個別研究在考核血液毒性低，但有高腎臟毒性的Fascarner的預(yù)防效果。
, 百拇醫(yī)藥
早期干預(yù) 另一抗病毒策略是根據(jù)陽性培養(yǎng)結(jié)果早期干預(yù)，二項研究提出用更昔洛韋早期干預(yù)。一項研究根據(jù)血液、尿液或咽部沖洗液的培養(yǎng)，而第二項研究是依據(jù)移植后35天支氣管灌洗液的培養(yǎng)。這二項研究認(rèn)為早期干預(yù)治療可以使CMV疾病顯著降低，而且也可使移植相關(guān)早期病死率減少。然而10%～20%的病人在臨床檢測標(biāo)本得到結(jié)果前，或得到結(jié)果時，已經(jīng)出現(xiàn)CMV疾病。因此為了在出現(xiàn)CMV疾病之前能得到檢出結(jié)果，要求使用更敏感的檢測方法，例如pp65-抗原試驗或者PCR技術(shù)。采用PCR技術(shù)或者pp65-抗原血癥試驗檢測可以使抗病毒治療較早地進行，與用培養(yǎng)法相比，CMV疾病和CMV相關(guān)病死率明顯降低。因此現(xiàn)在推薦使用DNA-PCR(最好用定量法或至少是半定量試驗檢測病毒負(fù)荷)或pp65-抗原血癥試驗監(jiān)測同種干細(xì)胞移植(表1)。
表1 CMV感染的診斷——不同方法在早期診斷和
治療監(jiān)測的比較 檢測方法
自身
, http://www.www.srpcoatings.com
KMT/PBPCT
同種移植
KMT/PBPCT
病毒培養(yǎng)
CMV-檢測
早期診斷
+
-
治療監(jiān)測
+
-
, 百拇醫(yī)藥
pp65-
CMV-檢測
抗原血癥
早期診斷
治療監(jiān)測
DNA-PCR
CMV-檢測
, 百拇醫(yī)藥
早期診斷
+(定性)
(定性)
治療監(jiān)測
(定量)
(定量)
- 不適合，+ 非常有限， 有限適合， 非常適合，KMT 骨髓移植
由于長期用抗病毒化學(xué)治療，特別是用更昔洛韋與日俱增，導(dǎo)致在同種干細(xì)胞移植后100天出現(xiàn)的晚期CMV疾病的發(fā)生率明顯增加，可能是CMV特異性免疫重建延緩所致。因此，伴有慢性移植物抗宿主反應(yīng)的病人或者長期用更昔洛韋的病人，CMV特異性免疫重建延緩，常出現(xiàn)晚期CMV疾病。另一問題是在長期使用更昔洛韋的病人往往出現(xiàn)對更昔洛韋或Fascarner耐藥現(xiàn)象。因此有必要試用新抗病毒藥物，例如洛布卡韋(Lobucavir)、Cidofovir等。特異性T細(xì)胞應(yīng)答對控制CMV感染具有重要意義，CMV特異性T細(xì)胞-細(xì)胞免疫治療進行了動物實驗，現(xiàn)在正在移植病人作試驗性治療。
, 百拇醫(yī)藥
預(yù)防性轉(zhuǎn)移CMV-特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞在15例同種干細(xì)胞移植后病人獲得療效。但是此方法在同種干細(xì)胞移植常規(guī)應(yīng)用是否合理尚待評價。
自身干細(xì)胞移植 自身干細(xì)胞移植后CMV感染和疾病的發(fā)生率顯著低于同種干細(xì)胞移植。但是自身干細(xì)胞移植后出現(xiàn)CMV肺炎的死亡率與同種干細(xì)胞移植類似。
迄今還缺乏針對自身干細(xì)胞移植后CMV感染有效的預(yù)防措施，高劑量無環(huán)鳥苷并不能使CMV疾病的發(fā)生率降低。
抗原血癥和CMV PCR早期診斷自身干細(xì)胞移植后CMV感染的研究表明：此兩方法顯示確實有很高的陰性符合率，但是PCR陽性的出現(xiàn)CMV疾病符合率則甚低，使這兩種方法不適宜用于指導(dǎo)或監(jiān)測病人的治療。
現(xiàn)在在研究自身干細(xì)胞移植病人中的一個亞型，這類病人顯示有很高的CMV疾病風(fēng)險。特別是伴有非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤或者通過T細(xì)胞去除(正性或負(fù)性選擇)、用雙倍劑量Fludarrabin以及大劑量類固醇加劇免疫缺陷的病人屬于這類。
, 百拇醫(yī)藥
對于這類病人的治療策略是監(jiān)控病毒含量和按病毒負(fù)荷指導(dǎo)和調(diào)控治療。
結(jié) 論
建立和應(yīng)用敏感性和定量的檢測方法，例如PCR技術(shù)或pp65-抗原血癥試驗可以比較精確地獲得干細(xì)胞或器官移植后關(guān)于CMV感染發(fā)生率和經(jīng)過的信息。依據(jù)敏感的檢測方法采取的治療策略可使同種干細(xì)胞移植病人的CMV相關(guān)發(fā)病率和病死率顯著降低。但是在自身干細(xì)胞移植病人卻可導(dǎo)致過多使用具有毒性的藥物。
用更昔洛韋作抗病毒預(yù)防表明：在同種干細(xì)胞移植后的隨機研究并無延長存活期優(yōu)點。新一代的化學(xué)治療藥物(例如Cidofovir、洛布卡韋)正在作Ⅰ/Ⅱ期臨床驗證試驗。其治療效果和副作用尚未作出肯定的評價。動物試驗指出：T細(xì)胞應(yīng)答在CMV感染具有重要意義，并且已經(jīng)在臨床得到證實。為了改善移植后免疫的重建，正在積極的對此方法作出評價。供體的CMV特異性T細(xì)胞應(yīng)答轉(zhuǎn)移給受體的免疫策略，將來有可能是有效而且副作用小的治療方法。, 百拇醫(yī)藥
單位：同濟醫(yī)科大學(xué)附屬同濟醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)000214Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der
Zytomegalievirus-Infektion nach
Stammzell-Transplantationen
Forschungsverbund Komplikationen der Organtransplantation durch Herpesviren
人類巨細(xì)胞病毒(CMV)是皰疹病毒的亞類，也稱為-皰疹病毒。其特征是具有高度種屬特異性和復(fù)制緩慢。CMV分布非常廣，其流行率在歐洲人群達50%。與其它皰疹病毒相似，CMV在原發(fā)性感染后，病毒在宿主體內(nèi)可終生持續(xù)存在。雖然隱伏的細(xì)胞部分尚未完全確定，但是為臨床提出一重要問題：任何隱伏部位的病毒再活化均可導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作性活動性感染�，F(xiàn)今的研究指出：CMV可以在造血前體細(xì)胞內(nèi)隱伏感染，在這些細(xì)胞內(nèi)一定激活條件的作用(同種反應(yīng)、細(xì)胞因子等)均可誘發(fā)感染的再激活。這點可以說明從血清陽性供血者移植干細(xì)胞的病人獲得感染有極高的危險性。
, 百拇醫(yī)藥
CMV的臨床表現(xiàn)證實病毒與宿主機體之間平衡對于免疫反應(yīng)有重要意義，其中細(xì)胞免疫應(yīng)答起著關(guān)鍵作用。當(dāng)健康機體控制原發(fā)性感染后，進入無癥狀性經(jīng)過階段，免疫缺陷時，例如器官移植或干細(xì)胞移植后，又出現(xiàn)臨床癥狀。除免疫受抑制的程度和時間因素外，特別是移植的類型、移植物T細(xì)胞的含量和受體及供體之間移植相關(guān)抗原的差異，特別是HLA抗原均對臨床癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度有明顯的影響。
干細(xì)胞移植時，不同的移植方法CMV感染癥狀的危險性和疾病表現(xiàn)也不同。自身骨髓移植和更常做的自身血液干細(xì)胞移植再回輸干細(xì)胞，重建免疫往往早于從親屬或非親屬自愿者同種骨髓或外周血干細(xì)胞移植。CMV感染的發(fā)病率也明顯低于同種干細(xì)胞移植。
CMV的致病作用是直接細(xì)胞毒性組織破壞作用為主，幾乎任何器官均可受到CMV的侵犯。輕癥可見發(fā)熱、非典型淋巴細(xì)胞增多、白細(xì)胞和/或血小板減少。重癥往往出現(xiàn)器官癥狀，特別是間質(zhì)性肺炎、胃腸道累及、肝炎或罕見的腦炎、脊髓炎或視網(wǎng)膜炎等。
, http://www.www.srpcoatings.com
診斷方法
可直接檢查病毒或血清學(xué)檢查病毒特異性抗體診斷CMV感染。
血清學(xué)診斷的意義是通過檢查IgG抗體確定供體和受體的感染狀態(tài)。但是，并不能單獨用血清學(xué)方法監(jiān)測免疫受到抑制的病人，因為在干細(xì)胞移植時往往不能檢出病人的免疫應(yīng)答。
臨床診斷CMV感染最標(biāo)準(zhǔn)方法仍是在人類纖維母細(xì)胞病毒培養(yǎng)。14～28天后出現(xiàn)細(xì)胞致病改變可以確診。
CMV檢查的預(yù)后意義與所用的檢查材料有關(guān)，移植病人往往可以從病人的尿液和唾液中檢出CMV，并無任何癥狀。但是，在血液和支氣管灌洗液內(nèi)檢出CMV往往與臨床表現(xiàn)有關(guān)。
為早期確定免疫受抑制病人的診斷，要求采用更敏感的方法，檢測病毒的成分，例如病毒抗原或病毒核酸。作pp65-抗原血癥試驗首先制備血液白細(xì)胞離心標(biāo)本，用單克隆抗體細(xì)胞免疫化學(xué)法檢查血細(xì)胞液內(nèi)pp65。從pp65陽性白細(xì)胞計數(shù)可推測病毒負(fù)荷相對數(shù)值，籍以分析移植受體出現(xiàn)CMV疾病的可能性。這方法的缺點是為得到試驗方法最佳敏感性，要求在8h內(nèi)迅速處理標(biāo)本，而且移植的早期血液由于外周血液內(nèi)CMV感染細(xì)胞量較少，往往不能檢出陽性結(jié)果。但是在此階段作聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增病毒核酸有其獨特的優(yōu)點，因為可以檢出未與細(xì)胞結(jié)合的病毒，特別是臨床標(biāo)本的檢查，例如腦脊液， PCR技術(shù)明顯優(yōu)于其它檢測方法。與pp65-抗原血癥試驗相反，因為運輸延緩臨床標(biāo)本的處理，至48h方才檢測標(biāo)本，對PCR技術(shù)的特異性和敏感性也無顯著影響。PCR技術(shù)有很高的敏感性，對發(fā)展成有癥狀的感染也有很高的陰性符合率。其陽性符合率與移植方式和檢測的臨床標(biāo)本有關(guān)。檢測同種干細(xì)胞移植病人表明：用血清標(biāo)本檢測DNA的符合率高于白細(xì)胞檢測的結(jié)果，但是早期診斷CMV感染，PCR仍不夠敏感。常規(guī)用PCR擴增DNA序列僅用于同種干細(xì)胞移植，對于這一類病人可根據(jù)PCR檢測的結(jié)果建立早期干預(yù)策略，現(xiàn)在已經(jīng)在多數(shù)研究中心進行評價。PCR反應(yīng)的定量分析應(yīng)用日益增多，可進一步改善PCR技術(shù)的陽性符合率，也可根據(jù)PCR定量作治療監(jiān)控。有一研究組認(rèn)為RT-PCR檢測CMV mRNA有很好的特異性，但是其敏感性有限。
, http://www.www.srpcoatings.com
病人DNA定量也可用雜交技術(shù)進行，雜交技術(shù)迄今主要是用于做CMV定位檢查(原位雜交)，例如在腸或肝脾活檢標(biāo)本中檢查CMV，新近提出的雜交檢測方法，例如雜交捕獲法有一定的敏感性，也可用于細(xì)胞移植的病人。因為現(xiàn)有的雜交或擴增方法多數(shù)是地方建立的方法，不夠標(biāo)準(zhǔn)化。因此，商業(yè)供應(yīng)雜交和擴增試劑盒將有助于更好的多中心評價新抗病毒策略和抗病毒化學(xué)藥物。
同種基因干細(xì)胞移植
CMV疾病和治療 現(xiàn)今CMV感染仍是同種基因干細(xì)胞移植常見的并發(fā)癥，血清陽性的病人從血清陽性個體獲得干細(xì)胞，CMV感染的發(fā)生率達60%～70%。血液培養(yǎng)陽性的病人在干細(xì)胞移植后，發(fā)展成CMV疾病者達50%。如果聯(lián)合用更昔洛韋(Ganciclovir)和CMV高免疫球蛋白可顯著降低CMV誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的早期病死率。但是由于反復(fù)發(fā)作CMV疾病，以及繼發(fā)性細(xì)菌或真菌性感染，CMV感染出現(xiàn)后病人的存活達3個月者僅占30%。因此，這類病人抗病毒治療的目的是阻止出現(xiàn)CMV疾病。
, 百拇醫(yī)藥
CMV感染的預(yù)防 血清學(xué)陰性的病人從血清學(xué)陰性供體獲得移植體，對于預(yù)防血液傳播病毒具有決定性意義。此可通過嚴(yán)格的篩查CMV-血清陰性血液供體，或通過用濾過白細(xì)胞的血液制品實現(xiàn)。此二措施可以使CMV感染的發(fā)生率降低到2%。避免CMV傳播有效的先決條件是去除血液制品中的白細(xì)胞，去除白細(xì)胞可使感染降低1000倍。同種移植后用高免疫球蛋白仍有爭議，12篇發(fā)表的研究報告指出：預(yù)防性應(yīng)用常規(guī)性多價或高免疫球蛋白可以降低CMV誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率。
血清學(xué)陽性病人或從血清學(xué)陽性供體獲得移植物的病人，可以用兩個抗病毒措施：抗病毒化學(xué)預(yù)防和預(yù)防性治療(早期干預(yù))。為避免CMV感染和疾病，首要的是用抗病毒化學(xué)預(yù)防。移植后早期用大劑量無環(huán)鳥苷可以使CMV感染和疾病略有降低，并且出現(xiàn)延緩。兩研究報道預(yù)防性給予更昔洛韋可明顯降低CMV感染和疾病的發(fā)生率。白細(xì)胞數(shù)值升高>1000/μl 開始用更昔洛韋，直至移植后100天。由于更昔洛韋的對造血毒性作用，可引起中性白細(xì)胞減少以及細(xì)菌性和真菌性感染，因此與安慰劑相比，并無延長存活期的優(yōu)點。小劑量靜脈注射更昔洛韋或口服其制劑，目前在同種移植干細(xì)胞后試用，似乎對于高危病例并無效果。此外個別研究在考核血液毒性低，但有高腎臟毒性的Fascarner的預(yù)防效果。
, 百拇醫(yī)藥
早期干預(yù) 另一抗病毒策略是根據(jù)陽性培養(yǎng)結(jié)果早期干預(yù)，二項研究提出用更昔洛韋早期干預(yù)。一項研究根據(jù)血液、尿液或咽部沖洗液的培養(yǎng)，而第二項研究是依據(jù)移植后35天支氣管灌洗液的培養(yǎng)。這二項研究認(rèn)為早期干預(yù)治療可以使CMV疾病顯著降低，而且也可使移植相關(guān)早期病死率減少。然而10%～20%的病人在臨床檢測標(biāo)本得到結(jié)果前，或得到結(jié)果時，已經(jīng)出現(xiàn)CMV疾病。因此為了在出現(xiàn)CMV疾病之前能得到檢出結(jié)果，要求使用更敏感的檢測方法，例如pp65-抗原試驗或者PCR技術(shù)。采用PCR技術(shù)或者pp65-抗原血癥試驗檢測可以使抗病毒治療較早地進行，與用培養(yǎng)法相比，CMV疾病和CMV相關(guān)病死率明顯降低。因此現(xiàn)在推薦使用DNA-PCR(最好用定量法或至少是半定量試驗檢測病毒負(fù)荷)或pp65-抗原血癥試驗監(jiān)測同種干細(xì)胞移植(表1)。
表1 CMV感染的診斷——不同方法在早期診斷和
治療監(jiān)測的比較 檢測方法
自身
, http://www.www.srpcoatings.com
KMT/PBPCT
同種移植
KMT/PBPCT
病毒培養(yǎng)
CMV-檢測
早期診斷
+
-
治療監(jiān)測
+
-
, 百拇醫(yī)藥
pp65-
CMV-檢測
抗原血癥
早期診斷
治療監(jiān)測
DNA-PCR
CMV-檢測
, 百拇醫(yī)藥
早期診斷
+(定性)
(定性)
治療監(jiān)測
(定量)
(定量)
- 不適合，+ 非常有限， 有限適合， 非常適合，KMT 骨髓移植
由于長期用抗病毒化學(xué)治療，特別是用更昔洛韋與日俱增，導(dǎo)致在同種干細(xì)胞移植后100天出現(xiàn)的晚期CMV疾病的發(fā)生率明顯增加，可能是CMV特異性免疫重建延緩所致。因此，伴有慢性移植物抗宿主反應(yīng)的病人或者長期用更昔洛韋的病人，CMV特異性免疫重建延緩，常出現(xiàn)晚期CMV疾病。另一問題是在長期使用更昔洛韋的病人往往出現(xiàn)對更昔洛韋或Fascarner耐藥現(xiàn)象。因此有必要試用新抗病毒藥物，例如洛布卡韋(Lobucavir)、Cidofovir等。特異性T細(xì)胞應(yīng)答對控制CMV感染具有重要意義，CMV特異性T細(xì)胞-細(xì)胞免疫治療進行了動物實驗，現(xiàn)在正在移植病人作試驗性治療。
, 百拇醫(yī)藥
預(yù)防性轉(zhuǎn)移CMV-特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞在15例同種干細(xì)胞移植后病人獲得療效。但是此方法在同種干細(xì)胞移植常規(guī)應(yīng)用是否合理尚待評價。
自身干細(xì)胞移植 自身干細(xì)胞移植后CMV感染和疾病的發(fā)生率顯著低于同種干細(xì)胞移植。但是自身干細(xì)胞移植后出現(xiàn)CMV肺炎的死亡率與同種干細(xì)胞移植類似。
迄今還缺乏針對自身干細(xì)胞移植后CMV感染有效的預(yù)防措施，高劑量無環(huán)鳥苷并不能使CMV疾病的發(fā)生率降低。
抗原血癥和CMV PCR早期診斷自身干細(xì)胞移植后CMV感染的研究表明：此兩方法顯示確實有很高的陰性符合率，但是PCR陽性的出現(xiàn)CMV疾病符合率則甚低，使這兩種方法不適宜用于指導(dǎo)或監(jiān)測病人的治療。
現(xiàn)在在研究自身干細(xì)胞移植病人中的一個亞型，這類病人顯示有很高的CMV疾病風(fēng)險。特別是伴有非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤或者通過T細(xì)胞去除(正性或負(fù)性選擇)、用雙倍劑量Fludarrabin以及大劑量類固醇加劇免疫缺陷的病人屬于這類。
, 百拇醫(yī)藥
對于這類病人的治療策略是監(jiān)控病毒含量和按病毒負(fù)荷指導(dǎo)和調(diào)控治療。
結(jié) 論
建立和應(yīng)用敏感性和定量的檢測方法，例如PCR技術(shù)或pp65-抗原血癥試驗可以比較精確地獲得干細(xì)胞或器官移植后關(guān)于CMV感染發(fā)生率和經(jīng)過的信息。依據(jù)敏感的檢測方法采取的治療策略可使同種干細(xì)胞移植病人的CMV相關(guān)發(fā)病率和病死率顯著降低。但是在自身干細(xì)胞移植病人卻可導(dǎo)致過多使用具有毒性的藥物。
用更昔洛韋作抗病毒預(yù)防表明：在同種干細(xì)胞移植后的隨機研究并無延長存活期優(yōu)點。新一代的化學(xué)治療藥物(例如Cidofovir、洛布卡韋)正在作Ⅰ/Ⅱ期臨床驗證試驗。其治療效果和副作用尚未作出肯定的評價。動物試驗指出：T細(xì)胞應(yīng)答在CMV感染具有重要意義，并且已經(jīng)在臨床得到證實。為了改善移植后免疫的重建，正在積極的對此方法作出評價。供體的CMV特異性T細(xì)胞應(yīng)答轉(zhuǎn)移給受體的免疫策略，將來有可能是有效而且副作用小的治療方法。, 百拇醫(yī)藥