復(fù)方茶酮緩釋片與茶堿緩釋片雙盲雙模擬隨機(jī)對(duì)照治療支氣管哮喘多中心臨床試驗(yàn)
作者：徐志豪 劉富光 王選錠 卞如濂 哈培蓉 嚴(yán)浩 李榮生 沈根寶
單位：徐志豪 劉富光 王選錠 卞如濂(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州，310009)；哈培蓉 嚴(yán)浩(成都市第二人民醫(yī)院，成都，610041)；李榮生(解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院，成都，610083)；沈根寶(成都藥業(yè)有限公司，成都，610021)
關(guān)鍵詞：復(fù)方茶酮緩釋片；茶堿；酮替芬；哮喘
中國臨床藥理學(xué)雜志000201摘 要 本研究以茶堿緩釋片為對(duì)照，采用隨機(jī)雙盲雙模擬多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)復(fù)方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的有效性和安全性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的藥品按雙盲雙模擬要求制備，兩組病人均服用3片試驗(yàn)藥，復(fù)方茶堿緩釋片每片含茶堿200mg，酮替芬1mg；對(duì)照藥茶堿緩釋片每片含茶堿100mg(雙盲雙模擬片一大二小)，q12h，輕度病人1周，中度病人6周。試驗(yàn)組103例，對(duì)照組100例，分別有50例和41例觀察單劑量頓服的即刻平喘療效。試驗(yàn)組和對(duì)照組1周臨床有效率分別為90.9%和75.7%，肺功能改善率分別為87.9%和72.4%；6周臨床有效率分別為82.9%和74.6%，肺功能改善率分別為90.8%和82.1%。即刻平喘試驗(yàn)表明兩組均具有緩慢釋放的特點(diǎn)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.7%和9.0%。結(jié)論為，復(fù)方茶酮緩釋片是一有效而且安全的平喘藥物。
, 百拇醫(yī)藥
A Double-Blind Double-Dummy Randomized Controlled Multicenter Clinical Trial on Theophylline-Ketotifen Compound Sustained-Releasing Tablets Versus Theophylline Sustained-Releasing Tablets in the Treatment of Asthma
XU ZHi-Hao，LIU Fu-Guang，WANG Xuan-Ding，BIAN Ru-Lian
(The Second Affiliated Hospital of Medical School, Zhejiang University,Hangzhou,310009)
HA Pei-Rong, YAN Hao,(The Second People’s Hospital of Chengdu City, Chengdu,610041)
, 百拇醫(yī)藥
LI Rong-SHeng
(The General Hospital of Chengdu Military Command of People’s Liberation Army, Chengdu,610083)
SHEN Gen-Bao
(Chengdu Pharmaceutical Co. Ltd., Chengdu, 610021)
Abstract This study was designed as double-blind double-dummy randomized controlled multicenter clinical trial to evaluate the efficacy and safety of theophylline-ketotifen compound sustained-releasing tablets in the treatment of asthma compared with theophylline sustained-releasing tablets. In the randomized groups, the study drugs were enveloped in double-blind double-dummy manner. The subjects with mild asthma took 3 pills (1 big pill and 2 small pills),q12h for 1 week and those with moderate asthma for 6 weeks. Nearly half of the subjects in each group were investigated the efficacy after one-dose administration. The clinical efficacy of the tested group after 1-week duration was similar to the control group, and so was the lung function efficacy. After 6-week treatment, the clinical efficacy rate was 82.9% which was better than that of the control group. And the lung function efficacy rates were 90.8% and 82.1% respectively in the two groups. The investigation on one-dose administration suggested the study drugs had the characteristics of sustained releasing. The rate of adverse drug reactions of studied theophylline-ketotifen compound tablets was 7.7%.
, 百拇醫(yī)藥
Key words Theophylline-ketotifen compound, Theophylline, Sustained-releasing tablets, Asthma, Double-blind double-dummy randomized controlled clinical study
茶堿是一類歷史悠久的平喘藥，由于普通茶堿口服后血藥濃度不穩(wěn)定，目前一般主張用緩釋制劑。酮替芬是一廣泛應(yīng)用的抗過敏藥物，對(duì)支氣管哮喘有一定的療效。南美一些國家已將茶堿和酮替芬復(fù)方制劑用于支氣管哮喘的治療。本研究旨在評(píng)價(jià)成都藥業(yè)有限公司研制的復(fù)方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的臨床療效和安全性。
材料和方法
1. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
按衛(wèi)生部三類新藥臨床研究要求，本研究采用前瞻性、隨機(jī)化、雙盲雙模擬平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
, 百拇醫(yī)藥
2. 病例
2.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)
年齡18～65歲，處于發(fā)作期的輕、中度支氣管哮喘患者，門診、住院均可，并在入試前獲得知情同意。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系病學(xué)會(huì)1997年頒發(fā)的“支氣管哮喘防治指南”[1]。
2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)
妊娠、哺乳期婦女；對(duì)茶堿類藥物過敏者；治療前肺功能及支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)指標(biāo)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者及活動(dòng)性胃、十二指腸潰瘍患者；不易合作或精神不正常者；一月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素，一周內(nèi)使用過抗過敏藥物、三天內(nèi)使用過茶堿類藥物者。
2.3 病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)
未按方案要求用藥，無法判定療效者；伍用本方案要求禁止使用的平喘藥物者；因發(fā)生藥物不良反應(yīng)而停藥者。
, 百拇醫(yī)藥
3.藥品、給藥方法及隨機(jī)分組
3.1 藥品
試驗(yàn)藥品復(fù)方茶酮緩釋片，成都藥業(yè)有限公司出品，批號(hào)970401，每片含茶堿200mg，酮替芬1mg；對(duì)照藥茶堿緩釋片，四川普生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)961001，每片含茶堿100mg。雙盲試驗(yàn)藥品由廠家按雙盲雙模擬要求制作，以不同顏色標(biāo)簽區(qū)別A藥(黃)與B藥(綠)。試驗(yàn)藥含1大片復(fù)方茶酮緩釋片和2小片安慰劑，對(duì)照藥含1大片安慰劑和2小片茶堿緩釋片。待研究結(jié)束統(tǒng)計(jì)后開盲，A為試驗(yàn)藥，B為對(duì)照藥。
3.2 給藥方法、劑量和療程
雙盲試驗(yàn)：每個(gè)病例入選后按隨機(jī)號(hào)服用A藥或B藥，每次3片(一大二小)，q12h。輕度支氣管哮喘療程1周，中度哮喘6周。
3.3 合并用藥
, 百拇醫(yī)藥
受試期間禁止聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥及其它任何全身用支氣管擴(kuò)張劑，但根據(jù)患者哮喘發(fā)作程度可按需吸入短效支氣管擴(kuò)張劑，并記錄劑量。統(tǒng)一要求使用由葛蘭素-威康重慶公司生產(chǎn)的喘樂寧氣霧劑(每撳100m g)。
4.觀察指標(biāo)
4.1 臨床癥狀和體征：給藥前、首次給藥后各時(shí)間點(diǎn)(考察即刻平喘作用病例，包括給藥后0.5，1，2，4，8，12h時(shí)間點(diǎn))，給藥期間每天的喘息、咳嗽及哮鳴音程度，按衛(wèi)生部藥物臨床研究指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[2]。
4.2 肺功能指標(biāo)：考察即刻平喘作用的病例需動(dòng)態(tài)觀察首次服藥前及給藥后0.5，1，2，4，8，12h各時(shí)間點(diǎn)PEF的變化，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)囑患者吹峰流速儀3次，取其最高值。所有病例治療前后各測定一次FEV1和FVC。
4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿常規(guī)、肝、腎功能(ALT+AST+ALP+BUN+Cr)，治療前后各一次。如有異常，則隨訪至正常。
, 百拇醫(yī)藥
5.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則[2]，臨床療效按臨床控制(臨控)、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)評(píng)定。以臨床控制和顯效為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。
肺功能改善按明顯好轉(zhuǎn)(PEF或FEV1用藥后增高25%以上)、好轉(zhuǎn)(PEF或FEV1用藥后增高15～25%)、無效(PEF或FEV1用藥后增高不足15%)三級(jí)評(píng)定。以明顯好轉(zhuǎn)和好轉(zhuǎn)為改善，據(jù)此計(jì)算改善率。
6.藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)
根據(jù)不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系進(jìn)行五級(jí)評(píng)定，分別判定為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。
7.資料的統(tǒng)計(jì)處理
, 百拇醫(yī)藥 計(jì)數(shù)資料采用c 2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)和方差分析，等級(jí)資料(療效統(tǒng)計(jì))采用Ridit分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。
結(jié) 果
1.一般資料
本研究實(shí)際共入選可評(píng)估病例203例，均符合入選要求，其中雙盲試驗(yàn)組103例，對(duì)照組100例。詳見表1。經(jīng)t檢驗(yàn)和c 2檢驗(yàn)，兩組無顯著性差異(P> 0.05)，說明兩組具有良好的可比性。
Table 1 Comparison of general clinical data
Variable
Theo-keto*
(n=103)
, 百拇醫(yī)藥
Theophylline
(n=100)
Sex Male
56
59
Female
47
41
Mean age(y)
45.0± 13.7
46.8± 14.9
Mean weight(kg)
, http://www.www.srpcoatings.com
57.8± 8.6
59.7± 14.0
Severity of asthma(n) mild/moderate
28/75
27/73
Cases of different duration (n)
1 week/6 weeks
33/70
29/71
* Theo-keto: Theophylline-ketotifen compound
, 百拇醫(yī)藥
2.臨床療效
1周療程的患者中，試驗(yàn)組的臨控率和有效率從絕對(duì)數(shù)值看起來試驗(yàn)組好于對(duì)照組，但經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)。6周療程的患者中，雙盲試驗(yàn)組與對(duì)照組的臨控率和有效率經(jīng)Ridit分析有顯著差異(P < 0.01)。兩組1周和6周療程總的臨控率和有效率經(jīng)Ridit分析具顯著差異(P < 0.01)，表2。
Table 2 Comparison of clinical efficacy after 1 or 6-week treatment
(weeks)
group
n
C
controlled
, 百拇醫(yī)藥
M
improved
I
F
C
controlled(%)
E
(%)
1
A
33
28
2
, 百拇醫(yī)藥 1
2
84.8
90.9
B
29
18
4
3
4
62.1
75.5
6
A
, http://www.www.srpcoatings.com
70
52
6
6
6
74.3
82.9
B
71
31
22
14
4
43.7
, 百拇醫(yī)藥
74.6
Total
A
103
80
8
7
8
77.7
85.4
B
100
49
, 百拇醫(yī)藥 26
17
8
49.0
75.0
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline;C:cinical;M:marked;I:improved;F:failure;E:efficacy
3.肺功能改善
從1周療程的FEV1增高率看肺功能改善，試驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)；在6周療程后，試驗(yàn)組有65例，對(duì)照組67例可評(píng)價(jià)肺功能的改善，兩組經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)，表3。
, 百拇醫(yī)藥
Table 3. Comparison of lung function efficacy after treatment
(weeks)
group
n
Marked
improved
Improved
Failure
Improved
(%)
1
, http://www.www.srpcoatings.com
A
3
24
5
4
87.9
B
29
14
7
8
72.4
6
A
, 百拇醫(yī)藥
65
49
10
6
90.8
B
67
43
12
12
82.1
A:theophylline-ketotifen compound, B:theophylline
, 百拇醫(yī)藥
從治療前后的FEV1變化來看，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組無論1周療程還是6周療程，F(xiàn)EV1均有明顯的增高(P < 0.05)，表4。
Table 4. Comparison of FEV1 before & after treatment(L)
(weeks)
Group
Before
After
1
A
2.21± 0.64
, 百拇醫(yī)藥
3.05± 0.88
B
2.35± 0.64
3.08± 0.97
6
A
1.86± 0.62
2.74± 0.83
B
1.86± 0.51
2.60± 0.75
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline
, http://www.www.srpcoatings.com
4.即刻平喘療效
試驗(yàn)組有50例患者，對(duì)照組有41例患者觀察了即刻平喘療效。兩組用藥后各時(shí)間點(diǎn)的呼氣峰流速(PEF)進(jìn)行觀察，見表5。
Table 5. Comparison of PEF before & after Once administration(L.min-1)
Group
n
Before
0.5h
1h
2h
, 百拇醫(yī)藥
4h
8h
12h
A
50
214± 109
233± 105
265± 107
280± 98
286± 97
280± 100
274± 108
B
, http://www.www.srpcoatings.com
41
195± 92
209± 91
227± 91
225± 93
247± 86
234± 87
230± 95
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline
經(jīng)單因素方差分析，試驗(yàn)組在服藥后各時(shí)間點(diǎn)的PEF值與服藥前均有顯著差異(P < 0.05)。1 h 以后各點(diǎn)與0.5h也有顯著差異(P < 0.05)，而1 h 以后各點(diǎn)之間卻無顯著差異(P > 0.05)，說明服藥后0.5h藥物開始起效，在1～4h以后逐漸緩慢達(dá)到高峰，并能平穩(wěn)維持到12h以后。對(duì)照組的結(jié)果與試驗(yàn)組相同。上述結(jié)果說明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥一樣具有緩慢釋放、作用平穩(wěn)的特點(diǎn)。
, http://www.www.srpcoatings.com
從單劑量頓服即刻平喘作用觀察的結(jié)果來看，在給藥后不同的時(shí)間點(diǎn)上，經(jīng)方差分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組PEF增高率比較在給藥后0.5h無顯著差異，(P> 0.05)，而在1h以后兩者比較均有顯著差異(P < 0.05)。
5.合并用藥
試驗(yàn)組治療前有9例使用喘樂寧氣霧劑，平均用量為5.0± 2.8撳，治療后只有4例，平均用量為2.6± 3.2撳，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，治療前后有顯著差異(P< 0.05)；對(duì)照組治療前有8例應(yīng)用喘樂寧氣霧劑，平均用量為6.0± 3.4撳，治療后只有3例，平均用量為1.6± 2.9撳(P < 0.05)。兩組喘樂寧氣霧劑的使用率之間及用量下降率之間的比較無顯著差異(P > 0.05)。
6.藥物不良反應(yīng)
試驗(yàn)組共發(fā)生與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)8例，發(fā)生率為7.7%(8/104)，主要表現(xiàn)為嗜睡(5例)和胃腸道反應(yīng)(3例)，其中1例因中度嗜睡而停藥，退出試驗(yàn)，停藥后藥物不良反應(yīng)消失，其它均為輕度，有胃腸道反應(yīng)者，如胃痛、惡心等，經(jīng)保護(hù)胃粘膜、止吐等對(duì)癥處理，不影響治療。對(duì)照組出現(xiàn)9例與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.0%(9/100)，主要是胃腸道反應(yīng)，均為輕度，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解。經(jīng)c 2檢驗(yàn)，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P > 0.05)。所有受試患者中均未出現(xiàn)因服用試驗(yàn)藥物而引起的肝、腎功能損害。
, 百拇醫(yī)藥
討 論
支氣管哮喘是一種有多種炎癥細(xì)胞參與的氣道慢性非特異性炎癥性疾病，以氣道高反應(yīng)性為其重要特征[1]。茶堿在支氣管哮喘的治療中仍具有很重要的地位[1，3]。酮替芬對(duì)痙攣支氣管有的一定解痙攣?zhàn)饔茫⒕哂屑?xì)胞膜穩(wěn)定作用，可以抑制某些炎癥介質(zhì)的釋放，降低患者氣道高反應(yīng)性。
從即刻平喘作用研究結(jié)果來看，各組經(jīng)方差分析，服藥后各時(shí)間點(diǎn)的PEF與服藥前有顯著差異，起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間和維持時(shí)間試驗(yàn)組和對(duì)照組反映的結(jié)果基本上是一致的，說明復(fù)方茶酮緩釋片與茶堿緩釋片一樣，一般能在0.5h左右起效，具有緩釋功能，在1～4h逐漸緩慢達(dá)到高峰，其作用能維持12h以上。
由于1周療程的患者的病情大多為輕度,而6周療程者的病情大多中度，因此，療程長與療程短之間沒有可比性，雖然1周療程的有效率在數(shù)字上高于6周療程，但并不能說明1周療程比6周好。從臨床療效來看，本研究中1周療程有效率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間無顯著差異，6周療程有效率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間卻存在著顯著差異。說明復(fù)方茶酮緩釋片在療程較長時(shí)，臨床療效比茶堿緩釋片好，這可能主要是酮替芬在其中發(fā)揮了重要的作用。
, http://www.www.srpcoatings.com
從肺功能改善率來看，本研究中1周療程改善率、6周療程改善率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間也無顯著差異，但從治療前后肺功能(主要以FEV1來反映)的變化來看，試驗(yàn)組無論1周療程還是6周療程，其前后的FEV1均有顯著的變化。值得一提的是，6周療程的患者多為中度患者，經(jīng)過6周的治療，F(xiàn)EV1有明顯的改善。這與鐘南山等的觀察結(jié)果[4]相似。因此，復(fù)方茶酮緩釋片療程1個(gè)月以上無論對(duì)臨床癥狀還是對(duì)肺功能都是有益的。
Rackham等通過多中心研究發(fā)現(xiàn)，茶堿與酮替芬合用可以減少茶堿的用量，同時(shí)可減少b2-受體激動(dòng)劑用量40～80%[5]。從合并用喘樂寧的情況來看，治療前后用量明顯減少，雖然本研究中合用喘樂寧例數(shù)較少，但也能說明茶堿和酮替芬聯(lián)合能減少病人對(duì)b 2-受體激動(dòng)劑的依賴。
復(fù)方茶酮緩釋片總的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率7.7%，主要表現(xiàn)為嗜睡和胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)為輕度，有1例因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，但未造成嚴(yán)重危害，所有藥物不良反應(yīng)癥狀均在服藥期間或停藥后消失，說明藥物不良反應(yīng)是可耐受和可逆的。所有的反應(yīng)均為目前常見的茶堿和酮替芬的不良反應(yīng)。
, 百拇醫(yī)藥
縱上所述，復(fù)方茶酮緩釋片是有效而且安全的，值得臨床推廣應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
1，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系病學(xué)會(huì).支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志,1997;20:261～267.
2，中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.鎮(zhèn)咳、平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編.1993：51～53.
3，Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Ero Res J,1994;7:579～591.
4，鐘南山、徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用.中華結(jié)核和呼吸雜志,1998;21:6～8.
5，Rackham A, Brown CA, Chandra RK, et al. A Canadian multicenter study of Theophylline with Zatditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol, 1989;84:286～289.
1999-10-22
2000-02-18, 百拇醫(yī)藥
單位：徐志豪 劉富光 王選錠 卞如濂(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州，310009)；哈培蓉 嚴(yán)浩(成都市第二人民醫(yī)院，成都，610041)；李榮生(解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院，成都，610083)；沈根寶(成都藥業(yè)有限公司，成都，610021)
關(guān)鍵詞：復(fù)方茶酮緩釋片；茶堿；酮替芬；哮喘
中國臨床藥理學(xué)雜志000201摘 要 本研究以茶堿緩釋片為對(duì)照，采用隨機(jī)雙盲雙模擬多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)復(fù)方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的有效性和安全性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的藥品按雙盲雙模擬要求制備，兩組病人均服用3片試驗(yàn)藥，復(fù)方茶堿緩釋片每片含茶堿200mg，酮替芬1mg；對(duì)照藥茶堿緩釋片每片含茶堿100mg(雙盲雙模擬片一大二小)，q12h，輕度病人1周，中度病人6周。試驗(yàn)組103例，對(duì)照組100例，分別有50例和41例觀察單劑量頓服的即刻平喘療效。試驗(yàn)組和對(duì)照組1周臨床有效率分別為90.9%和75.7%，肺功能改善率分別為87.9%和72.4%；6周臨床有效率分別為82.9%和74.6%，肺功能改善率分別為90.8%和82.1%。即刻平喘試驗(yàn)表明兩組均具有緩慢釋放的特點(diǎn)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.7%和9.0%。結(jié)論為，復(fù)方茶酮緩釋片是一有效而且安全的平喘藥物。
, 百拇醫(yī)藥
A Double-Blind Double-Dummy Randomized Controlled Multicenter Clinical Trial on Theophylline-Ketotifen Compound Sustained-Releasing Tablets Versus Theophylline Sustained-Releasing Tablets in the Treatment of Asthma
XU ZHi-Hao，LIU Fu-Guang，WANG Xuan-Ding，BIAN Ru-Lian
(The Second Affiliated Hospital of Medical School, Zhejiang University,Hangzhou,310009)
HA Pei-Rong, YAN Hao,(The Second People’s Hospital of Chengdu City, Chengdu,610041)
, 百拇醫(yī)藥
LI Rong-SHeng
(The General Hospital of Chengdu Military Command of People’s Liberation Army, Chengdu,610083)
SHEN Gen-Bao
(Chengdu Pharmaceutical Co. Ltd., Chengdu, 610021)
Abstract This study was designed as double-blind double-dummy randomized controlled multicenter clinical trial to evaluate the efficacy and safety of theophylline-ketotifen compound sustained-releasing tablets in the treatment of asthma compared with theophylline sustained-releasing tablets. In the randomized groups, the study drugs were enveloped in double-blind double-dummy manner. The subjects with mild asthma took 3 pills (1 big pill and 2 small pills),q12h for 1 week and those with moderate asthma for 6 weeks. Nearly half of the subjects in each group were investigated the efficacy after one-dose administration. The clinical efficacy of the tested group after 1-week duration was similar to the control group, and so was the lung function efficacy. After 6-week treatment, the clinical efficacy rate was 82.9% which was better than that of the control group. And the lung function efficacy rates were 90.8% and 82.1% respectively in the two groups. The investigation on one-dose administration suggested the study drugs had the characteristics of sustained releasing. The rate of adverse drug reactions of studied theophylline-ketotifen compound tablets was 7.7%.
, 百拇醫(yī)藥
Key words Theophylline-ketotifen compound, Theophylline, Sustained-releasing tablets, Asthma, Double-blind double-dummy randomized controlled clinical study
茶堿是一類歷史悠久的平喘藥，由于普通茶堿口服后血藥濃度不穩(wěn)定，目前一般主張用緩釋制劑。酮替芬是一廣泛應(yīng)用的抗過敏藥物，對(duì)支氣管哮喘有一定的療效。南美一些國家已將茶堿和酮替芬復(fù)方制劑用于支氣管哮喘的治療。本研究旨在評(píng)價(jià)成都藥業(yè)有限公司研制的復(fù)方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的臨床療效和安全性。
材料和方法
1. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
按衛(wèi)生部三類新藥臨床研究要求，本研究采用前瞻性、隨機(jī)化、雙盲雙模擬平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
, 百拇醫(yī)藥
2. 病例
2.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)
年齡18～65歲，處于發(fā)作期的輕、中度支氣管哮喘患者，門診、住院均可，并在入試前獲得知情同意。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系病學(xué)會(huì)1997年頒發(fā)的“支氣管哮喘防治指南”[1]。
2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)
妊娠、哺乳期婦女；對(duì)茶堿類藥物過敏者；治療前肺功能及支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)指標(biāo)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者及活動(dòng)性胃、十二指腸潰瘍患者；不易合作或精神不正常者；一月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素，一周內(nèi)使用過抗過敏藥物、三天內(nèi)使用過茶堿類藥物者。
2.3 病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)
未按方案要求用藥，無法判定療效者；伍用本方案要求禁止使用的平喘藥物者；因發(fā)生藥物不良反應(yīng)而停藥者。
, 百拇醫(yī)藥
3.藥品、給藥方法及隨機(jī)分組
3.1 藥品
試驗(yàn)藥品復(fù)方茶酮緩釋片，成都藥業(yè)有限公司出品，批號(hào)970401，每片含茶堿200mg，酮替芬1mg；對(duì)照藥茶堿緩釋片，四川普生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)961001，每片含茶堿100mg。雙盲試驗(yàn)藥品由廠家按雙盲雙模擬要求制作，以不同顏色標(biāo)簽區(qū)別A藥(黃)與B藥(綠)。試驗(yàn)藥含1大片復(fù)方茶酮緩釋片和2小片安慰劑，對(duì)照藥含1大片安慰劑和2小片茶堿緩釋片。待研究結(jié)束統(tǒng)計(jì)后開盲，A為試驗(yàn)藥，B為對(duì)照藥。
3.2 給藥方法、劑量和療程
雙盲試驗(yàn)：每個(gè)病例入選后按隨機(jī)號(hào)服用A藥或B藥，每次3片(一大二小)，q12h。輕度支氣管哮喘療程1周，中度哮喘6周。
3.3 合并用藥
, 百拇醫(yī)藥
受試期間禁止聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥及其它任何全身用支氣管擴(kuò)張劑，但根據(jù)患者哮喘發(fā)作程度可按需吸入短效支氣管擴(kuò)張劑，并記錄劑量。統(tǒng)一要求使用由葛蘭素-威康重慶公司生產(chǎn)的喘樂寧氣霧劑(每撳100m g)。
4.觀察指標(biāo)
4.1 臨床癥狀和體征：給藥前、首次給藥后各時(shí)間點(diǎn)(考察即刻平喘作用病例，包括給藥后0.5，1，2，4，8，12h時(shí)間點(diǎn))，給藥期間每天的喘息、咳嗽及哮鳴音程度，按衛(wèi)生部藥物臨床研究指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[2]。
4.2 肺功能指標(biāo)：考察即刻平喘作用的病例需動(dòng)態(tài)觀察首次服藥前及給藥后0.5，1，2，4，8，12h各時(shí)間點(diǎn)PEF的變化，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)囑患者吹峰流速儀3次，取其最高值。所有病例治療前后各測定一次FEV1和FVC。
4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿常規(guī)、肝、腎功能(ALT+AST+ALP+BUN+Cr)，治療前后各一次。如有異常，則隨訪至正常。
, 百拇醫(yī)藥
5.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則[2]，臨床療效按臨床控制(臨控)、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)評(píng)定。以臨床控制和顯效為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。
肺功能改善按明顯好轉(zhuǎn)(PEF或FEV1用藥后增高25%以上)、好轉(zhuǎn)(PEF或FEV1用藥后增高15～25%)、無效(PEF或FEV1用藥后增高不足15%)三級(jí)評(píng)定。以明顯好轉(zhuǎn)和好轉(zhuǎn)為改善，據(jù)此計(jì)算改善率。
6.藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)
根據(jù)不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系進(jìn)行五級(jí)評(píng)定，分別判定為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。
7.資料的統(tǒng)計(jì)處理
, 百拇醫(yī)藥 計(jì)數(shù)資料采用c 2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)和方差分析，等級(jí)資料(療效統(tǒng)計(jì))采用Ridit分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。
結(jié) 果
1.一般資料
本研究實(shí)際共入選可評(píng)估病例203例，均符合入選要求，其中雙盲試驗(yàn)組103例，對(duì)照組100例。詳見表1。經(jīng)t檢驗(yàn)和c 2檢驗(yàn)，兩組無顯著性差異(P> 0.05)，說明兩組具有良好的可比性。
Table 1 Comparison of general clinical data
Variable
Theo-keto*
(n=103)
, 百拇醫(yī)藥
Theophylline
(n=100)
Sex Male
56
59
Female
47
41
Mean age(y)
45.0± 13.7
46.8± 14.9
Mean weight(kg)
, http://www.www.srpcoatings.com
57.8± 8.6
59.7± 14.0
Severity of asthma(n) mild/moderate
28/75
27/73
Cases of different duration (n)
1 week/6 weeks
33/70
29/71
* Theo-keto: Theophylline-ketotifen compound
, 百拇醫(yī)藥
2.臨床療效
1周療程的患者中，試驗(yàn)組的臨控率和有效率從絕對(duì)數(shù)值看起來試驗(yàn)組好于對(duì)照組，但經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)。6周療程的患者中，雙盲試驗(yàn)組與對(duì)照組的臨控率和有效率經(jīng)Ridit分析有顯著差異(P < 0.01)。兩組1周和6周療程總的臨控率和有效率經(jīng)Ridit分析具顯著差異(P < 0.01)，表2。
Table 2 Comparison of clinical efficacy after 1 or 6-week treatment
(weeks)
group
n
C
controlled
, 百拇醫(yī)藥
M
improved
I
F
C
controlled(%)
E
(%)
1
A
33
28
2
, 百拇醫(yī)藥 1
2
84.8
90.9
B
29
18
4
3
4
62.1
75.5
6
A
, http://www.www.srpcoatings.com
70
52
6
6
6
74.3
82.9
B
71
31
22
14
4
43.7
, 百拇醫(yī)藥
74.6
Total
A
103
80
8
7
8
77.7
85.4
B
100
49
, 百拇醫(yī)藥 26
17
8
49.0
75.0
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline;C:cinical;M:marked;I:improved;F:failure;E:efficacy
3.肺功能改善
從1周療程的FEV1增高率看肺功能改善，試驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)；在6周療程后，試驗(yàn)組有65例，對(duì)照組67例可評(píng)價(jià)肺功能的改善，兩組經(jīng)Ridit分析無顯著差異(P > 0.05)，表3。
, 百拇醫(yī)藥
Table 3. Comparison of lung function efficacy after treatment
(weeks)
group
n
Marked
improved
Improved
Failure
Improved
(%)
1
, http://www.www.srpcoatings.com
A
3
24
5
4
87.9
B
29
14
7
8
72.4
6
A
, 百拇醫(yī)藥
65
49
10
6
90.8
B
67
43
12
12
82.1
A:theophylline-ketotifen compound, B:theophylline
, 百拇醫(yī)藥
從治療前后的FEV1變化來看，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組無論1周療程還是6周療程，F(xiàn)EV1均有明顯的增高(P < 0.05)，表4。
Table 4. Comparison of FEV1 before & after treatment(L)
(weeks)
Group
Before
After
1
A
2.21± 0.64
, 百拇醫(yī)藥
3.05± 0.88
B
2.35± 0.64
3.08± 0.97
6
A
1.86± 0.62
2.74± 0.83
B
1.86± 0.51
2.60± 0.75
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline
, http://www.www.srpcoatings.com
4.即刻平喘療效
試驗(yàn)組有50例患者，對(duì)照組有41例患者觀察了即刻平喘療效。兩組用藥后各時(shí)間點(diǎn)的呼氣峰流速(PEF)進(jìn)行觀察，見表5。
Table 5. Comparison of PEF before & after Once administration(L.min-1)
Group
n
Before
0.5h
1h
2h
, 百拇醫(yī)藥
4h
8h
12h
A
50
214± 109
233± 105
265± 107
280± 98
286± 97
280± 100
274± 108
B
, http://www.www.srpcoatings.com
41
195± 92
209± 91
227± 91
225± 93
247± 86
234± 87
230± 95
A:Theophylline-ketotifen compound, B:Theophylline
經(jīng)單因素方差分析，試驗(yàn)組在服藥后各時(shí)間點(diǎn)的PEF值與服藥前均有顯著差異(P < 0.05)。1 h 以后各點(diǎn)與0.5h也有顯著差異(P < 0.05)，而1 h 以后各點(diǎn)之間卻無顯著差異(P > 0.05)，說明服藥后0.5h藥物開始起效，在1～4h以后逐漸緩慢達(dá)到高峰，并能平穩(wěn)維持到12h以后。對(duì)照組的結(jié)果與試驗(yàn)組相同。上述結(jié)果說明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥一樣具有緩慢釋放、作用平穩(wěn)的特點(diǎn)。
, http://www.www.srpcoatings.com
從單劑量頓服即刻平喘作用觀察的結(jié)果來看，在給藥后不同的時(shí)間點(diǎn)上，經(jīng)方差分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組PEF增高率比較在給藥后0.5h無顯著差異，(P> 0.05)，而在1h以后兩者比較均有顯著差異(P < 0.05)。
5.合并用藥
試驗(yàn)組治療前有9例使用喘樂寧氣霧劑，平均用量為5.0± 2.8撳，治療后只有4例，平均用量為2.6± 3.2撳，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，治療前后有顯著差異(P< 0.05)；對(duì)照組治療前有8例應(yīng)用喘樂寧氣霧劑，平均用量為6.0± 3.4撳，治療后只有3例，平均用量為1.6± 2.9撳(P < 0.05)。兩組喘樂寧氣霧劑的使用率之間及用量下降率之間的比較無顯著差異(P > 0.05)。
6.藥物不良反應(yīng)
試驗(yàn)組共發(fā)生與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)8例，發(fā)生率為7.7%(8/104)，主要表現(xiàn)為嗜睡(5例)和胃腸道反應(yīng)(3例)，其中1例因中度嗜睡而停藥，退出試驗(yàn)，停藥后藥物不良反應(yīng)消失，其它均為輕度，有胃腸道反應(yīng)者，如胃痛、惡心等，經(jīng)保護(hù)胃粘膜、止吐等對(duì)癥處理，不影響治療。對(duì)照組出現(xiàn)9例與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.0%(9/100)，主要是胃腸道反應(yīng)，均為輕度，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解。經(jīng)c 2檢驗(yàn)，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P > 0.05)。所有受試患者中均未出現(xiàn)因服用試驗(yàn)藥物而引起的肝、腎功能損害。
, 百拇醫(yī)藥
討 論
支氣管哮喘是一種有多種炎癥細(xì)胞參與的氣道慢性非特異性炎癥性疾病，以氣道高反應(yīng)性為其重要特征[1]。茶堿在支氣管哮喘的治療中仍具有很重要的地位[1，3]。酮替芬對(duì)痙攣支氣管有的一定解痙攣?zhàn)饔茫⒕哂屑?xì)胞膜穩(wěn)定作用，可以抑制某些炎癥介質(zhì)的釋放，降低患者氣道高反應(yīng)性。
從即刻平喘作用研究結(jié)果來看，各組經(jīng)方差分析，服藥后各時(shí)間點(diǎn)的PEF與服藥前有顯著差異，起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間和維持時(shí)間試驗(yàn)組和對(duì)照組反映的結(jié)果基本上是一致的，說明復(fù)方茶酮緩釋片與茶堿緩釋片一樣，一般能在0.5h左右起效，具有緩釋功能，在1～4h逐漸緩慢達(dá)到高峰，其作用能維持12h以上。
由于1周療程的患者的病情大多為輕度,而6周療程者的病情大多中度，因此，療程長與療程短之間沒有可比性，雖然1周療程的有效率在數(shù)字上高于6周療程，但并不能說明1周療程比6周好。從臨床療效來看，本研究中1周療程有效率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間無顯著差異，6周療程有效率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間卻存在著顯著差異。說明復(fù)方茶酮緩釋片在療程較長時(shí)，臨床療效比茶堿緩釋片好，這可能主要是酮替芬在其中發(fā)揮了重要的作用。
, http://www.www.srpcoatings.com
從肺功能改善率來看，本研究中1周療程改善率、6周療程改善率試驗(yàn)藥與對(duì)照藥之間也無顯著差異，但從治療前后肺功能(主要以FEV1來反映)的變化來看，試驗(yàn)組無論1周療程還是6周療程，其前后的FEV1均有顯著的變化。值得一提的是，6周療程的患者多為中度患者，經(jīng)過6周的治療，F(xiàn)EV1有明顯的改善。這與鐘南山等的觀察結(jié)果[4]相似。因此，復(fù)方茶酮緩釋片療程1個(gè)月以上無論對(duì)臨床癥狀還是對(duì)肺功能都是有益的。
Rackham等通過多中心研究發(fā)現(xiàn)，茶堿與酮替芬合用可以減少茶堿的用量，同時(shí)可減少b2-受體激動(dòng)劑用量40～80%[5]。從合并用喘樂寧的情況來看，治療前后用量明顯減少，雖然本研究中合用喘樂寧例數(shù)較少，但也能說明茶堿和酮替芬聯(lián)合能減少病人對(duì)b 2-受體激動(dòng)劑的依賴。
復(fù)方茶酮緩釋片總的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率7.7%，主要表現(xiàn)為嗜睡和胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)為輕度，有1例因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，但未造成嚴(yán)重危害，所有藥物不良反應(yīng)癥狀均在服藥期間或停藥后消失，說明藥物不良反應(yīng)是可耐受和可逆的。所有的反應(yīng)均為目前常見的茶堿和酮替芬的不良反應(yīng)。
, 百拇醫(yī)藥
縱上所述，復(fù)方茶酮緩釋片是有效而且安全的，值得臨床推廣應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
1，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系病學(xué)會(huì).支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志,1997;20:261～267.
2，中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.鎮(zhèn)咳、平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編.1993：51～53.
3，Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Ero Res J,1994;7:579～591.
4，鐘南山、徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用.中華結(jié)核和呼吸雜志,1998;21:6～8.
5，Rackham A, Brown CA, Chandra RK, et al. A Canadian multicenter study of Theophylline with Zatditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol, 1989;84:286～289.
1999-10-22
2000-02-18, 百拇醫(yī)藥