國(guó)產(chǎn)青霉素V鉀膠囊劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度
作者：任進(jìn)民 蔣俊康 田彩鎖 劉汝俊 王淑梅
單位：任進(jìn)民 蔣俊康 田彩鎖 王淑梅(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，石家莊，050000)；劉汝俊(河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊，050017)
關(guān)鍵詞：青霉素V鉀；藥代動(dòng)力學(xué)；生物利用度
中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志000215 摘要 本文用青霉素V鉀膠囊劑與進(jìn)口青霉素V鉀片劑進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究。選擇12名健康男性志愿者，采用自身交叉對(duì)照試驗(yàn)方法，分別單劑量一次口服青霉素V鉀500mg，青霉素V鉀血藥濃度用微生物法測(cè)定，以枯草芽孢桿菌(63501)作為檢定菌。青霉素V鉀血藥濃度--時(shí)間數(shù)據(jù)用3p87程序進(jìn)行自動(dòng)擬合并求算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用NDST程序?qū)UC、Tmax和Cmax的實(shí)測(cè)值作生物等效性檢驗(yàn)。結(jié)果：口服青霉素V鉀片劑和膠囊劑兩種制劑后青霉素V鉀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：T1/2:31.27±11.12min,27.57±6.46min(P>0.05);Cmax:9.14±3.07mg·L-1,9.69±2.66mg·L-1(P>0.05)。青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度為97.99%±13.44%。結(jié)論：青霉素V鉀的AUC、Tmax和Cmax經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)、雙單側(cè)t檢驗(yàn)、方差分析表明國(guó)產(chǎn)青霉素V鉀膠囊劑與進(jìn)口青霉素V鉀片劑為等效制劑。
, http://www.www.srpcoatings.com
Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of
Penicillin V Capsule in Healthy Volunteers
REN Jin-Min,JIANG Jun-Kang,TIAN Cai-Suo,WANG SHu-Mei
( Department of pharmacy,The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang,050000)
LIU Ru-Jun
(Hebei Medical University,Shijiazhuang,050017)
, 百拇醫(yī)藥
Abstract The pharmacokinetics and bioavailability ofpenicillin V were conducted in 12 Chinese healthy volunteers after a single oral dose(500mg)of home made penicillin V cppsule compared with penicillin V tablet imported.In this paper,microbiological assay was used,plasma penicillin V concentration was determined any using Bacillus subtilis(CMCC 63501)as test strain.The concentration time curves of penicillin V were fitted to one compartment model estimated by 3p87 program. Statistical software's NDST were used for the calculation of results.The mean terminal half-lives(T1/2) of the two preparations, tablet and capsule, were 31.27±11.12 and 27.57±6.46 respectively min(P >0.05),and the averages of the peak plasma levels(Cmax) were 9.14±3.07 and 9.69±2.66μg·ml-1respectively (P >0.05).The relative bioavailability of penicillin V capsule compared with tablet was 97.99±13.44%.The results showed that the two preparations were bioequivalent.
, 百拇醫(yī)藥
Key words penicillin V;pharmacokinetics;bioavailability;microbiological assay
青霉素V鉀為天然發(fā)酵產(chǎn)生的口服青霉素，口服吸收良好，是目前臨床治療輕、中度敏感細(xì)菌感染的常用藥物之一[1]。國(guó)外已有片劑、干糖漿等劑型上市，國(guó)內(nèi)現(xiàn)研制出青霉素V鉀膠囊劑。青霉素V鉀的含量測(cè)定方法國(guó)外報(bào)道有微生物法和HPLC法[2,3]，本文采用微生物法，以枯草芽孢桿菌作檢定菌測(cè)定青霉素V鉀血藥濃度，對(duì)國(guó)產(chǎn)的青霉素V鉀膠囊劑的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度進(jìn)行研究。
材料與方法
1. 材料
1.1 藥品與試劑
青霉素V鉀片(參比制劑)，美國(guó)Biocraft廠生產(chǎn)，批號(hào):960521，每片含青霉素V 250mg。青霉素V鉀膠囊劑(被試制劑)張家口市制藥總廠研制，批號(hào):981122，每粒含青霉素V 250mg。青霉素V鉀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，(含量99.4%)�？股丌裉�(hào)培養(yǎng)基:批號(hào):970516，檢定菌:枯草芽孢桿菌(63501)，批號(hào):63501-24，中檢所(國(guó)家藥品監(jiān)督局，藥品、生物制品檢定所)提供。
, 百拇醫(yī)藥
1.2 儀器
YZ-875醫(yī)用凈化工作臺(tái)，303-4B型隔水式培養(yǎng)箱，LDZ5-2普通離心機(jī)，水平調(diào)節(jié)臺(tái)(河北太行機(jī)械廠提供)，玻璃大方盤(pán)(華北制藥集團(tuán)研究所提供)。
2. 血漿青霉素V鉀的測(cè)定方法
用井式瓊脂平板法測(cè)定青霉素V鉀的濃度
將37℃培養(yǎng)10天的枯草芽孢桿菌(鏡檢符合藥典要求)用生理鹽水洗下，置65℃水浴箱水浴30min，以滅菌水稀釋100倍置冰箱2～8℃冷藏備用。
2.1 青霉素V鉀標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備
青霉素V鉀儲(chǔ)備液的配制:精取青霉素V鉀對(duì)照品適量，用生理鹽水配制濃度為300mg.L-1的溶液。
, 百拇醫(yī)藥
精取適量青霉素V鉀儲(chǔ)備液，用正常人空白血漿稀釋?zhuān)渲葡盗袠?biāo)準(zhǔn)溶液，使血藥濃度為0.074，0.222，0.667，2.0，6.0mg.L-1。
將配好的滅菌培養(yǎng)基在水浴加熱溶解后冷卻至50℃左右，加入適量菌液，搖勻，鋪板，待凝固后在平板中打孔(孔徑6mm)。按隨機(jī)化原則選擇數(shù)孔作為標(biāo)準(zhǔn)溶液加樣孔，其余孔加待測(cè)血漿樣品，每孔加50μl。在37℃培養(yǎng)16小時(shí)后測(cè)量抑菌圈直徑D(mm)，以濃度C的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，直徑D為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得直線(xiàn)回歸方程:A=-1.851，B=0.09546，r=0.999，由該方程計(jì)算待測(cè)血漿樣品青霉素V鉀的濃度
2.2 方法學(xué)評(píng)價(jià)
參標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備方法項(xiàng)下操作，制備高、中、低3種不同濃度青霉素V鉀(3.0，1.0和0.074 mg.L-1)的血漿樣品，分別在日內(nèi)和日間測(cè)定，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)求得實(shí)測(cè)濃度，由此計(jì)算日內(nèi)和日間變異系數(shù)和方法回收率(結(jié)果見(jiàn)表1)。最低檢測(cè)限為0.06mg.L-1。
, 百拇醫(yī)藥
Table 1.Recovery rate,within-day,between day RSD of penicillin V (n=6)
Concentration
(mg.L-1)
Recovery rate
(100%)
Within day
RSD(%)
Between day
RSD(%)
3.00
, 百拇醫(yī)藥
109.6±3.39
3.1
5.2
1.00
104.0±3.74
3.6
4.6
0.074
107.4±0.21
2.6
6.3
3. 受試者試驗(yàn)
3.1 受試者選擇
, 百拇醫(yī)藥
健康志愿者12名(男性，年齡19.2±0.4歲，體重67.5±4.3kg，身高173.6±4.5cm)，試驗(yàn)前經(jīng)體檢證實(shí)肝、腎和心臟功能等正常，青霉素鈉的皮內(nèi)過(guò)敏試驗(yàn)均為陰性反應(yīng)。在兩周內(nèi)沒(méi)有服用過(guò)任何其它藥物，所有受試者均被告知本項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)方法及試驗(yàn)全過(guò)程，試驗(yàn)前書(shū)面簽署知情同意書(shū)。
3.2 給藥方法與劑量
12名受試者服藥前空腹12h，自身對(duì)照，隨機(jī)分組，分別服用受試青霉素V鉀膠囊劑及參比藥進(jìn)口的青霉素V鉀片，每人單次口服500mg青霉素V鉀，用200ml溫開(kāi)水送服，間隔為1周。試驗(yàn)期間禁用其它藥物。
3.3 取血時(shí)間設(shè)計(jì)
分別在服藥后0，10，20，30，40，50，60，90，120，180，240，360 min各個(gè)時(shí)刻取上肢靜脈血3ml，注入肝素化管中，放置30分鐘后離心分離血漿，所得血漿作測(cè)定樣品，置2～8℃冰箱存放，于當(dāng)日12小時(shí)內(nèi)檢測(cè)完畢。
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3.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析
血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)用3p87程序以口服具有滯后時(shí)間的一級(jí)吸收一級(jí)消除的一房室模型方程進(jìn)行擬合計(jì)算，權(quán)重系數(shù)取 1，算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)處理方法用逐個(gè)受試者的血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)作曲線(xiàn)擬合，算出各參數(shù)后計(jì)算平均值。相對(duì)生物利用度F=AUCT/AUCR。用孫瑞元等人編制的NDST軟件對(duì)AUC0～∞、Tmax 及Cmax的實(shí)測(cè)值及主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，雙單側(cè)t檢驗(yàn)，方差分析和等效界值法計(jì)算，評(píng)價(jià)生物等效性。
結(jié) 果
1. 血藥濃度測(cè)定結(jié)果
12名健康受試者口服500mg的青霉素V鉀膠囊(片劑)后的青霉素V鉀血藥濃度分別見(jiàn)圖1。0時(shí)血樣抑菌圈直徑與空白血漿相似，6小時(shí)時(shí)血藥濃度接近或低于檢測(cè)限。
, 百拇醫(yī)藥
Fig 1.Mean plasma-concentration curves of penicillin V in 12 healthy volunteers
2.藥代動(dòng)力學(xué)特性
對(duì)12名健康受試者的青霉素V鉀的藥時(shí)數(shù)據(jù)用3p87程序自動(dòng)擬合計(jì)算，符合具有滯后時(shí)間的一級(jí)吸收一級(jí)消除的一房室模型。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。兩制劑的青霉素V鉀的平均藥時(shí)曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖1。
Table 2.The pharmacokinetic parameters of penicillin V
(mean±SD,n=12)
Parameters
Tablet
, 百拇醫(yī)藥
Capsule
ke(min-1)
0.025±0.009
0.027±0.007
T1/2(ke)(min)
31.27±11.12
27.57±6.46
Tmax(min)
36.67±7.78
35.53±5.15
Cmax(mg.L-1)
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9.14±3.07
9.69±2.66
CL/F(l.min-1)
0.87±0.18
0.90±0.24
V/F(L)
39.48±16.46
36.05±13.32
AUC0～∞
597.02±116.23
586.30±139.85
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(mg.min.L-1)
F(%)
97.99±13.44
3. 相對(duì)生物利用度
口服國(guó)產(chǎn)的青霉素V鉀膠囊劑及參比藥青霉素V鉀片500mg后，受試膠囊劑與參比制劑青霉素V鉀的擬合延滯吸收時(shí)間(tlag)分別為9.05±0.69min和7.12±2.75min(P<0.05，配對(duì)t檢驗(yàn))，差異有顯著意義。其它參數(shù)均為P>0.05，表明兩制劑差異無(wú)顯著意義。受試制劑與參比制劑的青霉素V鉀實(shí)測(cè)峰濃度Cmax'分別為9.91±2.92 mg.L-1及8.49±3.15 mg.L-1，受試藥及參比藥的青霉素V鉀實(shí)測(cè)達(dá)峰時(shí)間Tmax'分別為35.53±5.15min及36.67±7.78min,。受試藥及參比藥的青霉素V鉀AUC0～∞為586.30±139.85mg.min.L-1及597.02±116.23mg.min.L-1，AUC0～∞、Cmax和Tmax經(jīng)雙單側(cè)t檢驗(yàn)，方差分析和等效界值法計(jì)算，結(jié)果表明兩制劑具有生物等效性。受試藥和參比藥比較，青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度(F)為97.99%±13.44%(84.55～111.43)，符合80%～120%規(guī)定范圍。
, 百拇醫(yī)藥
討 論
本文建立的微生物法用于測(cè)定青霉素V鉀的血藥濃度能滿(mǎn)足藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究要求，方法簡(jiǎn)便易行，與HPLC法相比，可節(jié)省大量昂貴的化學(xué)試劑。
受試藥與參比藥青霉素V鉀的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，tlag值P<0.05，表明兩制劑在延滯吸收時(shí)間上差異有顯著意義，其原因是膠囊劑和片劑在胃腸道的崩解釋放速度有差別。其它參數(shù)均為P>0.05，表明受試藥及及參比藥無(wú)顯著差異。經(jīng)生物等效性檢驗(yàn)，受試藥膠囊劑的AUC、Tmax和Cmax均合格，說(shuō)明二者吸收總量、達(dá)峰時(shí)間和峰濃度是相當(dāng)?shù)�，受試藥青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度為97.99±13.44%。
參考文獻(xiàn):
1.李家泰主編.臨床藥理學(xué),第二版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998,601～602.
, 百拇醫(yī)藥
2.Bauer B,Malerczyk V,Roethig HJ. Bioavailability of a new liquid formulation of penicillin V (Isocillin syrup) and the influence of ethanol on bioavailability of penicillin V.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1989; 27: 583～587.
3.Lintz W,Hirsch I,Osterloh G,et al.Bioavailability of penicillin V in aqueous forms.Arzneimittforschung, 1984;34:66～71.
4.中國(guó)藥典(第二部)，1995年版，附錄：71～74.
1999-01-20
1999-10-25, 百拇醫(yī)藥
單位：任進(jìn)民 蔣俊康 田彩鎖 王淑梅(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，石家莊，050000)；劉汝俊(河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊，050017)
關(guān)鍵詞：青霉素V鉀；藥代動(dòng)力學(xué)；生物利用度
中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志000215 摘要 本文用青霉素V鉀膠囊劑與進(jìn)口青霉素V鉀片劑進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究。選擇12名健康男性志愿者，采用自身交叉對(duì)照試驗(yàn)方法，分別單劑量一次口服青霉素V鉀500mg，青霉素V鉀血藥濃度用微生物法測(cè)定，以枯草芽孢桿菌(63501)作為檢定菌。青霉素V鉀血藥濃度--時(shí)間數(shù)據(jù)用3p87程序進(jìn)行自動(dòng)擬合并求算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用NDST程序?qū)UC、Tmax和Cmax的實(shí)測(cè)值作生物等效性檢驗(yàn)。結(jié)果：口服青霉素V鉀片劑和膠囊劑兩種制劑后青霉素V鉀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：T1/2:31.27±11.12min,27.57±6.46min(P>0.05);Cmax:9.14±3.07mg·L-1,9.69±2.66mg·L-1(P>0.05)。青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度為97.99%±13.44%。結(jié)論：青霉素V鉀的AUC、Tmax和Cmax經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)、雙單側(cè)t檢驗(yàn)、方差分析表明國(guó)產(chǎn)青霉素V鉀膠囊劑與進(jìn)口青霉素V鉀片劑為等效制劑。
, http://www.www.srpcoatings.com
Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of
Penicillin V Capsule in Healthy Volunteers
REN Jin-Min,JIANG Jun-Kang,TIAN Cai-Suo,WANG SHu-Mei
( Department of pharmacy,The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang,050000)
LIU Ru-Jun
(Hebei Medical University,Shijiazhuang,050017)
, 百拇醫(yī)藥
Abstract The pharmacokinetics and bioavailability ofpenicillin V were conducted in 12 Chinese healthy volunteers after a single oral dose(500mg)of home made penicillin V cppsule compared with penicillin V tablet imported.In this paper,microbiological assay was used,plasma penicillin V concentration was determined any using Bacillus subtilis(CMCC 63501)as test strain.The concentration time curves of penicillin V were fitted to one compartment model estimated by 3p87 program. Statistical software's NDST were used for the calculation of results.The mean terminal half-lives(T1/2) of the two preparations, tablet and capsule, were 31.27±11.12 and 27.57±6.46 respectively min(P >0.05),and the averages of the peak plasma levels(Cmax) were 9.14±3.07 and 9.69±2.66μg·ml-1respectively (P >0.05).The relative bioavailability of penicillin V capsule compared with tablet was 97.99±13.44%.The results showed that the two preparations were bioequivalent.
, 百拇醫(yī)藥
Key words penicillin V;pharmacokinetics;bioavailability;microbiological assay
青霉素V鉀為天然發(fā)酵產(chǎn)生的口服青霉素，口服吸收良好，是目前臨床治療輕、中度敏感細(xì)菌感染的常用藥物之一[1]。國(guó)外已有片劑、干糖漿等劑型上市，國(guó)內(nèi)現(xiàn)研制出青霉素V鉀膠囊劑。青霉素V鉀的含量測(cè)定方法國(guó)外報(bào)道有微生物法和HPLC法[2,3]，本文采用微生物法，以枯草芽孢桿菌作檢定菌測(cè)定青霉素V鉀血藥濃度，對(duì)國(guó)產(chǎn)的青霉素V鉀膠囊劑的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度進(jìn)行研究。
材料與方法
1. 材料
1.1 藥品與試劑
青霉素V鉀片(參比制劑)，美國(guó)Biocraft廠生產(chǎn)，批號(hào):960521，每片含青霉素V 250mg。青霉素V鉀膠囊劑(被試制劑)張家口市制藥總廠研制，批號(hào):981122，每粒含青霉素V 250mg。青霉素V鉀標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，(含量99.4%)�？股丌裉�(hào)培養(yǎng)基:批號(hào):970516，檢定菌:枯草芽孢桿菌(63501)，批號(hào):63501-24，中檢所(國(guó)家藥品監(jiān)督局，藥品、生物制品檢定所)提供。
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1.2 儀器
YZ-875醫(yī)用凈化工作臺(tái)，303-4B型隔水式培養(yǎng)箱，LDZ5-2普通離心機(jī)，水平調(diào)節(jié)臺(tái)(河北太行機(jī)械廠提供)，玻璃大方盤(pán)(華北制藥集團(tuán)研究所提供)。
2. 血漿青霉素V鉀的測(cè)定方法
用井式瓊脂平板法測(cè)定青霉素V鉀的濃度
將37℃培養(yǎng)10天的枯草芽孢桿菌(鏡檢符合藥典要求)用生理鹽水洗下，置65℃水浴箱水浴30min，以滅菌水稀釋100倍置冰箱2～8℃冷藏備用。
2.1 青霉素V鉀標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備
青霉素V鉀儲(chǔ)備液的配制:精取青霉素V鉀對(duì)照品適量，用生理鹽水配制濃度為300mg.L-1的溶液。
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精取適量青霉素V鉀儲(chǔ)備液，用正常人空白血漿稀釋?zhuān)渲葡盗袠?biāo)準(zhǔn)溶液，使血藥濃度為0.074，0.222，0.667，2.0，6.0mg.L-1。
將配好的滅菌培養(yǎng)基在水浴加熱溶解后冷卻至50℃左右，加入適量菌液，搖勻，鋪板，待凝固后在平板中打孔(孔徑6mm)。按隨機(jī)化原則選擇數(shù)孔作為標(biāo)準(zhǔn)溶液加樣孔，其余孔加待測(cè)血漿樣品，每孔加50μl。在37℃培養(yǎng)16小時(shí)后測(cè)量抑菌圈直徑D(mm)，以濃度C的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，直徑D為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得直線(xiàn)回歸方程:A=-1.851，B=0.09546，r=0.999，由該方程計(jì)算待測(cè)血漿樣品青霉素V鉀的濃度
2.2 方法學(xué)評(píng)價(jià)
參標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備方法項(xiàng)下操作，制備高、中、低3種不同濃度青霉素V鉀(3.0，1.0和0.074 mg.L-1)的血漿樣品，分別在日內(nèi)和日間測(cè)定，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)求得實(shí)測(cè)濃度，由此計(jì)算日內(nèi)和日間變異系數(shù)和方法回收率(結(jié)果見(jiàn)表1)。最低檢測(cè)限為0.06mg.L-1。
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Table 1.Recovery rate,within-day,between day RSD of penicillin V (n=6)
Concentration
(mg.L-1)
Recovery rate
(100%)
Within day
RSD(%)
Between day
RSD(%)
3.00
, 百拇醫(yī)藥
109.6±3.39
3.1
5.2
1.00
104.0±3.74
3.6
4.6
0.074
107.4±0.21
2.6
6.3
3. 受試者試驗(yàn)
3.1 受試者選擇
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健康志愿者12名(男性，年齡19.2±0.4歲，體重67.5±4.3kg，身高173.6±4.5cm)，試驗(yàn)前經(jīng)體檢證實(shí)肝、腎和心臟功能等正常，青霉素鈉的皮內(nèi)過(guò)敏試驗(yàn)均為陰性反應(yīng)。在兩周內(nèi)沒(méi)有服用過(guò)任何其它藥物，所有受試者均被告知本項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)方法及試驗(yàn)全過(guò)程，試驗(yàn)前書(shū)面簽署知情同意書(shū)。
3.2 給藥方法與劑量
12名受試者服藥前空腹12h，自身對(duì)照，隨機(jī)分組，分別服用受試青霉素V鉀膠囊劑及參比藥進(jìn)口的青霉素V鉀片，每人單次口服500mg青霉素V鉀，用200ml溫開(kāi)水送服，間隔為1周。試驗(yàn)期間禁用其它藥物。
3.3 取血時(shí)間設(shè)計(jì)
分別在服藥后0，10，20，30，40，50，60，90，120，180，240，360 min各個(gè)時(shí)刻取上肢靜脈血3ml，注入肝素化管中，放置30分鐘后離心分離血漿，所得血漿作測(cè)定樣品，置2～8℃冰箱存放，于當(dāng)日12小時(shí)內(nèi)檢測(cè)完畢。
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3.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析
血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)用3p87程序以口服具有滯后時(shí)間的一級(jí)吸收一級(jí)消除的一房室模型方程進(jìn)行擬合計(jì)算，權(quán)重系數(shù)取 1，算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)處理方法用逐個(gè)受試者的血藥濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)作曲線(xiàn)擬合，算出各參數(shù)后計(jì)算平均值。相對(duì)生物利用度F=AUCT/AUCR。用孫瑞元等人編制的NDST軟件對(duì)AUC0～∞、Tmax 及Cmax的實(shí)測(cè)值及主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，雙單側(cè)t檢驗(yàn)，方差分析和等效界值法計(jì)算，評(píng)價(jià)生物等效性。
結(jié) 果
1. 血藥濃度測(cè)定結(jié)果
12名健康受試者口服500mg的青霉素V鉀膠囊(片劑)后的青霉素V鉀血藥濃度分別見(jiàn)圖1。0時(shí)血樣抑菌圈直徑與空白血漿相似，6小時(shí)時(shí)血藥濃度接近或低于檢測(cè)限。
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Fig 1.Mean plasma-concentration curves of penicillin V in 12 healthy volunteers
2.藥代動(dòng)力學(xué)特性
對(duì)12名健康受試者的青霉素V鉀的藥時(shí)數(shù)據(jù)用3p87程序自動(dòng)擬合計(jì)算，符合具有滯后時(shí)間的一級(jí)吸收一級(jí)消除的一房室模型。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。兩制劑的青霉素V鉀的平均藥時(shí)曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖1。
Table 2.The pharmacokinetic parameters of penicillin V
(mean±SD,n=12)
Parameters
Tablet
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Capsule
ke(min-1)
0.025±0.009
0.027±0.007
T1/2(ke)(min)
31.27±11.12
27.57±6.46
Tmax(min)
36.67±7.78
35.53±5.15
Cmax(mg.L-1)
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9.14±3.07
9.69±2.66
CL/F(l.min-1)
0.87±0.18
0.90±0.24
V/F(L)
39.48±16.46
36.05±13.32
AUC0～∞
597.02±116.23
586.30±139.85
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(mg.min.L-1)
F(%)
97.99±13.44
3. 相對(duì)生物利用度
口服國(guó)產(chǎn)的青霉素V鉀膠囊劑及參比藥青霉素V鉀片500mg后，受試膠囊劑與參比制劑青霉素V鉀的擬合延滯吸收時(shí)間(tlag)分別為9.05±0.69min和7.12±2.75min(P<0.05，配對(duì)t檢驗(yàn))，差異有顯著意義。其它參數(shù)均為P>0.05，表明兩制劑差異無(wú)顯著意義。受試制劑與參比制劑的青霉素V鉀實(shí)測(cè)峰濃度Cmax'分別為9.91±2.92 mg.L-1及8.49±3.15 mg.L-1，受試藥及參比藥的青霉素V鉀實(shí)測(cè)達(dá)峰時(shí)間Tmax'分別為35.53±5.15min及36.67±7.78min,。受試藥及參比藥的青霉素V鉀AUC0～∞為586.30±139.85mg.min.L-1及597.02±116.23mg.min.L-1，AUC0～∞、Cmax和Tmax經(jīng)雙單側(cè)t檢驗(yàn)，方差分析和等效界值法計(jì)算，結(jié)果表明兩制劑具有生物等效性。受試藥和參比藥比較，青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度(F)為97.99%±13.44%(84.55～111.43)，符合80%～120%規(guī)定范圍。
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討 論
本文建立的微生物法用于測(cè)定青霉素V鉀的血藥濃度能滿(mǎn)足藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究要求，方法簡(jiǎn)便易行，與HPLC法相比，可節(jié)省大量昂貴的化學(xué)試劑。
受試藥與參比藥青霉素V鉀的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，tlag值P<0.05，表明兩制劑在延滯吸收時(shí)間上差異有顯著意義，其原因是膠囊劑和片劑在胃腸道的崩解釋放速度有差別。其它參數(shù)均為P>0.05，表明受試藥及及參比藥無(wú)顯著差異。經(jīng)生物等效性檢驗(yàn)，受試藥膠囊劑的AUC、Tmax和Cmax均合格，說(shuō)明二者吸收總量、達(dá)峰時(shí)間和峰濃度是相當(dāng)?shù)�，受試藥青霉素V鉀的相對(duì)生物利用度為97.99±13.44%。
參考文獻(xiàn):
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4.中國(guó)藥典(第二部)，1995年版，附錄：71～74.
1999-01-20
1999-10-25, 百拇醫(yī)藥