長期區(qū)域化療在轉(zhuǎn)移性肝癌治療中的地位
作者：吳亞群(譯) 吳在德(校)
單位：同濟醫(yī)科大學(xué)附屬同濟醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)000203Die Stellung der regionalen Langzeitchemotherapie bei Lebermetastasen
M.Lorenz，E.Staib-Sebler，C.Gog，G.Vetter，H.Petrowsky，H.-H.Müller
肝轉(zhuǎn)移癌動脈內(nèi)化療已有50余年歷史，但長期以來僅作為癥狀治療。皮下置泵肝動脈插管問題解決后，區(qū)域化療得到重視。氟尿嘧啶脫氧核苷(FUdR)可在肝內(nèi)維持高濃度，且具良好的溶解性，可經(jīng)皮下植入泵使用，使病人能在門診接受2～3周的化療。其生活質(zhì)量和有效率(約50%)高于全身化療組。盡管化學(xué)性肝炎、胃十二指腸潰瘍、膽管硬化等不良反應(yīng)只見于動脈內(nèi)FUdR治療者，而并不發(fā)生于歐洲應(yīng)用5-氟尿嘧啶(5-Fu)治療方案者，但肝轉(zhuǎn)移癌的區(qū)域治療還未獲公認(rèn)。
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解剖學(xué)與病理學(xué)基礎(chǔ)
肝臟是整個胃腸道血流首先匯流的器官，故常為腫瘤侵及。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的腫瘤倍增時間平均為50～80d，約8倍于原發(fā)腫瘤生長速度，2倍于大腸癌肺轉(zhuǎn)移生長速度。
腫瘤自然病程取決于肝臟受累范圍。Segall經(jīng)研究指出，與正常肝組織不同，肝轉(zhuǎn)移灶幾乎全由動脈供血。其后又發(fā)現(xiàn)直徑0.5cm的微小轉(zhuǎn)移灶即具有特有的供血系統(tǒng)。但血管造影及核素檢查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的血供有很大的變異，故并非每個病例都適于區(qū)域化療。
區(qū)域化療技術(shù)
經(jīng)股動脈入路 盡管經(jīng)皮穿刺股動脈置管屬微創(chuàng)性手術(shù)，但仍有很多并發(fā)癥。治療中斷率高達(dá)30%。治療時間只能持續(xù)2～7個月，且病人需住院治療。新近導(dǎo)管材料和插管技術(shù)的改進(jìn)，使這一微創(chuàng)技術(shù)得以重新使用，并可與皮下植入裝置或泵相連接使用。
, 百拇醫(yī)藥
外科手術(shù)置管 如原發(fā)腫瘤或肝轉(zhuǎn)移灶不能切除，先行血管造影后，用外徑為1.5～3.8mm的導(dǎo)管經(jīng)遠(yuǎn)端已結(jié)扎的胃十二指腸動脈插入肝總動脈內(nèi)固定。肝區(qū)血管變異常見，置管時須特別注意，副肝動脈應(yīng)予結(jié)扎。通常肝內(nèi)血管腸吻合支可滿足肝組織血供。
區(qū)域化療的效果
經(jīng)皮穿刺股動脈或肱動脈入路 1962年已有經(jīng)肱動脈穿刺行動脈內(nèi)治療成功的報道。用5-Fu或FUdR有效率40%～83%，中位生存期6～16個月。此法并發(fā)癥多，如導(dǎo)管移位、斷裂、堵塞及血栓形成等，發(fā)生于約88%的病例。肝動脈血栓形成率達(dá)39%，化學(xué)性肝炎52%～98%，胃炎以及胃或十二指腸潰瘍84%。
外科手術(shù)置管經(jīng)皮引出 早期將導(dǎo)管置入動脈并固定于肝動脈上，經(jīng)皮引出，經(jīng)此管持續(xù)給藥，50d后拔管。以后用間歇療法，通過攜帶式化療泵行門診長時間FUdR治療，有效率82%，生存期12～18個月。
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經(jīng)埋置化療泵行FUdR動脈內(nèi)治療 植入泵留置時間取決于治療時間。每天給FUdR0.2～0.3mg/kg，持續(xù)14d，有效率88%，中位生存期15～25個月。此療法全身不良反應(yīng)少，無骨髓毒副作用。約10%病人訴腹瀉。廣泛游離插導(dǎo)管處近、遠(yuǎn)側(cè)肝動脈可防止胃十二指腸潰瘍發(fā)生。還有報道肝膽系統(tǒng)毒副作用，如化學(xué)性肝炎者。加用其它細(xì)胞抑制劑是否較單用FUdR提高療效尚無定論。
肝膽系統(tǒng)毒副作用的預(yù)防 兩個研究小組將FUdR療法由14d改為7d，并加用5-Fu動脈內(nèi)給藥，可以減少藥物對肝膽系統(tǒng)的毒副作用，降低因膽管硬化所致的死亡率，有效率分別為51%和79%，生存期25個月及17個月，膽管硬化降至3.5%及2%。作者醫(yī)院將FUdR療程縮短至5d，盡管藥物總劑量高于14d療法，局部毒副作用減少，但有效率下降至20%，中位生存期僅13個月。1992年Kemeny等研究發(fā)現(xiàn)FUdR14d療法加用地塞米松，局部毒副作用明顯降低，療效顯著提高。中位生存期由15個月延長至23個月。加用地塞米松及葉酸，療效進(jìn)一步提高，生存時間也能延長。有報道每天FUdR的輸注時間延長到15～19h，可減少肝膽管的毒副作用。
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聯(lián)合應(yīng)用動脈內(nèi)化療及全身化療 僅行區(qū)域化療的患者肝外轉(zhuǎn)移率達(dá)73%。為防止肝外轉(zhuǎn)移，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用全身化療。一組動脈內(nèi)應(yīng)用FUdR開始3d加用全身5-Fu化療的多中心研究表明未能降低肝外轉(zhuǎn)移率。另一組埋置泵行動脈內(nèi)及全身給予FUdR治療，肝外轉(zhuǎn)移率由68%降至29%，但生存時間并無延長。
5-Fu動脈化療
80年代中期，德國、瑞士等國將5-Fu單獨應(yīng)用或與葉酸(Fs)或絲裂霉素(MMC)聯(lián)合用于區(qū)域治療。動脈內(nèi)給5-Fu5d，有效率27%～60%。日本報道應(yīng)用5-Fu單劑量(1000mg/m2)，每周一次，有效率達(dá)78%。
5-Fu5d療法加用MMC，有效率在48%～60%之間。1989年觀察一組病例，給葉酸170mg/m2，接著給予5-Fu600mg/m2，有效率達(dá)55%。同期另一組預(yù)后因素類同而行全身5-Fu治療者，一年內(nèi)生存者僅19%。
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區(qū)域化療還可選用5-Fu每周一次，大劑量用藥，先給葉酸500mg/m2，再給5-Fu2400mg/m2，24h注入，在33%病例療效進(jìn)一步提高，毒副作用小于常用的5d區(qū)域化療組。
運用動脈內(nèi)5-Fu/Fs療法時，血漿5-Fu濃度高，可治療隱性肝外轉(zhuǎn)移灶而不需另行全身化療。
動、靜脈內(nèi)化療的隨機對照
區(qū)域化療是否作為常規(guī)療法尚待討論。80年代，F(xiàn)UdR14d療法被認(rèn)為是很有價值的治療方法。為此，通過對1983年～1991年7組654例隨機研究結(jié)果的分析加以評價。
FUdR通常經(jīng)埋置泵動脈給藥。與全身FUdR治療、5-Fu療法及對癥治療組相比，動脈內(nèi)化療有效率為41%(全身化療有效率14%，P<10-10)。生存時間較對癥治療組明顯延長(14.5個月∶10.1個月，P＝0.002)。因并發(fā)癥未能堅持動脈內(nèi)化療而僅行靜脈內(nèi)化療的患者，生存時間明顯縮短。行動脈內(nèi)FUdR化療的病人約25%有發(fā)生膽管硬化的危險。全身治療出現(xiàn)多種全身毒副作用，約70%患者腹瀉。骨髓抑制僅見于5-Fu“團(tuán)注”治療者。
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腹腔內(nèi)及門靜脈內(nèi)化療 腹腔內(nèi)給藥濃度高，不僅用于腹腔癌瘤的姑息治療和結(jié)腸癌切除的輔助治療，也作為肝轉(zhuǎn)移癌的治療方法。經(jīng)導(dǎo)管注入5-Fu 1000～1500mg/d，共5d，幾乎未見毒副作用,但生存時間無明顯延長。經(jīng)門靜脈給5-Fu加行肝動脈暫時性阻斷，生存時間由8個月延長至17個月。
胃癌肝轉(zhuǎn)移
胃癌肝轉(zhuǎn)移不經(jīng)治療中位生存期僅3～6個月。日本作者報道區(qū)域化療有效率25%～73%之間，有報道中位生存時間達(dá)15個月。
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移全身化療效果較差。區(qū)域化療有效率達(dá)29%～80%，中位生存時間有報道可達(dá)37個月。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移
一般而言，類癌預(yù)后良好，但如發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，則5年生存率僅15%。少有關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移行化療的報道。60年代有14例動脈內(nèi)用5-Fu治療，有效率達(dá)79%的報道。此外，有報道栓塞肝臟供血管的回顧性研究。類癌轉(zhuǎn)移時，聯(lián)合運用動脈內(nèi)5-Fu、化學(xué)栓塞劑及皮下注射生長抑素類藥物效果良好。作者醫(yī)院對15例患者采用動脈內(nèi)多種組合用藥方案，取得良好療效。
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討 論
雖然文獻(xiàn)報道區(qū)域化療效果良好，但多數(shù)報道中有效率的定義、復(fù)發(fā)時間的判定、區(qū)域化療中常出現(xiàn)的毒副作用等指標(biāo)未按WHO的標(biāo)準(zhǔn)判定。隨機檢查研究顯示，不論FUdR或5-Fu/Fs，區(qū)域化療的有效率為40%～50%。動脈內(nèi)用FUdR后膽管硬化的發(fā)生率達(dá)6%～35%，對引起致死性膽道狹窄的發(fā)病機理迄今仍未闡明。5-Fu對肝臟毒性小，但并發(fā)肝動脈栓塞較多見，妨礙進(jìn)一步應(yīng)用。動脈內(nèi)化療并發(fā)癥和局部毒副作用發(fā)生率較高，動脈置管也具危險。新的全身化療方案有效率50%，中位生存時間達(dá)21個月，故區(qū)域化療有效率高的優(yōu)勢也已存疑。
當(dāng)原發(fā)癌能手術(shù)切除，而肝轉(zhuǎn)移灶不能切除，但累及范圍<30%肝體積者或全身化療無效時，如病人一般情況好，可考慮行動脈內(nèi)化療，以利二期手術(shù)、冷凍或熱療去除殘余病灶。此外，也可為基因治療創(chuàng)造條件。動脈內(nèi)化療應(yīng)用足夠劑量的5-Fu，不用FUdR。并應(yīng)能對置管所引起的并發(fā)癥及全身或局部毒副作用很好處理。, http://www.www.srpcoatings.com
單位：同濟醫(yī)科大學(xué)附屬同濟醫(yī)院
關(guān)鍵詞：
德國醫(yī)學(xué)000203Die Stellung der regionalen Langzeitchemotherapie bei Lebermetastasen
M.Lorenz，E.Staib-Sebler，C.Gog，G.Vetter，H.Petrowsky，H.-H.Müller
肝轉(zhuǎn)移癌動脈內(nèi)化療已有50余年歷史，但長期以來僅作為癥狀治療。皮下置泵肝動脈插管問題解決后，區(qū)域化療得到重視。氟尿嘧啶脫氧核苷(FUdR)可在肝內(nèi)維持高濃度，且具良好的溶解性，可經(jīng)皮下植入泵使用，使病人能在門診接受2～3周的化療。其生活質(zhì)量和有效率(約50%)高于全身化療組。盡管化學(xué)性肝炎、胃十二指腸潰瘍、膽管硬化等不良反應(yīng)只見于動脈內(nèi)FUdR治療者，而并不發(fā)生于歐洲應(yīng)用5-氟尿嘧啶(5-Fu)治療方案者，但肝轉(zhuǎn)移癌的區(qū)域治療還未獲公認(rèn)。
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解剖學(xué)與病理學(xué)基礎(chǔ)
肝臟是整個胃腸道血流首先匯流的器官，故常為腫瘤侵及。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的腫瘤倍增時間平均為50～80d，約8倍于原發(fā)腫瘤生長速度，2倍于大腸癌肺轉(zhuǎn)移生長速度。
腫瘤自然病程取決于肝臟受累范圍。Segall經(jīng)研究指出，與正常肝組織不同，肝轉(zhuǎn)移灶幾乎全由動脈供血。其后又發(fā)現(xiàn)直徑0.5cm的微小轉(zhuǎn)移灶即具有特有的供血系統(tǒng)。但血管造影及核素檢查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的血供有很大的變異，故并非每個病例都適于區(qū)域化療。
區(qū)域化療技術(shù)
經(jīng)股動脈入路 盡管經(jīng)皮穿刺股動脈置管屬微創(chuàng)性手術(shù)，但仍有很多并發(fā)癥。治療中斷率高達(dá)30%。治療時間只能持續(xù)2～7個月，且病人需住院治療。新近導(dǎo)管材料和插管技術(shù)的改進(jìn)，使這一微創(chuàng)技術(shù)得以重新使用，并可與皮下植入裝置或泵相連接使用。
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外科手術(shù)置管 如原發(fā)腫瘤或肝轉(zhuǎn)移灶不能切除，先行血管造影后，用外徑為1.5～3.8mm的導(dǎo)管經(jīng)遠(yuǎn)端已結(jié)扎的胃十二指腸動脈插入肝總動脈內(nèi)固定。肝區(qū)血管變異常見，置管時須特別注意，副肝動脈應(yīng)予結(jié)扎。通常肝內(nèi)血管腸吻合支可滿足肝組織血供。
區(qū)域化療的效果
經(jīng)皮穿刺股動脈或肱動脈入路 1962年已有經(jīng)肱動脈穿刺行動脈內(nèi)治療成功的報道。用5-Fu或FUdR有效率40%～83%，中位生存期6～16個月。此法并發(fā)癥多，如導(dǎo)管移位、斷裂、堵塞及血栓形成等，發(fā)生于約88%的病例。肝動脈血栓形成率達(dá)39%，化學(xué)性肝炎52%～98%，胃炎以及胃或十二指腸潰瘍84%。
外科手術(shù)置管經(jīng)皮引出 早期將導(dǎo)管置入動脈并固定于肝動脈上，經(jīng)皮引出，經(jīng)此管持續(xù)給藥，50d后拔管。以后用間歇療法，通過攜帶式化療泵行門診長時間FUdR治療，有效率82%，生存期12～18個月。
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經(jīng)埋置化療泵行FUdR動脈內(nèi)治療 植入泵留置時間取決于治療時間。每天給FUdR0.2～0.3mg/kg，持續(xù)14d，有效率88%，中位生存期15～25個月。此療法全身不良反應(yīng)少，無骨髓毒副作用。約10%病人訴腹瀉。廣泛游離插導(dǎo)管處近、遠(yuǎn)側(cè)肝動脈可防止胃十二指腸潰瘍發(fā)生。還有報道肝膽系統(tǒng)毒副作用，如化學(xué)性肝炎者。加用其它細(xì)胞抑制劑是否較單用FUdR提高療效尚無定論。
肝膽系統(tǒng)毒副作用的預(yù)防 兩個研究小組將FUdR療法由14d改為7d，并加用5-Fu動脈內(nèi)給藥，可以減少藥物對肝膽系統(tǒng)的毒副作用，降低因膽管硬化所致的死亡率，有效率分別為51%和79%，生存期25個月及17個月，膽管硬化降至3.5%及2%。作者醫(yī)院將FUdR療程縮短至5d，盡管藥物總劑量高于14d療法，局部毒副作用減少，但有效率下降至20%，中位生存期僅13個月。1992年Kemeny等研究發(fā)現(xiàn)FUdR14d療法加用地塞米松，局部毒副作用明顯降低，療效顯著提高。中位生存期由15個月延長至23個月。加用地塞米松及葉酸，療效進(jìn)一步提高，生存時間也能延長。有報道每天FUdR的輸注時間延長到15～19h，可減少肝膽管的毒副作用。
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聯(lián)合應(yīng)用動脈內(nèi)化療及全身化療 僅行區(qū)域化療的患者肝外轉(zhuǎn)移率達(dá)73%。為防止肝外轉(zhuǎn)移，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用全身化療。一組動脈內(nèi)應(yīng)用FUdR開始3d加用全身5-Fu化療的多中心研究表明未能降低肝外轉(zhuǎn)移率。另一組埋置泵行動脈內(nèi)及全身給予FUdR治療，肝外轉(zhuǎn)移率由68%降至29%，但生存時間并無延長。
5-Fu動脈化療
80年代中期，德國、瑞士等國將5-Fu單獨應(yīng)用或與葉酸(Fs)或絲裂霉素(MMC)聯(lián)合用于區(qū)域治療。動脈內(nèi)給5-Fu5d，有效率27%～60%。日本報道應(yīng)用5-Fu單劑量(1000mg/m2)，每周一次，有效率達(dá)78%。
5-Fu5d療法加用MMC，有效率在48%～60%之間。1989年觀察一組病例，給葉酸170mg/m2，接著給予5-Fu600mg/m2，有效率達(dá)55%。同期另一組預(yù)后因素類同而行全身5-Fu治療者，一年內(nèi)生存者僅19%。
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區(qū)域化療還可選用5-Fu每周一次，大劑量用藥，先給葉酸500mg/m2，再給5-Fu2400mg/m2，24h注入，在33%病例療效進(jìn)一步提高，毒副作用小于常用的5d區(qū)域化療組。
運用動脈內(nèi)5-Fu/Fs療法時，血漿5-Fu濃度高，可治療隱性肝外轉(zhuǎn)移灶而不需另行全身化療。
動、靜脈內(nèi)化療的隨機對照
區(qū)域化療是否作為常規(guī)療法尚待討論。80年代，F(xiàn)UdR14d療法被認(rèn)為是很有價值的治療方法。為此，通過對1983年～1991年7組654例隨機研究結(jié)果的分析加以評價。
FUdR通常經(jīng)埋置泵動脈給藥。與全身FUdR治療、5-Fu療法及對癥治療組相比，動脈內(nèi)化療有效率為41%(全身化療有效率14%，P<10-10)。生存時間較對癥治療組明顯延長(14.5個月∶10.1個月，P＝0.002)。因并發(fā)癥未能堅持動脈內(nèi)化療而僅行靜脈內(nèi)化療的患者，生存時間明顯縮短。行動脈內(nèi)FUdR化療的病人約25%有發(fā)生膽管硬化的危險。全身治療出現(xiàn)多種全身毒副作用，約70%患者腹瀉。骨髓抑制僅見于5-Fu“團(tuán)注”治療者。
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腹腔內(nèi)及門靜脈內(nèi)化療 腹腔內(nèi)給藥濃度高，不僅用于腹腔癌瘤的姑息治療和結(jié)腸癌切除的輔助治療，也作為肝轉(zhuǎn)移癌的治療方法。經(jīng)導(dǎo)管注入5-Fu 1000～1500mg/d，共5d，幾乎未見毒副作用,但生存時間無明顯延長。經(jīng)門靜脈給5-Fu加行肝動脈暫時性阻斷，生存時間由8個月延長至17個月。
胃癌肝轉(zhuǎn)移
胃癌肝轉(zhuǎn)移不經(jīng)治療中位生存期僅3～6個月。日本作者報道區(qū)域化療有效率25%～73%之間，有報道中位生存時間達(dá)15個月。
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移全身化療效果較差。區(qū)域化療有效率達(dá)29%～80%，中位生存時間有報道可達(dá)37個月。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移
一般而言，類癌預(yù)后良好，但如發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，則5年生存率僅15%。少有關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移行化療的報道。60年代有14例動脈內(nèi)用5-Fu治療，有效率達(dá)79%的報道。此外，有報道栓塞肝臟供血管的回顧性研究。類癌轉(zhuǎn)移時，聯(lián)合運用動脈內(nèi)5-Fu、化學(xué)栓塞劑及皮下注射生長抑素類藥物效果良好。作者醫(yī)院對15例患者采用動脈內(nèi)多種組合用藥方案，取得良好療效。
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討 論
雖然文獻(xiàn)報道區(qū)域化療效果良好，但多數(shù)報道中有效率的定義、復(fù)發(fā)時間的判定、區(qū)域化療中常出現(xiàn)的毒副作用等指標(biāo)未按WHO的標(biāo)準(zhǔn)判定。隨機檢查研究顯示，不論FUdR或5-Fu/Fs，區(qū)域化療的有效率為40%～50%。動脈內(nèi)用FUdR后膽管硬化的發(fā)生率達(dá)6%～35%，對引起致死性膽道狹窄的發(fā)病機理迄今仍未闡明。5-Fu對肝臟毒性小，但并發(fā)肝動脈栓塞較多見，妨礙進(jìn)一步應(yīng)用。動脈內(nèi)化療并發(fā)癥和局部毒副作用發(fā)生率較高，動脈置管也具危險。新的全身化療方案有效率50%，中位生存時間達(dá)21個月，故區(qū)域化療有效率高的優(yōu)勢也已存疑。
當(dāng)原發(fā)癌能手術(shù)切除，而肝轉(zhuǎn)移灶不能切除，但累及范圍<30%肝體積者或全身化療無效時，如病人一般情況好，可考慮行動脈內(nèi)化療，以利二期手術(shù)、冷凍或熱療去除殘余病灶。此外，也可為基因治療創(chuàng)造條件。動脈內(nèi)化療應(yīng)用足夠劑量的5-Fu，不用FUdR。并應(yīng)能對置管所引起的并發(fā)癥及全身或局部毒副作用很好處理。, http://www.www.srpcoatings.com