腫瘤放療增敏藥甘氨雙唑鈉(CMNa)的I期臨床藥代動力學研究
作者:付良青 郭軍華 高洪志 孫成春 梁月琴 吳德政
單位:付良青 郭軍華 高洪志 梁月琴 吳德政(軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院臨床藥理科, 北京 100850);孫成春(濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥理科, 濟南 250031)
關鍵詞:腫瘤放療增敏藥;甘氨雙唑鈉;藥代動力學
中國臨床藥理學雜志000307 摘要 本文報道一類新藥腫瘤放療增敏藥甘氨雙唑鈉(CMNa)的I期臨床藥代動力學結果.24名腫瘤病人,隨機分成六組,分別靜滴劑量為400, 500, 600, 700, 800, 900mg. m-2的甘氨雙唑鈉靜滴液,于靜滴后設定時間點采血,用HPLC-二極管陣列紫外法測定受試病人全血中的甘氨雙唑鈉及代謝產物甲硝唑的濃度, 并對甘氨雙唑鈉的血藥濃度-時間數據進行了擬合,符合線性開放型二室模型,并求算出其不同劑量組的藥代動力學參數值。甘氨雙唑鈉在病人體內分布及消除都很快,且Cmax及AUC與劑量成正比。
, 百拇醫(yī)藥
Phase I Clinical Pharmacokinetic Study of New Drug - Tumor Radiosensitizer Glycodidazolum Natrium(CMNa)
FU Liang-Qing,GUO Jun-Hua,GAO Hong-Zhi,LIANG Yue-Qin,WU De-ZHeng
(Department of clinical pharmacology , Affiliated hospital , Academy of military medical sciences , Beijing 100039)
SUN CHeng-CHun
(Department of pharmacology, General Hospital of Jinan military command, Jinan 250031)
, http://www.www.srpcoatings.com
Abstract This paper reported on a phase I clinical pharmacokinetic results of a new drug tumor radiosensitizer Glycodidazolium Natrium(CMNa). 22 tumor patients , separated into 6 dose-groups at random , were respectively administered 400 , 500 , 600 , 700 , 800 , 900 mg. m-2 CMNa by i.v., and blood samples were collected before and after administration at designed time dot , and we determinated the blood concentration of CMNa and its metabolite metronidazole by HPLC-UV. The CMNa blood concentration-time data were simulated by computer software , and they fit linear open two-department model , and their pharmacokinetic parameters of all dose groups were calculated . The results showed that CMNa distributed and eliminated rapidly in patients , and its Cmax and AUC are directly proportional to doses .
, http://www.www.srpcoatings.com
Key words tumor radiosensitizer; glycodidazolium natrium; Pharmacokinetics
眾所周知,放療是控制腫瘤的主要手段之一,但是,射線對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低,在殺傷腫瘤細胞的同時,正常細胞也受到損傷,造成全身性的毒性。因此,提高射線對腫瘤組織乏氧細胞的選擇性是一項重要課題。
腫瘤放療增敏藥是提高實體腫瘤組織乏氧細胞對射線敏感性而有效保護正常細胞的一類藥物,可以較明顯的提高腫瘤放療的近期療效,提高治愈率。放療增敏劑的研究自五十年代以來,篩選出了硝基咪唑類化合物,如MISO,但因其有明顯的神經毒副作用,已被放棄,目前國內外已有一個放療增敏藥物上市。
甘氨雙唑鈉是一種新型的硝基咪唑類的放療增敏劑,對離體乏氧細胞試驗和整體S180腫瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和EMT乳腺癌等均有較好的放射增敏效果;現(xiàn)在正在進行I期臨床研究。
, 百拇醫(yī)藥
材料和方法
1.藥品與試劑
甘氨雙唑鈉(glycodidazolium natrium, CMNa)由廣州山河藥業(yè)提供,批號:軍制FM22191號,規(guī)格:注射用凍干制劑,每瓶600mg。
內標: 呋喃唑酮由天津藥物研究所提供。配置成200mg.L-1的乙腈溶液.
2. 儀器及色譜條件
PE公司的HPLC色譜儀、WatersC18柱(150mm×4.6mm)、流動相為0.02mol·L-1草酸銨溶液:甲醇=63:37,流速為1ml.min-1,紫外檢測波長為320nm。
3. 生物樣本的預處理
, http://www.www.srpcoatings.com
將0.2ml全血一滴一滴滴入15m l 200m g. L-1的內標液和0.2ml的乙腈的混合液中,渦旋振蕩30s,低溫離心(12000r.min-1) 10min, 取上清液50m l進樣,以上操作均在暗室條件下進行。
4.受試病人選擇
使受試者對試驗目的和試驗藥物的藥理特征及可能發(fā)生的不良反應有充分了解, 志愿受試并簽署知情同意書。入選病人預期存活3個月以上,男女不限。平均年齡為52.86± 9.69, 平均體重為63.5± 9.26kg。
5.單劑量試驗設計
受試者分成5個劑量組, 分別為400 (n=3), 500 (n=3), 600 (n=4), 700 (n=6), 800 (n=5), 900 mg. m-2(n=3), 靜滴30min 甘氨雙唑鈉靜滴液, 分別于靜滴后即刻0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48h點從肘部靜脈采血0.3ml, 按血樣預處理方法處理。
, 百拇醫(yī)藥
6.數據處理
利用3p97藥代動力學軟件程序包, 對各病人的血藥濃度-時間數據進行處理, 擬合藥-時曲線,并求算其藥代動力學參數值.
結果
1. 方法考證
1.1甘氨雙唑鈉甲硝唑及內標的HPLC色譜分離
圖-1為空白血和臨床血樣的色譜圖。 甘氨雙唑鈉的保留時間為5.96min, 內標的保留時間為3.94min, 甲硝唑的保留時間為3.05min, 三者基線分離,且全血中的雜質不干擾樣品的測定。
Fig1. The chromatography of CMNa, metronidazole and intrastandard
, 百拇醫(yī)藥
a: blank blood b: blood sample
(peak1: metronidazole , peak2: intrastandard ,peak3: CMNa)
1.2 分析方法的線性范圍及檢測限
實驗測得甘氨雙唑鈉在血中的最低檢測限為0.25mg.L-1;甲硝唑在血中的最低檢測限為0.20mg.L-1; 在全血中CMNa的線性范圍0.625~500 mg.L-1,其回歸方程為y=0.2436+0.04891X (r=0.9996); 在全血中甲硝唑的線回歸性范圍為0.25~200 mg.L-1,其回歸方程為 y=0.1883+0.1122X(r=0.9993).
, 百拇醫(yī)藥
1.3 回收率及精密度
全血中甘氨雙唑鈉 5, 50, 500 mg.L-1三濃度的回收率,和日內精密度數據見表1, 全血中甲硝唑5, 20, 200 mg.L-1三濃度的回收率, 精密度數據見表2.
Table1. Recovery and precision of CMNa
in blood (n=5)
Concentration of CMNa (mg.L-1)
Recovery (%)
RSD (%)
, http://www.www.srpcoatings.com
5
76.93± 0.5343
1.6367
50
88.44± 0.0207
3.3376
500
88.95± 0.0123
6.1412
Table2. Recovery and precision of metronidazole in blood (n=5)
Concentration of metronidazole (mg.L-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
Recovery (%)
RSD (%)
5
1108.7530± 0.8346
3.0788
20
94.7652± 0.1196
3.5073
200
92.0394± 0.0283
6.7541
2. 甘氨雙唑鈉在體內的藥代動力學特性
, 百拇醫(yī)藥
2.1各劑量組受試者甘氨雙唑鈉血藥濃度其血藥濃度-時間曲線見圖2
Fig2 The concentration-time curve of CMNa
2.2各劑量組受試者甲硝唑血藥濃度結果,其血藥濃度時間曲線見圖3。
Fig3 The concentration-time curve of metronidazole
2.3甘氨雙唑鈉的藥代動力學特征
甘氨雙唑鈉的血藥濃度-時間曲線經計算機擬合,符合線性開放型二室模型, 其藥代動力學參數見表3.
, 百拇醫(yī)藥
Table 3. Main pharmacokinetic Parameters of CMNa after different doses in tumor patients Parameters
Dose (mg. m-2)
400
500
600
700
800
900
Cmax(mg. L-1)
, 百拇醫(yī)藥
13.31
19.91
20.07
29.64
36.54
43.90
3.01
3.18
5.96
16.66
11.11
20.63
T1/2a (h)
, 百拇醫(yī)藥
0.18
0.17
0.14
0.14
0.14
0.08
0.06
0.03
0.13
0.07
0.06
0.02
T1/2b (h)
, http://www.www.srpcoatings.com
1.99
2.56
2.62
1.13
1.00
0.76
0.78
1.57
3.80
0.32
0.50
0.21
K21(h-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
0.53
0.42
1.48
1.35
1.16
1.61
0.27
0.18
1.32
1.40
0.57
0.53
K10(h-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
3.18
3.29
5.82
4.00
4.08
5.85
1.04
0.58
3.91
2.34
1.41
1.95
K12(h-1)
, 百拇醫(yī)藥
0.89
0.85
3.42
1.10
1.21
3.24
0.27
0.10
4.11
0.56
0.71
1.34
Vc(L. m-2)
, http://www.www.srpcoatings.com
16.09
12.21
11.41
13.80
8.75
5.94
7.15
2.88
7.75
9.00
2.70
2.55
AUC(mg.h.L-1)
, 百拇醫(yī)藥
8.68
12.97
14.77
20.16
25.38
29.94
0.59
2.60
4.60
7.89
7.10
11.30
CLs(L.h. m-2)
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42.21
39.55
43.90
38.19
33.90
32.76
3.14
7.60
13.64
10.95
11.10
10.86
2.4甘氨雙唑鈉的線性動力學特征
, 百拇醫(yī)藥
2.4.1Cmax及AUC與劑量關系
從表5可以看出, Cmax和AUC隨著劑量的增加而增加,將Cmax, AUC對劑量線性回歸, 回歸方程分別為Y=-12.2222+0.0607X(r=0.9816)和Y=-8.9982+0.04253X(r=0.9923), 回歸曲線分別見圖4, 圖5, 即 Cmax,AUC有良好的劑量依賴性.
Fig4 The curve of Cmax -dose of CMNa
Fig5 The curve of AUC-dose of CMNa
2.4.2 CLs及T1/2b 與劑量關系
, 百拇醫(yī)藥
從表3可以看出,6個劑量組的CLs 非常接近,沒有統(tǒng)計學差別,T1/2b 也在一個數量級。
討論
因甘氨雙唑鈉對光很敏感,尤在全血中90min轉化率高達91.8%,為保證全血中原藥的血藥濃度的準確度,所有操作均需在暗室避光,低溫條件下進行,從取血,提取,一直到進樣要盡可能地快速[1~5]。
在血樣預處理中, 選用全血(采血量僅為0.2ml), 加入乙腈中直接沉降蛋白后進樣,并采用低溫離心機,在離心過程中盡可能地降低甘氨雙唑鈉的降解速度,保證了甘氨雙唑鈉測定結果的可靠性。
從血藥濃度-時間曲線可以看出,甘氨雙唑鈉分布,代謝均很快, ,在4h內甘氨雙唑鈉的血藥濃度降至檢測限以下, 且很快轉化為代謝產物甲硝唑,而甲硝唑也在48h內降至檢測限以下,選擇適當給藥間隔可避免在體內蓄積。根據藥代動力學結果, 建議臨床在甘氨雙唑鈉靜滴后即刻進行放療效果好。
, http://www.www.srpcoatings.com
各個劑量組甘氨雙唑鈉的Cmax, AUC隨著劑量的增大而增大,且呈線性,表現(xiàn)出一級動力學特征,可通過控制劑量而達到合理有效的血藥濃度。
在600mg·m2的一例同時患有糖尿病的腫瘤受試病人的測試中,其Cmax比其它病人高出將近一倍,同時在24例腫瘤病人的甘氨雙唑鈉及其產物甲硝唑的血藥濃度測定中,我們也注意到病人的年齡,吸煙史,喝酒史,以及其它病史如糖尿病對甘氨雙唑鈉在病人體內的Cmax及代謝情況有一定的影響,年輕,吸煙史,喝酒史,糖尿病中,具有其中一項的腫瘤病人在靜滴甘氨雙唑鈉后0時的峰值CMNa血藥濃度比其它病人的血藥濃度要高,且分布及代謝也較其它病人要快。如,至于這些因素對甘氨雙唑鈉在病人體內的分布及代謝的確切影響及其機理,有待于進一步的研究。
甘氨雙唑鈉在小鼠三劑量57.3,171.9,515.7mg·kg-1的藥代動力學表明,甘氨雙唑鈉在小鼠體內轉化或消除都很快,呈一房室模型,T1/2分別為0.5,0.8,1.0min,且Cmax和AUC均與劑量呈正相關(r為0.992,0.993),表現(xiàn)為一級動力學特征;
, 百拇醫(yī)藥
本文甘氨雙唑鈉I期臨床藥代動力學研究中,甘氨雙唑鈉 6個劑量組在病人體內消除很快,呈二房室模型,且Cmax和AUC均與劑量呈正相關(r為0.9816,0.9923),符合一級動力學特征。這與甘氨雙唑鈉在小鼠體內的藥代動力學結果相符。
參 考 文 獻
1,焦效蘭、楊毓章、 愛民. 高脂血癥患者與正常人口服甲硝唑藥代動力學對比研究. 中國臨床藥理學雜志,1998;14:109~112.
2,陳新謙. 新編藥物學 第十三版. 北京:人民衛(wèi)生出版社. 1996:231.
3,何家生、張希亞、唐澄清. 甲硝唑降血脂臨床觀察. 新藥與臨床,1985;4:11~12.
4,焦效蘭、楊毓章、愛民. 單劑量口服甲硝唑唾液中的藥代動力學. 中國臨床藥理學雜志,1991;7:182~185.
5,陳淑敏、楊毓章、王宏智. 高血脂患者口服甲硝唑的藥物不良反應監(jiān)測. 藥物流行病學雜志,1996;5:200~203.
1999-12-07
2000-03-22, http://www.www.srpcoatings.com
單位:付良青 郭軍華 高洪志 梁月琴 吳德政(軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院臨床藥理科, 北京 100850);孫成春(濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥理科, 濟南 250031)
關鍵詞:腫瘤放療增敏藥;甘氨雙唑鈉;藥代動力學
中國臨床藥理學雜志000307 摘要 本文報道一類新藥腫瘤放療增敏藥甘氨雙唑鈉(CMNa)的I期臨床藥代動力學結果.24名腫瘤病人,隨機分成六組,分別靜滴劑量為400, 500, 600, 700, 800, 900mg. m-2的甘氨雙唑鈉靜滴液,于靜滴后設定時間點采血,用HPLC-二極管陣列紫外法測定受試病人全血中的甘氨雙唑鈉及代謝產物甲硝唑的濃度, 并對甘氨雙唑鈉的血藥濃度-時間數據進行了擬合,符合線性開放型二室模型,并求算出其不同劑量組的藥代動力學參數值。甘氨雙唑鈉在病人體內分布及消除都很快,且Cmax及AUC與劑量成正比。
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Phase I Clinical Pharmacokinetic Study of New Drug - Tumor Radiosensitizer Glycodidazolum Natrium(CMNa)
FU Liang-Qing,GUO Jun-Hua,GAO Hong-Zhi,LIANG Yue-Qin,WU De-ZHeng
(Department of clinical pharmacology , Affiliated hospital , Academy of military medical sciences , Beijing 100039)
SUN CHeng-CHun
(Department of pharmacology, General Hospital of Jinan military command, Jinan 250031)
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Abstract This paper reported on a phase I clinical pharmacokinetic results of a new drug tumor radiosensitizer Glycodidazolium Natrium(CMNa). 22 tumor patients , separated into 6 dose-groups at random , were respectively administered 400 , 500 , 600 , 700 , 800 , 900 mg. m-2 CMNa by i.v., and blood samples were collected before and after administration at designed time dot , and we determinated the blood concentration of CMNa and its metabolite metronidazole by HPLC-UV. The CMNa blood concentration-time data were simulated by computer software , and they fit linear open two-department model , and their pharmacokinetic parameters of all dose groups were calculated . The results showed that CMNa distributed and eliminated rapidly in patients , and its Cmax and AUC are directly proportional to doses .
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Key words tumor radiosensitizer; glycodidazolium natrium; Pharmacokinetics
眾所周知,放療是控制腫瘤的主要手段之一,但是,射線對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低,在殺傷腫瘤細胞的同時,正常細胞也受到損傷,造成全身性的毒性。因此,提高射線對腫瘤組織乏氧細胞的選擇性是一項重要課題。
腫瘤放療增敏藥是提高實體腫瘤組織乏氧細胞對射線敏感性而有效保護正常細胞的一類藥物,可以較明顯的提高腫瘤放療的近期療效,提高治愈率。放療增敏劑的研究自五十年代以來,篩選出了硝基咪唑類化合物,如MISO,但因其有明顯的神經毒副作用,已被放棄,目前國內外已有一個放療增敏藥物上市。
甘氨雙唑鈉是一種新型的硝基咪唑類的放療增敏劑,對離體乏氧細胞試驗和整體S180腫瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和EMT乳腺癌等均有較好的放射增敏效果;現(xiàn)在正在進行I期臨床研究。
, 百拇醫(yī)藥
材料和方法
1.藥品與試劑
甘氨雙唑鈉(glycodidazolium natrium, CMNa)由廣州山河藥業(yè)提供,批號:軍制FM22191號,規(guī)格:注射用凍干制劑,每瓶600mg。
內標: 呋喃唑酮由天津藥物研究所提供。配置成200mg.L-1的乙腈溶液.
2. 儀器及色譜條件
PE公司的HPLC色譜儀、WatersC18柱(150mm×4.6mm)、流動相為0.02mol·L-1草酸銨溶液:甲醇=63:37,流速為1ml.min-1,紫外檢測波長為320nm。
3. 生物樣本的預處理
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將0.2ml全血一滴一滴滴入15m l 200m g. L-1的內標液和0.2ml的乙腈的混合液中,渦旋振蕩30s,低溫離心(12000r.min-1) 10min, 取上清液50m l進樣,以上操作均在暗室條件下進行。
4.受試病人選擇
使受試者對試驗目的和試驗藥物的藥理特征及可能發(fā)生的不良反應有充分了解, 志愿受試并簽署知情同意書。入選病人預期存活3個月以上,男女不限。平均年齡為52.86± 9.69, 平均體重為63.5± 9.26kg。
5.單劑量試驗設計
受試者分成5個劑量組, 分別為400 (n=3), 500 (n=3), 600 (n=4), 700 (n=6), 800 (n=5), 900 mg. m-2(n=3), 靜滴30min 甘氨雙唑鈉靜滴液, 分別于靜滴后即刻0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48h點從肘部靜脈采血0.3ml, 按血樣預處理方法處理。
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6.數據處理
利用3p97藥代動力學軟件程序包, 對各病人的血藥濃度-時間數據進行處理, 擬合藥-時曲線,并求算其藥代動力學參數值.
結果
1. 方法考證
1.1甘氨雙唑鈉甲硝唑及內標的HPLC色譜分離
圖-1為空白血和臨床血樣的色譜圖。 甘氨雙唑鈉的保留時間為5.96min, 內標的保留時間為3.94min, 甲硝唑的保留時間為3.05min, 三者基線分離,且全血中的雜質不干擾樣品的測定。
Fig1. The chromatography of CMNa, metronidazole and intrastandard
, 百拇醫(yī)藥
a: blank blood b: blood sample
(peak1: metronidazole , peak2: intrastandard ,peak3: CMNa)
1.2 分析方法的線性范圍及檢測限
實驗測得甘氨雙唑鈉在血中的最低檢測限為0.25mg.L-1;甲硝唑在血中的最低檢測限為0.20mg.L-1; 在全血中CMNa的線性范圍0.625~500 mg.L-1,其回歸方程為y=0.2436+0.04891X (r=0.9996); 在全血中甲硝唑的線回歸性范圍為0.25~200 mg.L-1,其回歸方程為 y=0.1883+0.1122X(r=0.9993).
, 百拇醫(yī)藥
1.3 回收率及精密度
全血中甘氨雙唑鈉 5, 50, 500 mg.L-1三濃度的回收率,和日內精密度數據見表1, 全血中甲硝唑5, 20, 200 mg.L-1三濃度的回收率, 精密度數據見表2.
Table1. Recovery and precision of CMNa
in blood (n=5)
Concentration of CMNa (mg.L-1)
Recovery (%)
RSD (%)
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5
76.93± 0.5343
1.6367
50
88.44± 0.0207
3.3376
500
88.95± 0.0123
6.1412
Table2. Recovery and precision of metronidazole in blood (n=5)
Concentration of metronidazole (mg.L-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
Recovery (%)
RSD (%)
5
1108.7530± 0.8346
3.0788
20
94.7652± 0.1196
3.5073
200
92.0394± 0.0283
6.7541
2. 甘氨雙唑鈉在體內的藥代動力學特性
, 百拇醫(yī)藥
2.1各劑量組受試者甘氨雙唑鈉血藥濃度其血藥濃度-時間曲線見圖2
Fig2 The concentration-time curve of CMNa
2.2各劑量組受試者甲硝唑血藥濃度結果,其血藥濃度時間曲線見圖3。
Fig3 The concentration-time curve of metronidazole
2.3甘氨雙唑鈉的藥代動力學特征
甘氨雙唑鈉的血藥濃度-時間曲線經計算機擬合,符合線性開放型二室模型, 其藥代動力學參數見表3.
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Table 3. Main pharmacokinetic Parameters of CMNa after different doses in tumor patients Parameters
Dose (mg. m-2)
400
500
600
700
800
900
Cmax(mg. L-1)
, 百拇醫(yī)藥
13.31
19.91
20.07
29.64
36.54
43.90
3.01
3.18
5.96
16.66
11.11
20.63
T1/2a (h)
, 百拇醫(yī)藥
0.18
0.17
0.14
0.14
0.14
0.08
0.06
0.03
0.13
0.07
0.06
0.02
T1/2b (h)
, http://www.www.srpcoatings.com
1.99
2.56
2.62
1.13
1.00
0.76
0.78
1.57
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0.50
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K21(h-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
0.53
0.42
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1.61
0.27
0.18
1.32
1.40
0.57
0.53
K10(h-1)
, http://www.www.srpcoatings.com
3.18
3.29
5.82
4.00
4.08
5.85
1.04
0.58
3.91
2.34
1.41
1.95
K12(h-1)
, 百拇醫(yī)藥
0.89
0.85
3.42
1.10
1.21
3.24
0.27
0.10
4.11
0.56
0.71
1.34
Vc(L. m-2)
, http://www.www.srpcoatings.com
16.09
12.21
11.41
13.80
8.75
5.94
7.15
2.88
7.75
9.00
2.70
2.55
AUC(mg.h.L-1)
, 百拇醫(yī)藥
8.68
12.97
14.77
20.16
25.38
29.94
0.59
2.60
4.60
7.89
7.10
11.30
CLs(L.h. m-2)
, http://www.www.srpcoatings.com
42.21
39.55
43.90
38.19
33.90
32.76
3.14
7.60
13.64
10.95
11.10
10.86
2.4甘氨雙唑鈉的線性動力學特征
, 百拇醫(yī)藥
2.4.1Cmax及AUC與劑量關系
從表5可以看出, Cmax和AUC隨著劑量的增加而增加,將Cmax, AUC對劑量線性回歸, 回歸方程分別為Y=-12.2222+0.0607X(r=0.9816)和Y=-8.9982+0.04253X(r=0.9923), 回歸曲線分別見圖4, 圖5, 即 Cmax,AUC有良好的劑量依賴性.
Fig4 The curve of Cmax -dose of CMNa
Fig5 The curve of AUC-dose of CMNa
2.4.2 CLs及T1/2b 與劑量關系
, 百拇醫(yī)藥
從表3可以看出,6個劑量組的CLs 非常接近,沒有統(tǒng)計學差別,T1/2b 也在一個數量級。
討論
因甘氨雙唑鈉對光很敏感,尤在全血中90min轉化率高達91.8%,為保證全血中原藥的血藥濃度的準確度,所有操作均需在暗室避光,低溫條件下進行,從取血,提取,一直到進樣要盡可能地快速[1~5]。
在血樣預處理中, 選用全血(采血量僅為0.2ml), 加入乙腈中直接沉降蛋白后進樣,并采用低溫離心機,在離心過程中盡可能地降低甘氨雙唑鈉的降解速度,保證了甘氨雙唑鈉測定結果的可靠性。
從血藥濃度-時間曲線可以看出,甘氨雙唑鈉分布,代謝均很快, ,在4h內甘氨雙唑鈉的血藥濃度降至檢測限以下, 且很快轉化為代謝產物甲硝唑,而甲硝唑也在48h內降至檢測限以下,選擇適當給藥間隔可避免在體內蓄積。根據藥代動力學結果, 建議臨床在甘氨雙唑鈉靜滴后即刻進行放療效果好。
, http://www.www.srpcoatings.com
各個劑量組甘氨雙唑鈉的Cmax, AUC隨著劑量的增大而增大,且呈線性,表現(xiàn)出一級動力學特征,可通過控制劑量而達到合理有效的血藥濃度。
在600mg·m2的一例同時患有糖尿病的腫瘤受試病人的測試中,其Cmax比其它病人高出將近一倍,同時在24例腫瘤病人的甘氨雙唑鈉及其產物甲硝唑的血藥濃度測定中,我們也注意到病人的年齡,吸煙史,喝酒史,以及其它病史如糖尿病對甘氨雙唑鈉在病人體內的Cmax及代謝情況有一定的影響,年輕,吸煙史,喝酒史,糖尿病中,具有其中一項的腫瘤病人在靜滴甘氨雙唑鈉后0時的峰值CMNa血藥濃度比其它病人的血藥濃度要高,且分布及代謝也較其它病人要快。如,至于這些因素對甘氨雙唑鈉在病人體內的分布及代謝的確切影響及其機理,有待于進一步的研究。
甘氨雙唑鈉在小鼠三劑量57.3,171.9,515.7mg·kg-1的藥代動力學表明,甘氨雙唑鈉在小鼠體內轉化或消除都很快,呈一房室模型,T1/2分別為0.5,0.8,1.0min,且Cmax和AUC均與劑量呈正相關(r為0.992,0.993),表現(xiàn)為一級動力學特征;
, 百拇醫(yī)藥
本文甘氨雙唑鈉I期臨床藥代動力學研究中,甘氨雙唑鈉 6個劑量組在病人體內消除很快,呈二房室模型,且Cmax和AUC均與劑量呈正相關(r為0.9816,0.9923),符合一級動力學特征。這與甘氨雙唑鈉在小鼠體內的藥代動力學結果相符。
參 考 文 獻
1,焦效蘭、楊毓章、 愛民. 高脂血癥患者與正常人口服甲硝唑藥代動力學對比研究. 中國臨床藥理學雜志,1998;14:109~112.
2,陳新謙. 新編藥物學 第十三版. 北京:人民衛(wèi)生出版社. 1996:231.
3,何家生、張希亞、唐澄清. 甲硝唑降血脂臨床觀察. 新藥與臨床,1985;4:11~12.
4,焦效蘭、楊毓章、愛民. 單劑量口服甲硝唑唾液中的藥代動力學. 中國臨床藥理學雜志,1991;7:182~185.
5,陳淑敏、楊毓章、王宏智. 高血脂患者口服甲硝唑的藥物不良反應監(jiān)測. 藥物流行病學雜志,1996;5:200~203.
1999-12-07
2000-03-22, http://www.www.srpcoatings.com