抗高血壓藥－血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑依貝沙坦(Irbesartan)
作者：孫路路 潘啟超
單位：孫路路(北京鐵路總醫(yī)院，北京 100038)；潘啟超(中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所，廣州 510060)
關(guān)鍵詞：依貝沙坦；高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)
中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志000318摘 要 在高血壓的發(fā)病機(jī)制中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)起著重要的作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑通過(guò)抑制此系統(tǒng)減少了使血管收縮的血管緊張素II的產(chǎn)生，但同時(shí)又可形成一些病人不能耐受的如咳嗽的副作用。血管緊張素-II受體拮抗劑是新一類(lèi)的降壓藥，其直接阻滯血管緊張素-II的AT1受體，降壓作用強(qiáng)，且不良反應(yīng)低，病人耐受性好。本文對(duì)此類(lèi)藥物中的新品種依貝沙坦(Irbesartan)的臨床前基礎(chǔ)研究、健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及對(duì)輕、中度高血壓的臨床療效和安全性進(jìn)行了較全面的綜述。
Irbesartan-antihypertensive Drug of Angiotension II Receptor Antagonist
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SUN Lu -Lu
(Beijing General Railway Hospital, Beijing 100038)
PAN Qi-CHao
(Institute of Cancer, Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060)
Abstract Renin-Angiotensin-System(RAS) exhibits a keen role in the pathogenesis of hypertension. Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor reduce the formation of angiotension-II of RAS, and it also induce some adverse drug effect such as cough, sometimes the patient could not tolerance. Angiotensin-II receptor antagonist is a new kind of antihypertensive drug. It direct inhibit angiotension II AT1 receptor, it’s antihypertensive is effective and safety, and lower adverse drug effect, the patient can tolerant very well. In this article, for the one of new drug of angiotensin-II –irbesartan, we summarized the pre-clinical-basic study, the pharmacodynamics and pharmacokinetics studied in the volunteer, and the effective and safety to the mild to moderate hypertension.
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Key words Irbesartan; hypertension; Renin-Angiotension-System
近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotension-System, RAS)的功能及其阻斷劑對(duì)于高血壓的影響的研究越來(lái)越多。RAS的終產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過(guò)直接地或經(jīng)腎上腺素系統(tǒng)使血管收縮，加上其通過(guò)醛固醇分解使水鹽潴留增加，血容量上升，均可使血壓升高。通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，減少AngⅡ的形成，可以降低血壓。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)就成為近年發(fā)展很快的一類(lèi)抗高血壓藥物。它們與現(xiàn)有若干同類(lèi)藥的特點(diǎn)相比：①不引起精神抑郁、精神不集中，不干擾睡眠、不使性功能減退；②不會(huì)加劇心衰、使心跳過(guò)緩、外周血管收縮、鼻塞、面紅等；③不引起血鉀過(guò)低、高尿酸血癥、高血脂癥等代謝性藥物不良反應(yīng)；④無(wú)體液潴留、反射性心率加快及高血壓反跳等，因此是一類(lèi)良好的抗高血壓藥物。然而，ACEⅠ類(lèi)同時(shí)會(huì)抑制緩激肽的降解，引起干咳，則是本類(lèi)藥物共同的不良反應(yīng)，難于免除。最近發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)不致咳的血管緊張素受體(尤其是AT1R)阻斷劑，研究用藥物有Saxalasin,臨床首先使用的藥物為氯沙坦。(losartan)，隨后又有纈沙坦(vasartan)[1]、愛(ài)普沙坦(epreoartan)及本文介紹的依貝沙坦(Irbesartan )，克服了此類(lèi)藥物這一共有的藥物不良反應(yīng)。
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1. 化學(xué)[2]
本藥的化學(xué)名為2-12-丁基-3-[2-(14-四唑-S基)-雙酚-4基)甲基] 1, 3-二唑-螺栓[4，4]-non-1-烯-4-酮。代號(hào)SR47436、即BMS189295。
結(jié)構(gòu)式如下
Fig.1 Chemical structure of loracabef
2. 藥效學(xué)[3]
2. 1 體外試驗(yàn)-AngⅡ結(jié)合實(shí)驗(yàn)
用大鼠肝細(xì)胞在25℃下，做[125Ⅰ]飽和試驗(yàn)。加入依貝沙坦3nmol·L-1結(jié)合的Kd為1.26±0.2nmol·L-1-±3.17±0.49nmol·L-1，但Bmax(1392±123～1378±123fmol·mg-1蛋白)則不受影響。依貝沙坦對(duì)[125Ⅰ] Ang的親和力為Ki＝1.56±0.15nmol·L-1，nH=0.95±0.02nmol·L-1，約與Saralasin的Ki＝1.70±0.03nmol·L-1，nH=0.99±0.01相當(dāng)，而比氯沙坦的Ki＝14.80±1.70nmol·L-1，nH=0.88±0.01，約大10倍。
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對(duì)于A(yíng)T1及AT2兩型受體的親和力又進(jìn)行了大鼠腎上腺皮質(zhì)膜試驗(yàn)，在二硫蘇糖醇的存在與不存在的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。此膜中主要含有AT1受體，二硫蘇糖醇存在下AT1受體可被滅活。實(shí)驗(yàn)表明，Saralasin在有無(wú)二硫蘇糖醇存在時(shí)抑制[125Ⅰ] AngⅡ均很強(qiáng)，其IC50為0.91±0.1nmol·L-1，在二硫蘇糖醇存在下依貝沙坦和氯沙坦的抑制較弱，IC50>10-5mol·L-1。此時(shí)，PD123177的IC50則為42.3±11.7nmol·L-1，Saralasin的IC50為1.10±0.1nmol·L-1，這表明它與AT2受體的親和力強(qiáng)，但依貝沙坦和氯沙坦則與AT1受體親的和力強(qiáng)，而與AT2受體的親和力弱。Saralasin有激動(dòng)作用不適于降血壓作用。
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2. 2 生化實(shí)驗(yàn)-特異性試驗(yàn)
依貝沙坦在10-30μmol·L-1濃度下，不影響腎上腺α1及α2 5-羥色胺5HT2，大鼠腦皮層膜的內(nèi)皮素(Endothelin)結(jié)合，組胺與大鼠大腦皮層膜結(jié)合，對(duì)牛尾狀核的5HT1的結(jié)合，緩激肽(BK2)對(duì)豚鼠回腸膜的結(jié)合，神經(jīng)加壓素(Nenrotensin)對(duì)豚鼠大腦膜的結(jié)合，血管加壓素(V1和V2)對(duì)大鼠肝及牛腎膜的結(jié)合，或咪唑啉與大鼠腎膜的結(jié)合。此外，依貝沙坦在10μmol·L-1下，在大鼠心臟結(jié)合試驗(yàn)中不影響鈣通道或Na+/Ca+及Na+/H+分別在狗心室及雞心胚胞細(xì)胞中的交換。另一方面，依貝沙坦在10-30μmol· L-1下，不干擾RAS系統(tǒng)，如與人腎素的結(jié)合，抑制狒狒血漿腎素活性及抑制兔肺轉(zhuǎn)化酶。以血紅蛋白為底物30μmol·L-1 依貝沙坦對(duì)豬胃蛋白酶及牛組織蛋白酶D活性無(wú)影響[1~4]。
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2. 3對(duì)兔主動(dòng)脈的試驗(yàn)：
用1enM AngⅡ引起兔主動(dòng)脈收縮，用依貝沙坦可抑制之，IC50＝4.05±0.5nmol· L-1，Saralasin的作用大致相同IC50＝2.24±0.7nmol·L-1，強(qiáng)于DuP753多倍，其IC50＝26.4±3.7nmol·L-1，曾報(bào)告Saralasin的IC50為3nmol·L-1。依貝沙坦可使AngⅡ引起主動(dòng)脈收縮曲線(xiàn)平行右移，而對(duì)最大反應(yīng)的抑制僅約 20%。較大(3μmol·L-1)濃度的依貝沙坦不會(huì)改變曲線(xiàn)的斜度，亦不改變抑制的程度�？梢�(jiàn)PA2值為8.64±0.06，斜率為1.29與1接近。在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，DuP753使曲線(xiàn)平行右移，不減低最大反應(yīng)效果，PA2值為7.96±0.06，斜率值為1.12。文獻(xiàn)中DuP753的PA2值為8.48。Saralasin使AngⅡ曲線(xiàn)右移，但不平行，并引起明顯的最大效應(yīng)減低。PA2為(9.5~9.4)。另一方面，依貝沙坦在3×10-6μmol·L-1濃度下，對(duì)去甲腎上腺素(NE)及氯化鉀(KCV)的收縮作用無(wú)明顯影響。而且在同濃度下，不對(duì)兔主動(dòng)脈發(fā)生直接的激動(dòng)作用。
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2. 4 對(duì)清醒大鼠的作用
對(duì)在每組6~8只大鼠，用0.1，0.3，1.0，3.0mg ·kg-1劑量靜注，依貝沙坦可按劑量依賴(lài)性地抑制AngⅡ所致升壓反應(yīng)。除最低劑量外，差異均顯著。0.3 mg·kg-1組作用維持120min；1 及3mg·kg-1的維持>180min。
口服依貝沙坦 0.3，1，3、10及30mg·kg-1，每組6~8只大鼠，可抑制AngⅡ的升壓效應(yīng)，且是劑量依賴(lài)性的從1mg·kg-1開(kāi)始，抑制有顯著性差異。DuP753同等劑量口服或靜注有類(lèi)似的作用�；A(chǔ)血壓與心率治療后不變。且本藥1及3mg·kg-1靜注，每組5只大鼠并不抑制由AVP20ng·kg-1靜注及NE100ng·kg-1靜注的升壓作用。用到30mg·kg-1亦不呈現(xiàn)直接激動(dòng)作用。
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Lacour C等(1994)(5)在清醒的多種高血壓大鼠模型中試驗(yàn)了依貝沙坦的降壓效果
2.4.1 自發(fā)高血壓鼠(SHR)靜注依貝沙坦10mg·kg-1后30分鐘MAP由162±7mmHg(下同)最低下降11±2；用30mg·kg-1后45分鐘由156±4最大降低20±2。心率均加快。降壓效果與氯沙坦10或30mg·kg-1或依那普利(Enalapril)10mg·kg-1相仿。降壓作用維持不及1h�？诜镭惿程�10mg·kg-1后降壓效果維持8h，最大降低效果見(jiàn)于第3-5h，為16±3(P<0.05)，24h 仍低于基線(xiàn)10±4(P>0.05)。心衰變化不大�？诜镭惿程�10mg·kg-1·d-1×2周后，血壓為156±4，低于對(duì)照的173±3(P<0.05)，用第15劑量血壓不再降低。心率無(wú)顯著化。
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2.4.2 在Wistar-Kyoto大鼠靜注依貝沙坦 30mg·kg-1時(shí)對(duì)MAP影響不大，基線(xiàn)133±4，下降5±2。對(duì)心率影響亦不大約增10%。
2.4.3 對(duì)腎動(dòng)脈結(jié)扎高血壓大鼠靜注依貝沙坦 0.3-10mg·kg-1后，MAP的下降有明顯劑量依賴(lài)性，用3mg·kg-1時(shí)達(dá)到最大效果(40±6)，加到10mg·kg-1時(shí)，不再降低。用氯沙坦對(duì)照效果相仿(P>0.05)，用兩藥心率均見(jiàn)增加，但依貝沙坦更顯著(P<0.05)。同量依那普利拉(Enalaprilat)亦見(jiàn)降壓與心率加快。第2次實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，在依貝沙坦達(dá)到最大降壓效果時(shí)，用依那普利拉亦不會(huì)使血壓進(jìn)一步下降。
口服依貝沙坦1、3及10mg·kg-1，可使 MAP發(fā)生劑量依賴(lài)性下降。降壓的起效由0.5～4h，最大降壓效果發(fā)生于5~6h。10mg·kg-1時(shí)，血壓降至正常水平，約100mmHg�？诜笮穆首兓淮�。
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口服10mg·kg-1后血壓比基線(xiàn)降低23±3(P<0.05)，比對(duì)照(P>0.05)。氯沙坦的降壓曲線(xiàn)與此相似，而依那普利降壓較早些。
用依貝沙坦 10mg·kg-1可抑制AngⅡ引起的升壓達(dá)24h，用藥1～2h，即可最大抑制AngⅡ的攻擊，使血壓降69±7%(P<0.05)，而最大的降壓( 降54±6則見(jiàn)于用藥的3~4h，此作用維持基本不變達(dá)8h。用藥后24h，血壓仍下降34±3(P<0.05)。而AngⅡ所引起的升壓仍被抑制27±9%(P<0.05)。
2.4.4 在兩腎一夾(2K1C)高血壓大鼠，口服依貝沙坦10mg·kg-1，可使MAP明顯下降，其藥代動(dòng)力學(xué)約與腎動(dòng)脈結(jié)扎大鼠相似。高峰降壓反應(yīng)發(fā)生于6~12h，降50±9。24h后MAP仍降39±10(P<0.05)。心率不變。
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2.4.5 DOCA高血壓大鼠 用依貝沙坦10mg·kg不能顯著降低大鼠血壓。
2.4.6 各組大鼠的MAP與血漿腎素活性(PRA)：可見(jiàn)自發(fā)高血壓大鼠(SHR)的PRA為4.2±0.4，比Wasteer Kyoto大鼠(WTR)的1.6±0.3為高；血壓155±4亦比WKR的115±3及Sprange Dawley 大鼠(SDR)的109±2為高。而DOCA大鼠盡管血壓達(dá)158±12，但PRA低至0.04±0.02。腎血管結(jié)扎大鼠(RALHR)則血壓較高為140±6，而PRA為17.4±3。
口服10mg·kg-1，依貝沙坦可抑制AngⅡ的升壓作用，且是劑量依賴(lài)性的。用1及3mg·kg-1時(shí)，最大抑制作用于150min；而用10mg·kg-1則在90分鐘。抑制作用維持<5h。只用1個(gè)劑量(口服10mg·kg-1)相比，依貝沙坦為較強(qiáng)的抑制劑(82%，P<0.05)而DuP753較弱(45%，P>0.05)。兩藥均不影響基礎(chǔ)血壓及心率。
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對(duì)大猴的作用：按每組3只，氯沙坦用10mg·kg-1靜注與一次注射1mg·kg-1，依貝沙坦相比，可抑制AngⅡ(100ng·kg-1靜注)的升壓作用，兩藥效果相仿。注射后約15min達(dá)最大抑制效力，依貝沙坦與氯沙坦的抑制率分別為89%及83%。依貝沙坦的維持時(shí)間較長(zhǎng)，約長(zhǎng)2h。平均動(dòng)脈壓(MAP)的基礎(chǔ)值兩組分別為96±12及106±7mmHg，注藥后依貝沙坦的降壓效果略大。MAP的降低分別為7%與11%，維持時(shí)間相等。
每組4只口服依貝沙坦1或3mg·kg-1，可降低AngⅡ的升壓作用，為劑量與時(shí)間依賴(lài)性。兩種劑量都在30min后達(dá)最大作用，效果分別為66%及84%。3mg組維持5h，比1 mg組長(zhǎng)。與靜注一樣，MAP分別降低7%及9%。抑制AngⅡ的升壓作用比MAP最大減低發(fā)生較早。兩藥無(wú)論用何途徑給藥均不改變心率，亦不升壓。
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3. 藥代動(dòng)力學(xué)
3. 1年輕年老與男女的藥代動(dòng)力學(xué)
國(guó)外報(bào)告了48例共4組不同人群的藥動(dòng)學(xué)：青年男性30±7歲，76±8kg；青年女子為31±7歲，61±10kg；老年男子72±4歲，71±10 kg及老年女子69±4歲，61±10kg。每組各12人，每日均于晚上禁食后服2膠囊，共為依貝沙坦 50mg，血尿樣收集到96h，用高效液相色譜(HPLC)/熒光分析。即得Cmax(ng·h-1)、AUC(μg·h·L-1)、tl/2(h)及尿排泄的積累值%依次在青年男性為942、5571、20.0、0.74；在老年男人為1310、7523、17.7及1.1；在青年女子為1096、5641、17.9及1.1；在老年婦女為1583、8531、20.8及0.75。藥代動(dòng)力學(xué)在性別上無(wú)差別(P>0.05)，而Cmax與AUC在老年則比青年者高，但在臨床上仍無(wú)顯著性。平均半衰期為19.1h。由尿排泄很少。
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3. 2 肝功能正常與肝硬化者的藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)Martmo MR等(1997)[6]對(duì)肝功能正常及異常各10例測(cè)試其藥動(dòng)學(xué)，用300mg一次口服或7次(天)口服用藥。結(jié)果正常人的Cmax(μg·h·L-1)、Tmax(h)、AUC(μg·h·L-1)及t1/2±SD(h)依次為4137±2227(單次)及4073±1692(7次)，1.25(1.0-3.0)(單次)，及(1.0-3.0)(7次)，19809±11752(單次)及20917±14505(7次)及10.0±2.8(單次)及14.2±4.7(7次)，而肝硬化患者依次為4825±1572(單次)及4759±1454(7次)，1.25(1.0-3.0)(單次)及1.5(0.5-3.0)(7次)，25109±8487(單次)及24839±9750(7次)，8.9±2.2(單次)及11.6±5.8�？偟目磥�(lái)，以上各指標(biāo)在肝功能良好與不良者無(wú)大差別，亦無(wú)臨床意義，故對(duì)肝硬化者不必減量。當(dāng)然預(yù)期中的AngⅡ及PRA升高亦可見(jiàn)。如在血壓正常者，用藥后亦末見(jiàn)血壓下降。
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4. 臨床效果
4. 1 對(duì)輕中度高血壓者的作用Guthrie R等(1998)(7)報(bào)告了219例輕中度高血壓者用依貝沙坦的效果，其中病人坐位舒張壓(SeDBP)在95~110mmHg，均先經(jīng)4~5周單肓安慰劑導(dǎo)入期，然后用雙肓法分入3組中，每日口服依貝沙坦75(104例)或150mg(98例)或安慰劑(117例)。各組在第6周，如DBP≥90mmHg(下同)者，均加倍用藥(包括安慰劑)。至12周治療結(jié)束，依貝沙坦 75/150mg(包括已加倍量者)組血壓下降8.3，而150/130mg組為10.5安慰劑組僅降4.2(P<0.01)。在第12周，DBP<90者為血壓正常，75/150組占38%病人，150/300組53%，而安慰劑組僅24%(P<0.01)。
上述數(shù)據(jù)表明，依貝沙坦比安慰組有明顯的、劑量依賴(lài)性的血壓下降，可先用每天150mg，必要時(shí)加到300mg，可使輕中度高血壓者血壓降至正常，且耐受良好(見(jiàn)下)
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4. 2 對(duì)正常人腎功能的影響
Burnierm(1995)[8]對(duì)24名常壓健康志愿者用依貝沙坦10或50mg/d或安慰劑，共用8 d，按雙肓法設(shè)計(jì)。在用藥第1次及第8次后8h測(cè)定多個(gè)指標(biāo)，結(jié)果依貝沙坦可引起劑量依賴(lài)性、代償性PRA及血漿中AngⅡ的增加，血漿醛固酮明顯減少，前兩者的增加在第8 d較顯著，反映了依貝沙坦作用較持久。依貝沙坦引起血壓的改變很少，且對(duì)腎血流及腎小球過(guò)濾率影響很少，但在第1 d及第8 d過(guò)濾分?jǐn)?shù)明顯下降。依貝沙坦對(duì)腎小管的效應(yīng)特征是劑量依賴(lài)性的鈉及氯排泄增加。有趣的是，Ang受體阻斷劑的積累性利鈉作用在第1 d及第8 d相似，提示盡管依貝沙坦的半衰期很長(zhǎng)(15~17h)其反復(fù)用藥后仍要24h才引起阻斷作用。依貝沙坦對(duì)尿鉀及尿酸的排泄無(wú)明顯效果。這些結(jié)果表明依貝沙坦對(duì)正常人可降低過(guò)濾比率、增加尿鉀排泄、不影響尿排泄，且這種腎血流動(dòng)力學(xué)及腎小管作用，在反復(fù)給藥8天仍然保留。
5. 藥物不良反應(yīng)
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Guthrie R(1998)(7)對(duì)117例用安慰劑及202例用依貝沙坦病人觀(guān)察不良反應(yīng)，在安慰劑組75%報(bào)告有藥物不良反應(yīng)，75/150mg組為71%，而150/300mg組為64%。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為頭痛，骨骼肌痛，上呼吸道感染等，每種現(xiàn)象的發(fā)生均在安慰劑組比兩個(gè)依貝沙坦組為多見(jiàn)。其他癥狀有疲倦、頭暈、鼻異常、流感、胸痛、咳嗽、消化不良等，但在安慰劑均不比用藥組為少。
因藥物不良反應(yīng)而停藥者，安慰劑組5例，用藥組6例。安慰劑組的5例中，下列各有1例：¬ 哮喘， 高血壓與心臟暫時(shí)缺血，® 心肌梗塞，¯ 頭暈、惡心、嘔吐、焦慮、神經(jīng)質(zhì)，° 心衰、肺感染、冠脈及腎血管病。用依貝沙坦停藥者為¬ 排尿異常， 腹痛及減重，® 頭痛，¯ 焦慮、神經(jīng)質(zhì)，° 過(guò)敏反應(yīng)，± 心肌梗塞。此例后死亡，但與用藥無(wú)關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室檢查中安慰劑組與用藥組之間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
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參 考 文 獻(xiàn)
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1999-10-07
2000-02-25, 百拇醫(yī)藥
單位：孫路路(北京鐵路總醫(yī)院，北京 100038)；潘啟超(中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所，廣州 510060)
關(guān)鍵詞：依貝沙坦；高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)
中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志000318摘 要 在高血壓的發(fā)病機(jī)制中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)起著重要的作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑通過(guò)抑制此系統(tǒng)減少了使血管收縮的血管緊張素II的產(chǎn)生，但同時(shí)又可形成一些病人不能耐受的如咳嗽的副作用。血管緊張素-II受體拮抗劑是新一類(lèi)的降壓藥，其直接阻滯血管緊張素-II的AT1受體，降壓作用強(qiáng)，且不良反應(yīng)低，病人耐受性好。本文對(duì)此類(lèi)藥物中的新品種依貝沙坦(Irbesartan)的臨床前基礎(chǔ)研究、健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及對(duì)輕、中度高血壓的臨床療效和安全性進(jìn)行了較全面的綜述。
Irbesartan-antihypertensive Drug of Angiotension II Receptor Antagonist
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SUN Lu -Lu
(Beijing General Railway Hospital, Beijing 100038)
PAN Qi-CHao
(Institute of Cancer, Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060)
Abstract Renin-Angiotensin-System(RAS) exhibits a keen role in the pathogenesis of hypertension. Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor reduce the formation of angiotension-II of RAS, and it also induce some adverse drug effect such as cough, sometimes the patient could not tolerance. Angiotensin-II receptor antagonist is a new kind of antihypertensive drug. It direct inhibit angiotension II AT1 receptor, it’s antihypertensive is effective and safety, and lower adverse drug effect, the patient can tolerant very well. In this article, for the one of new drug of angiotensin-II –irbesartan, we summarized the pre-clinical-basic study, the pharmacodynamics and pharmacokinetics studied in the volunteer, and the effective and safety to the mild to moderate hypertension.
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Key words Irbesartan; hypertension; Renin-Angiotension-System
近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotension-System, RAS)的功能及其阻斷劑對(duì)于高血壓的影響的研究越來(lái)越多。RAS的終產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過(guò)直接地或經(jīng)腎上腺素系統(tǒng)使血管收縮，加上其通過(guò)醛固醇分解使水鹽潴留增加，血容量上升，均可使血壓升高。通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，減少AngⅡ的形成，可以降低血壓。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)就成為近年發(fā)展很快的一類(lèi)抗高血壓藥物。它們與現(xiàn)有若干同類(lèi)藥的特點(diǎn)相比：①不引起精神抑郁、精神不集中，不干擾睡眠、不使性功能減退；②不會(huì)加劇心衰、使心跳過(guò)緩、外周血管收縮、鼻塞、面紅等；③不引起血鉀過(guò)低、高尿酸血癥、高血脂癥等代謝性藥物不良反應(yīng)；④無(wú)體液潴留、反射性心率加快及高血壓反跳等，因此是一類(lèi)良好的抗高血壓藥物。然而，ACEⅠ類(lèi)同時(shí)會(huì)抑制緩激肽的降解，引起干咳，則是本類(lèi)藥物共同的不良反應(yīng)，難于免除。最近發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)不致咳的血管緊張素受體(尤其是AT1R)阻斷劑，研究用藥物有Saxalasin,臨床首先使用的藥物為氯沙坦。(losartan)，隨后又有纈沙坦(vasartan)[1]、愛(ài)普沙坦(epreoartan)及本文介紹的依貝沙坦(Irbesartan )，克服了此類(lèi)藥物這一共有的藥物不良反應(yīng)。
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1. 化學(xué)[2]
本藥的化學(xué)名為2-12-丁基-3-[2-(14-四唑-S基)-雙酚-4基)甲基] 1, 3-二唑-螺栓[4，4]-non-1-烯-4-酮。代號(hào)SR47436、即BMS189295。
結(jié)構(gòu)式如下
Fig.1 Chemical structure of loracabef
2. 藥效學(xué)[3]
2. 1 體外試驗(yàn)-AngⅡ結(jié)合實(shí)驗(yàn)
用大鼠肝細(xì)胞在25℃下，做[125Ⅰ]飽和試驗(yàn)。加入依貝沙坦3nmol·L-1結(jié)合的Kd為1.26±0.2nmol·L-1-±3.17±0.49nmol·L-1，但Bmax(1392±123～1378±123fmol·mg-1蛋白)則不受影響。依貝沙坦對(duì)[125Ⅰ] Ang的親和力為Ki＝1.56±0.15nmol·L-1，nH=0.95±0.02nmol·L-1，約與Saralasin的Ki＝1.70±0.03nmol·L-1，nH=0.99±0.01相當(dāng)，而比氯沙坦的Ki＝14.80±1.70nmol·L-1，nH=0.88±0.01，約大10倍。
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對(duì)于A(yíng)T1及AT2兩型受體的親和力又進(jìn)行了大鼠腎上腺皮質(zhì)膜試驗(yàn)，在二硫蘇糖醇的存在與不存在的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。此膜中主要含有AT1受體，二硫蘇糖醇存在下AT1受體可被滅活。實(shí)驗(yàn)表明，Saralasin在有無(wú)二硫蘇糖醇存在時(shí)抑制[125Ⅰ] AngⅡ均很強(qiáng)，其IC50為0.91±0.1nmol·L-1，在二硫蘇糖醇存在下依貝沙坦和氯沙坦的抑制較弱，IC50>10-5mol·L-1。此時(shí)，PD123177的IC50則為42.3±11.7nmol·L-1，Saralasin的IC50為1.10±0.1nmol·L-1，這表明它與AT2受體的親和力強(qiáng)，但依貝沙坦和氯沙坦則與AT1受體親的和力強(qiáng)，而與AT2受體的親和力弱。Saralasin有激動(dòng)作用不適于降血壓作用。
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2. 2 生化實(shí)驗(yàn)-特異性試驗(yàn)
依貝沙坦在10-30μmol·L-1濃度下，不影響腎上腺α1及α2 5-羥色胺5HT2，大鼠腦皮層膜的內(nèi)皮素(Endothelin)結(jié)合，組胺與大鼠大腦皮層膜結(jié)合，對(duì)牛尾狀核的5HT1的結(jié)合，緩激肽(BK2)對(duì)豚鼠回腸膜的結(jié)合，神經(jīng)加壓素(Nenrotensin)對(duì)豚鼠大腦膜的結(jié)合，血管加壓素(V1和V2)對(duì)大鼠肝及牛腎膜的結(jié)合，或咪唑啉與大鼠腎膜的結(jié)合。此外，依貝沙坦在10μmol·L-1下，在大鼠心臟結(jié)合試驗(yàn)中不影響鈣通道或Na+/Ca+及Na+/H+分別在狗心室及雞心胚胞細(xì)胞中的交換。另一方面，依貝沙坦在10-30μmol· L-1下，不干擾RAS系統(tǒng)，如與人腎素的結(jié)合，抑制狒狒血漿腎素活性及抑制兔肺轉(zhuǎn)化酶。以血紅蛋白為底物30μmol·L-1 依貝沙坦對(duì)豬胃蛋白酶及牛組織蛋白酶D活性無(wú)影響[1~4]。
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2. 3對(duì)兔主動(dòng)脈的試驗(yàn)：
用1enM AngⅡ引起兔主動(dòng)脈收縮，用依貝沙坦可抑制之，IC50＝4.05±0.5nmol· L-1，Saralasin的作用大致相同IC50＝2.24±0.7nmol·L-1，強(qiáng)于DuP753多倍，其IC50＝26.4±3.7nmol·L-1，曾報(bào)告Saralasin的IC50為3nmol·L-1。依貝沙坦可使AngⅡ引起主動(dòng)脈收縮曲線(xiàn)平行右移，而對(duì)最大反應(yīng)的抑制僅約 20%。較大(3μmol·L-1)濃度的依貝沙坦不會(huì)改變曲線(xiàn)的斜度，亦不改變抑制的程度�？梢�(jiàn)PA2值為8.64±0.06，斜率為1.29與1接近。在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，DuP753使曲線(xiàn)平行右移，不減低最大反應(yīng)效果，PA2值為7.96±0.06，斜率值為1.12。文獻(xiàn)中DuP753的PA2值為8.48。Saralasin使AngⅡ曲線(xiàn)右移，但不平行，并引起明顯的最大效應(yīng)減低。PA2為(9.5~9.4)。另一方面，依貝沙坦在3×10-6μmol·L-1濃度下，對(duì)去甲腎上腺素(NE)及氯化鉀(KCV)的收縮作用無(wú)明顯影響。而且在同濃度下，不對(duì)兔主動(dòng)脈發(fā)生直接的激動(dòng)作用。
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2. 4 對(duì)清醒大鼠的作用
對(duì)在每組6~8只大鼠，用0.1，0.3，1.0，3.0mg ·kg-1劑量靜注，依貝沙坦可按劑量依賴(lài)性地抑制AngⅡ所致升壓反應(yīng)。除最低劑量外，差異均顯著。0.3 mg·kg-1組作用維持120min；1 及3mg·kg-1的維持>180min。
口服依貝沙坦 0.3，1，3、10及30mg·kg-1，每組6~8只大鼠，可抑制AngⅡ的升壓效應(yīng)，且是劑量依賴(lài)性的從1mg·kg-1開(kāi)始，抑制有顯著性差異。DuP753同等劑量口服或靜注有類(lèi)似的作用�；A(chǔ)血壓與心率治療后不變。且本藥1及3mg·kg-1靜注，每組5只大鼠并不抑制由AVP20ng·kg-1靜注及NE100ng·kg-1靜注的升壓作用。用到30mg·kg-1亦不呈現(xiàn)直接激動(dòng)作用。
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Lacour C等(1994)(5)在清醒的多種高血壓大鼠模型中試驗(yàn)了依貝沙坦的降壓效果
2.4.1 自發(fā)高血壓鼠(SHR)靜注依貝沙坦10mg·kg-1后30分鐘MAP由162±7mmHg(下同)最低下降11±2；用30mg·kg-1后45分鐘由156±4最大降低20±2。心率均加快。降壓效果與氯沙坦10或30mg·kg-1或依那普利(Enalapril)10mg·kg-1相仿。降壓作用維持不及1h�？诜镭惿程�10mg·kg-1后降壓效果維持8h，最大降低效果見(jiàn)于第3-5h，為16±3(P<0.05)，24h 仍低于基線(xiàn)10±4(P>0.05)。心衰變化不大�？诜镭惿程�10mg·kg-1·d-1×2周后，血壓為156±4，低于對(duì)照的173±3(P<0.05)，用第15劑量血壓不再降低。心率無(wú)顯著化。
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2.4.2 在Wistar-Kyoto大鼠靜注依貝沙坦 30mg·kg-1時(shí)對(duì)MAP影響不大，基線(xiàn)133±4，下降5±2。對(duì)心率影響亦不大約增10%。
2.4.3 對(duì)腎動(dòng)脈結(jié)扎高血壓大鼠靜注依貝沙坦 0.3-10mg·kg-1后，MAP的下降有明顯劑量依賴(lài)性，用3mg·kg-1時(shí)達(dá)到最大效果(40±6)，加到10mg·kg-1時(shí)，不再降低。用氯沙坦對(duì)照效果相仿(P>0.05)，用兩藥心率均見(jiàn)增加，但依貝沙坦更顯著(P<0.05)。同量依那普利拉(Enalaprilat)亦見(jiàn)降壓與心率加快。第2次實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，在依貝沙坦達(dá)到最大降壓效果時(shí)，用依那普利拉亦不會(huì)使血壓進(jìn)一步下降。
口服依貝沙坦1、3及10mg·kg-1，可使 MAP發(fā)生劑量依賴(lài)性下降。降壓的起效由0.5～4h，最大降壓效果發(fā)生于5~6h。10mg·kg-1時(shí)，血壓降至正常水平，約100mmHg�？诜笮穆首兓淮�。
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口服10mg·kg-1后血壓比基線(xiàn)降低23±3(P<0.05)，比對(duì)照(P>0.05)。氯沙坦的降壓曲線(xiàn)與此相似，而依那普利降壓較早些。
用依貝沙坦 10mg·kg-1可抑制AngⅡ引起的升壓達(dá)24h，用藥1～2h，即可最大抑制AngⅡ的攻擊，使血壓降69±7%(P<0.05)，而最大的降壓( 降54±6則見(jiàn)于用藥的3~4h，此作用維持基本不變達(dá)8h。用藥后24h，血壓仍下降34±3(P<0.05)。而AngⅡ所引起的升壓仍被抑制27±9%(P<0.05)。
2.4.4 在兩腎一夾(2K1C)高血壓大鼠，口服依貝沙坦10mg·kg-1，可使MAP明顯下降，其藥代動(dòng)力學(xué)約與腎動(dòng)脈結(jié)扎大鼠相似。高峰降壓反應(yīng)發(fā)生于6~12h，降50±9。24h后MAP仍降39±10(P<0.05)。心率不變。
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2.4.5 DOCA高血壓大鼠 用依貝沙坦10mg·kg不能顯著降低大鼠血壓。
2.4.6 各組大鼠的MAP與血漿腎素活性(PRA)：可見(jiàn)自發(fā)高血壓大鼠(SHR)的PRA為4.2±0.4，比Wasteer Kyoto大鼠(WTR)的1.6±0.3為高；血壓155±4亦比WKR的115±3及Sprange Dawley 大鼠(SDR)的109±2為高。而DOCA大鼠盡管血壓達(dá)158±12，但PRA低至0.04±0.02。腎血管結(jié)扎大鼠(RALHR)則血壓較高為140±6，而PRA為17.4±3。
口服10mg·kg-1，依貝沙坦可抑制AngⅡ的升壓作用，且是劑量依賴(lài)性的。用1及3mg·kg-1時(shí)，最大抑制作用于150min；而用10mg·kg-1則在90分鐘。抑制作用維持<5h。只用1個(gè)劑量(口服10mg·kg-1)相比，依貝沙坦為較強(qiáng)的抑制劑(82%，P<0.05)而DuP753較弱(45%，P>0.05)。兩藥均不影響基礎(chǔ)血壓及心率。
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對(duì)大猴的作用：按每組3只，氯沙坦用10mg·kg-1靜注與一次注射1mg·kg-1，依貝沙坦相比，可抑制AngⅡ(100ng·kg-1靜注)的升壓作用，兩藥效果相仿。注射后約15min達(dá)最大抑制效力，依貝沙坦與氯沙坦的抑制率分別為89%及83%。依貝沙坦的維持時(shí)間較長(zhǎng)，約長(zhǎng)2h。平均動(dòng)脈壓(MAP)的基礎(chǔ)值兩組分別為96±12及106±7mmHg，注藥后依貝沙坦的降壓效果略大。MAP的降低分別為7%與11%，維持時(shí)間相等。
每組4只口服依貝沙坦1或3mg·kg-1，可降低AngⅡ的升壓作用，為劑量與時(shí)間依賴(lài)性。兩種劑量都在30min后達(dá)最大作用，效果分別為66%及84%。3mg組維持5h，比1 mg組長(zhǎng)。與靜注一樣，MAP分別降低7%及9%。抑制AngⅡ的升壓作用比MAP最大減低發(fā)生較早。兩藥無(wú)論用何途徑給藥均不改變心率，亦不升壓。
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3. 藥代動(dòng)力學(xué)
3. 1年輕年老與男女的藥代動(dòng)力學(xué)
國(guó)外報(bào)告了48例共4組不同人群的藥動(dòng)學(xué)：青年男性30±7歲，76±8kg；青年女子為31±7歲，61±10kg；老年男子72±4歲，71±10 kg及老年女子69±4歲，61±10kg。每組各12人，每日均于晚上禁食后服2膠囊，共為依貝沙坦 50mg，血尿樣收集到96h，用高效液相色譜(HPLC)/熒光分析。即得Cmax(ng·h-1)、AUC(μg·h·L-1)、tl/2(h)及尿排泄的積累值%依次在青年男性為942、5571、20.0、0.74；在老年男人為1310、7523、17.7及1.1；在青年女子為1096、5641、17.9及1.1；在老年婦女為1583、8531、20.8及0.75。藥代動(dòng)力學(xué)在性別上無(wú)差別(P>0.05)，而Cmax與AUC在老年則比青年者高，但在臨床上仍無(wú)顯著性。平均半衰期為19.1h。由尿排泄很少。
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3. 2 肝功能正常與肝硬化者的藥代動(dòng)力學(xué)
據(jù)Martmo MR等(1997)[6]對(duì)肝功能正常及異常各10例測(cè)試其藥動(dòng)學(xué)，用300mg一次口服或7次(天)口服用藥。結(jié)果正常人的Cmax(μg·h·L-1)、Tmax(h)、AUC(μg·h·L-1)及t1/2±SD(h)依次為4137±2227(單次)及4073±1692(7次)，1.25(1.0-3.0)(單次)，及(1.0-3.0)(7次)，19809±11752(單次)及20917±14505(7次)及10.0±2.8(單次)及14.2±4.7(7次)，而肝硬化患者依次為4825±1572(單次)及4759±1454(7次)，1.25(1.0-3.0)(單次)及1.5(0.5-3.0)(7次)，25109±8487(單次)及24839±9750(7次)，8.9±2.2(單次)及11.6±5.8�？偟目磥�(lái)，以上各指標(biāo)在肝功能良好與不良者無(wú)大差別，亦無(wú)臨床意義，故對(duì)肝硬化者不必減量。當(dāng)然預(yù)期中的AngⅡ及PRA升高亦可見(jiàn)。如在血壓正常者，用藥后亦末見(jiàn)血壓下降。
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4. 臨床效果
4. 1 對(duì)輕中度高血壓者的作用Guthrie R等(1998)(7)報(bào)告了219例輕中度高血壓者用依貝沙坦的效果，其中病人坐位舒張壓(SeDBP)在95~110mmHg，均先經(jīng)4~5周單肓安慰劑導(dǎo)入期，然后用雙肓法分入3組中，每日口服依貝沙坦75(104例)或150mg(98例)或安慰劑(117例)。各組在第6周，如DBP≥90mmHg(下同)者，均加倍用藥(包括安慰劑)。至12周治療結(jié)束，依貝沙坦 75/150mg(包括已加倍量者)組血壓下降8.3，而150/130mg組為10.5安慰劑組僅降4.2(P<0.01)。在第12周，DBP<90者為血壓正常，75/150組占38%病人，150/300組53%，而安慰劑組僅24%(P<0.01)。
上述數(shù)據(jù)表明，依貝沙坦比安慰組有明顯的、劑量依賴(lài)性的血壓下降，可先用每天150mg，必要時(shí)加到300mg，可使輕中度高血壓者血壓降至正常，且耐受良好(見(jiàn)下)
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4. 2 對(duì)正常人腎功能的影響
Burnierm(1995)[8]對(duì)24名常壓健康志愿者用依貝沙坦10或50mg/d或安慰劑，共用8 d，按雙肓法設(shè)計(jì)。在用藥第1次及第8次后8h測(cè)定多個(gè)指標(biāo)，結(jié)果依貝沙坦可引起劑量依賴(lài)性、代償性PRA及血漿中AngⅡ的增加，血漿醛固酮明顯減少，前兩者的增加在第8 d較顯著，反映了依貝沙坦作用較持久。依貝沙坦引起血壓的改變很少，且對(duì)腎血流及腎小球過(guò)濾率影響很少，但在第1 d及第8 d過(guò)濾分?jǐn)?shù)明顯下降。依貝沙坦對(duì)腎小管的效應(yīng)特征是劑量依賴(lài)性的鈉及氯排泄增加。有趣的是，Ang受體阻斷劑的積累性利鈉作用在第1 d及第8 d相似，提示盡管依貝沙坦的半衰期很長(zhǎng)(15~17h)其反復(fù)用藥后仍要24h才引起阻斷作用。依貝沙坦對(duì)尿鉀及尿酸的排泄無(wú)明顯效果。這些結(jié)果表明依貝沙坦對(duì)正常人可降低過(guò)濾比率、增加尿鉀排泄、不影響尿排泄，且這種腎血流動(dòng)力學(xué)及腎小管作用，在反復(fù)給藥8天仍然保留。
5. 藥物不良反應(yīng)
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Guthrie R(1998)(7)對(duì)117例用安慰劑及202例用依貝沙坦病人觀(guān)察不良反應(yīng)，在安慰劑組75%報(bào)告有藥物不良反應(yīng)，75/150mg組為71%，而150/300mg組為64%。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為頭痛，骨骼肌痛，上呼吸道感染等，每種現(xiàn)象的發(fā)生均在安慰劑組比兩個(gè)依貝沙坦組為多見(jiàn)。其他癥狀有疲倦、頭暈、鼻異常、流感、胸痛、咳嗽、消化不良等，但在安慰劑均不比用藥組為少。
因藥物不良反應(yīng)而停藥者，安慰劑組5例，用藥組6例。安慰劑組的5例中，下列各有1例：¬ 哮喘， 高血壓與心臟暫時(shí)缺血，® 心肌梗塞，¯ 頭暈、惡心、嘔吐、焦慮、神經(jīng)質(zhì)，° 心衰、肺感染、冠脈及腎血管病。用依貝沙坦停藥者為¬ 排尿異常， 腹痛及減重，® 頭痛，¯ 焦慮、神經(jīng)質(zhì)，° 過(guò)敏反應(yīng)，± 心肌梗塞。此例后死亡，但與用藥無(wú)關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室檢查中安慰劑組與用藥組之間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
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參 考 文 獻(xiàn)
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