鎘與細胞凋亡
作者：吳訓偉 金泰廙 李秋云
單位：金泰廙(上海醫(yī)科大學勞動衛(wèi)生教研室)；吳訓偉 李秋云(上海市靜安區(qū)衛(wèi)生防疫站，200041)
關鍵詞：
衛(wèi)生毒理學雜志000424 鎘是重要的工業(yè)和環(huán)境污染物，主要來源于冶煉廠、電鍍、蓄電池、采礦等工業(yè)中。人類對鎘的研究已有100多年的歷史，表明長期低劑量接觸鎘主要引起以近曲小管損害為主要特征的腎臟損害[1]。研究也顯示，鎘接觸與生殖損害、腫瘤和衰老等有一定的關系[2，3，4]。由于鎘在工業(yè)上應用廣泛，在土壤、植物中有蓄積作用，在人體的半衰期達10～30年，因此鎘顯然存在著對人類潛在的危害。再加上鎘慢性毒作用如致癌、致衰老等機制尚未清楚。所以，人類持續(xù)對鎘的毒性進行研究已進入分子水平。80年代末至90年代初，開始有文獻報道由鎘造成細胞凋亡，隨后此方面的報道逐漸增多。近幾年該研究成為各國學者對鎘分子毒理學研究的一個熱點。但在國內尚未見到有關的文獻報道。凋亡(apoptosis)是1972年Kerr等[5]首先提出的一種細胞死亡形式，它是機體調節(jié)細胞數目及生命活動的一個積極主動而且是必要的過程，能清除受傷細胞并維持細胞結構功能的完整性，因而它具有廣泛的生理和病理作用[6]。凋亡可發(fā)生在正常胚胎和胎兒發(fā)育，正常組織的細胞轉換、正常發(fā)育和病理萎縮等過程中。離體和整體研究都表明鎘能引起細胞凋亡。目前主要用酶聯免疫法、流式細胞分析法、DNA的電泳和原位末端標記法(In Situ End Labeling,ISEL)等來觀察凋亡現象。闡明鎘與凋亡的關系有助于對鎘致腫瘤、衰老等分子毒理學機制的理解。
, 百拇醫(yī)藥
1 離體研究
離體研究鎘引起細胞凋亡，主要集中在免疫細胞與腎細胞上。Azzouzi等[7](1994)研究鎘濃度為6 μmol和15 μmol，時間在6 h和18 h，可導致人類T細胞系CEM-C12細胞活力下降，出現凋亡小體及DNA片斷。而當鎘濃度為50 μmol，6 h和18 h時，卻未觀察到凋亡細胞，而壞死細胞增多明顯�？梢婃k在低濃度時通過凋亡引起CEM-C12細胞的死亡，而高濃度則通過壞死引起CEM-C12的死亡。最近，Tsangaris等[8](1998)對3種T細胞CCRF-CEM、B細胞Raji和成淋巴細胞Molt-3、人類免疫細胞進行研究，其中，當鎘的濃度為5 μmol時，Raji細胞組中就可被探測到凋亡現象，凋亡細胞占總細胞數的16%，而后隨著濃度增高，凋亡數量上升明顯，濃度為20 μmol和30 μmol時，達到平臺，所占比例分別為65%和61%。隨后凋亡細胞數量逐漸減少，相反壞死細胞在鎘濃度為25 μmol開始上升，100 μmol時，達到平臺。在CCRF-CEM細胞組中和Molt-3細胞組中，當鎘的濃度為10 μmol時，凋亡細胞明顯增多，此時，凋亡細胞占細胞總數的比例分別為17%、14%。鎘濃度為30 μmol時，CCRF-CEM細胞組中，凋亡細胞數上升到最高(70%)，然后開始下降。Molt-3細胞組，鎘在30 μmol和50 μmol時，凋亡細胞的比例分別為64%和68%，隨后開始下降。
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Hamada等[9]體外培養(yǎng)轉化人類腎臟細胞(293細胞)，在介質中加入12.5～37.5 μmol氯化鎘，凋亡細胞明顯增多并有劑量-反應關系。在25 μmol時，提取293細胞中的DNA，在瓊脂凝膠電泳儀上，呈現典型的梯形狀圖譜。當氯化鎘濃度大于37.5 μmol時，凋亡發(fā)生明顯減少。在100 μmol，抽取NDA進行電泳，未呈特征性的梯狀圖譜。Ishido等[10]體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞(LLC-PK1)，加入10 μmol鎘，培育7 h，就明顯可見DNA片斷。
另外，McCabe等[11]研究也表明鎘在體外培養(yǎng)能誘導胸腺細胞的凋亡。從各研究來看，體外培養(yǎng)細胞，鎘誘導細胞凋亡濃度在10～30 μmol之間，高于此濃度則壞死細胞增多，而凋亡減少。
2 整體研究
整體研究主要集中在肝、腎、睪丸及前列腺組織中。
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Habeebu等[12]給成年雄性小鼠注射氯化鎘(30 μmol)，分別在1.5、3、6、9、14、24、48 h取肝臟進行觀察，1.5 h時可見肝細胞腫脹，3 h時觀察到凋亡的出現，9～14 h，凋亡出現高峰，凋亡指數(apoptotic index)是對照組的35倍，并呈現出顯著的時間-效應關系。以后壞死細胞增多明顯，凋亡細胞數量開始下降。Habeebu等也分別注射不同濃度(5、10、20、30、40、60 μmol)的氯化鎘，9 h后取肝臟進行劑量反應的研究。結果顯示，鎘濃度為20 μmol時凋亡細胞開始增加，并呈現劑量-效應關系。Zhou等[13]用不同濃度(5、10、20 μmol)注射Wistar雄性大鼠，48、96 h取肝臟進行觀察，肝細胞凋亡與對照組相比，有輕度增加，但不顯著。這可能與注射鎘的濃度有關，注射氯化鎘濃度需在20 μmol/kg以上，方能誘導動物肝細胞發(fā)生凋亡。
Xu等[14]對大鼠分別注射濃度為2.5、5、10 μmol/kg氯化鎘，在48、72 h后取睪丸和前列腺組織。5、10 μmol/kg兩劑量組，睪丸組織中出現凋亡細胞，72 h10 μmol/kg的組織，DNA片斷數量增加顯著。而各劑量組中前列腺組織中均未出現凋亡細胞。Zhou等[13]的研究，與此結果基本一致，Zhou等發(fā)現，注射濃度5 μmol/kg的氯化鎘，大鼠睪丸組織在48 h出現凋亡細胞，96 h時，增加明顯，凋亡指數為12.7%。劑量在10 μmol/kg和20 μmol/kg組中，12 h就可見凋亡細胞數量的增加。而前列腺組織中，各劑量組凋亡細胞數量有所上升，但不顯著，凋亡指數最高為2.21%。其實，Xu等[15](1996)在大鼠研究中就觀察到鎘誘導睪丸細胞的凋亡。
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Hamada等[16](1991)給Beagle狗長期注射鎘，發(fā)現腎小管上皮細胞可出現凋亡。同樣，Tanimoto等[17](1993)給大鼠皮下注射氯化鎘，也可見近曲小管上皮細胞出現凋亡現象，而且在凋亡的細胞中含有大量的鎘。
從上述研究來看，睪丸組織對鎘誘導凋亡較敏感。有趣的是，研究表明凋亡僅在睪丸生殖細胞發(fā)生，未出現在間質細胞中，間質細胞被認為對鎘細胞毒性、致癌毒作用最為敏感。表明有機體有能力通過細胞凋亡來清除損傷的生殖細胞，從而保持基因的穩(wěn)定性，預防錯誤的DNA復制到下一代。而間質細胞不經歷凋亡的過程，易被鎘誘導發(fā)生腫瘤。
3 鎘引起凋亡的可能機制
DNA損傷被認為是細胞發(fā)生凋亡的主要原因。Corcoran等[18]研究提出DNA損傷是引發(fā)細胞凋亡的開始。整體動物研究表明，鎘是一弱的誘變劑，能直接引起DNA的損傷，包括DNA單鏈的斷裂、移碼突變及染色體的畸變。目前對鎘引起凋亡的機制觀點很多，但主要有以下幾種：
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一種是鈣通道學說。凋亡細胞中染色質濃縮、DNA的斷裂與內源性核酸內切酶的活性有關，有活性的核酸內切酶能將細胞核的DNA在核間小體處斷裂成200堿基大小的核苷酸片斷[19]。核酸內切酶的活性是鈣依賴性的，鈣離子能激活核酸內切酶。研究顯示，胞液內水平持續(xù)增高，則DNA片斷增多，引起細胞的死亡。目前認為，鎘一方面能通過鈣能道進入細胞內，替代鈣發(fā)出信號，發(fā)揮Ca2+的作用，激活胞液的核酸內切酶，因為有研究表明鈣的受體也是鎘的靶位點；而另一方面進入細胞內的鎘，能引起細胞內鈣的增加，這可能是兩價鎘離子可刺激細胞內鈣的移動，從而誘導或激活已經存在的核酸內切酶[19]。研究顯示，加入鋅(Ca2+依賴的核酸內切酶的阻斷劑)或鈣/鉀通道阻斷劑Verapamil都能預防鎘誘導細胞凋亡[7，19]。
另一種觀點是，一些原癌基因如c-jun,c-fos,c-myc等及抑癌基因p53在鎘引起細胞凋亡中起著重要作用[12，13]。Evan等[20]證明c-myc基因是大鼠成纖維細胞發(fā)生凋亡的必要條件，認為c-myc基因是凋亡的關鍵基因。Matsuoka等證實鎘能激活腎上皮LLC-PK1細胞c-myc基因的轉錄，認為c-myc基因是鎘誘導凋亡必需的成分。然而Ishido等[10]研究顯示鎘誘導凋亡不受c-myc基因表達的調節(jié)。Clarke等[21]研究認為引起細胞凋亡是通過p53依賴性或非p53依賴性的兩種途徑。研究表明，p53的作用是通過編碼一種潛在的轉錄活化因子，使細胞終止增殖而代之啟動細胞進入分化狀態(tài)，觸發(fā)細胞凋亡而發(fā)展至死亡。p53基因是通過引入凋亡機制而對腫瘤生長起抑制作用。Zhou等[13]研究表明，鎘能抑制大鼠睪丸組織p53基因的表達，而能加強前列腺素p53基因表達，提出鎘誘導凋亡不僅僅通過p53依賴性的途徑，同時也存在著非p53依賴性的途徑。
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Hamada等[9]發(fā)現金屬硫蛋白(MT)能誘導人類腎臟293細胞的凋亡并有劑量反應的關系。而且活體研究中也證明，鎘金屬硫蛋白(Cd-MT)復合物能引起DNA鏈的斷裂。作者認為Cd-MT能激活核酸內切酶，從而導致DNA的斷裂。因而MT對鎘引起細胞凋亡起著重要的作用。
Koizumi等認為鎘干擾線粒體功能，并引起脂質過氧化作用，從而導致對細胞氧化的作用，最后導致細胞凋亡[22]。
總之，有關鎘引起細胞凋亡機制的觀點很多，但至今，尚未完全清楚。從以上研究來看，有一點是肯定的：鎘是通過多途徑引起細胞的凋亡，而且在不同的組織中，引起凋亡的機制及其具體過程，不完全一致。對于鎘在機體內誘導細胞凋亡在其分子毒理學中的作用，還有待進一步研究。
本課題受上海區(qū)縣衛(wèi)生系統百人培養(yǎng)計劃資助
, 百拇醫(yī)藥 參考文獻
[1] Nordberg GF.Application of the critical effect and critical concentration concept to human risk aassessment.In“Cadmium in the Human Environment,Toxicity and Carcinogenicity”.IARC.Lyon,1992.3-14.
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, http://www.www.srpcoatings.com
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[6] Gerschenson LE and Rotello RJ.Apoptosis:A different type of cell death.FASEB J,1992,6:2450-2455.
, 百拇醫(yī)藥
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[21] Clarke AR,Purdie CA,Harrison DJ,et al.Thymocyte apoptosis induced by p53-dependent and independent pathways.Nature,1993,362:849-852.
(收稿日期：1999-03-29), 百拇醫(yī)藥
單位：金泰廙(上海醫(yī)科大學勞動衛(wèi)生教研室)；吳訓偉 李秋云(上海市靜安區(qū)衛(wèi)生防疫站，200041)
關鍵詞：
衛(wèi)生毒理學雜志000424 鎘是重要的工業(yè)和環(huán)境污染物，主要來源于冶煉廠、電鍍、蓄電池、采礦等工業(yè)中。人類對鎘的研究已有100多年的歷史，表明長期低劑量接觸鎘主要引起以近曲小管損害為主要特征的腎臟損害[1]。研究也顯示，鎘接觸與生殖損害、腫瘤和衰老等有一定的關系[2，3，4]。由于鎘在工業(yè)上應用廣泛，在土壤、植物中有蓄積作用，在人體的半衰期達10～30年，因此鎘顯然存在著對人類潛在的危害。再加上鎘慢性毒作用如致癌、致衰老等機制尚未清楚。所以，人類持續(xù)對鎘的毒性進行研究已進入分子水平。80年代末至90年代初，開始有文獻報道由鎘造成細胞凋亡，隨后此方面的報道逐漸增多。近幾年該研究成為各國學者對鎘分子毒理學研究的一個熱點。但在國內尚未見到有關的文獻報道。凋亡(apoptosis)是1972年Kerr等[5]首先提出的一種細胞死亡形式，它是機體調節(jié)細胞數目及生命活動的一個積極主動而且是必要的過程，能清除受傷細胞并維持細胞結構功能的完整性，因而它具有廣泛的生理和病理作用[6]。凋亡可發(fā)生在正常胚胎和胎兒發(fā)育，正常組織的細胞轉換、正常發(fā)育和病理萎縮等過程中。離體和整體研究都表明鎘能引起細胞凋亡。目前主要用酶聯免疫法、流式細胞分析法、DNA的電泳和原位末端標記法(In Situ End Labeling,ISEL)等來觀察凋亡現象。闡明鎘與凋亡的關系有助于對鎘致腫瘤、衰老等分子毒理學機制的理解。
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1 離體研究
離體研究鎘引起細胞凋亡，主要集中在免疫細胞與腎細胞上。Azzouzi等[7](1994)研究鎘濃度為6 μmol和15 μmol，時間在6 h和18 h，可導致人類T細胞系CEM-C12細胞活力下降，出現凋亡小體及DNA片斷。而當鎘濃度為50 μmol，6 h和18 h時，卻未觀察到凋亡細胞，而壞死細胞增多明顯�？梢婃k在低濃度時通過凋亡引起CEM-C12細胞的死亡，而高濃度則通過壞死引起CEM-C12的死亡。最近，Tsangaris等[8](1998)對3種T細胞CCRF-CEM、B細胞Raji和成淋巴細胞Molt-3、人類免疫細胞進行研究，其中，當鎘的濃度為5 μmol時，Raji細胞組中就可被探測到凋亡現象，凋亡細胞占總細胞數的16%，而后隨著濃度增高，凋亡數量上升明顯，濃度為20 μmol和30 μmol時，達到平臺，所占比例分別為65%和61%。隨后凋亡細胞數量逐漸減少，相反壞死細胞在鎘濃度為25 μmol開始上升，100 μmol時，達到平臺。在CCRF-CEM細胞組中和Molt-3細胞組中，當鎘的濃度為10 μmol時，凋亡細胞明顯增多，此時，凋亡細胞占細胞總數的比例分別為17%、14%。鎘濃度為30 μmol時，CCRF-CEM細胞組中，凋亡細胞數上升到最高(70%)，然后開始下降。Molt-3細胞組，鎘在30 μmol和50 μmol時，凋亡細胞的比例分別為64%和68%，隨后開始下降。
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Hamada等[9]體外培養(yǎng)轉化人類腎臟細胞(293細胞)，在介質中加入12.5～37.5 μmol氯化鎘，凋亡細胞明顯增多并有劑量-反應關系。在25 μmol時，提取293細胞中的DNA，在瓊脂凝膠電泳儀上，呈現典型的梯形狀圖譜。當氯化鎘濃度大于37.5 μmol時，凋亡發(fā)生明顯減少。在100 μmol，抽取NDA進行電泳，未呈特征性的梯狀圖譜。Ishido等[10]體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞(LLC-PK1)，加入10 μmol鎘，培育7 h，就明顯可見DNA片斷。
另外，McCabe等[11]研究也表明鎘在體外培養(yǎng)能誘導胸腺細胞的凋亡。從各研究來看，體外培養(yǎng)細胞，鎘誘導細胞凋亡濃度在10～30 μmol之間，高于此濃度則壞死細胞增多，而凋亡減少。
2 整體研究
整體研究主要集中在肝、腎、睪丸及前列腺組織中。
, 百拇醫(yī)藥
Habeebu等[12]給成年雄性小鼠注射氯化鎘(30 μmol)，分別在1.5、3、6、9、14、24、48 h取肝臟進行觀察，1.5 h時可見肝細胞腫脹，3 h時觀察到凋亡的出現，9～14 h，凋亡出現高峰，凋亡指數(apoptotic index)是對照組的35倍，并呈現出顯著的時間-效應關系。以后壞死細胞增多明顯，凋亡細胞數量開始下降。Habeebu等也分別注射不同濃度(5、10、20、30、40、60 μmol)的氯化鎘，9 h后取肝臟進行劑量反應的研究。結果顯示，鎘濃度為20 μmol時凋亡細胞開始增加，并呈現劑量-效應關系。Zhou等[13]用不同濃度(5、10、20 μmol)注射Wistar雄性大鼠，48、96 h取肝臟進行觀察，肝細胞凋亡與對照組相比，有輕度增加，但不顯著。這可能與注射鎘的濃度有關，注射氯化鎘濃度需在20 μmol/kg以上，方能誘導動物肝細胞發(fā)生凋亡。
Xu等[14]對大鼠分別注射濃度為2.5、5、10 μmol/kg氯化鎘，在48、72 h后取睪丸和前列腺組織。5、10 μmol/kg兩劑量組，睪丸組織中出現凋亡細胞，72 h10 μmol/kg的組織，DNA片斷數量增加顯著。而各劑量組中前列腺組織中均未出現凋亡細胞。Zhou等[13]的研究，與此結果基本一致，Zhou等發(fā)現，注射濃度5 μmol/kg的氯化鎘，大鼠睪丸組織在48 h出現凋亡細胞，96 h時，增加明顯，凋亡指數為12.7%。劑量在10 μmol/kg和20 μmol/kg組中，12 h就可見凋亡細胞數量的增加。而前列腺組織中，各劑量組凋亡細胞數量有所上升，但不顯著，凋亡指數最高為2.21%。其實，Xu等[15](1996)在大鼠研究中就觀察到鎘誘導睪丸細胞的凋亡。
, 百拇醫(yī)藥
Hamada等[16](1991)給Beagle狗長期注射鎘，發(fā)現腎小管上皮細胞可出現凋亡。同樣，Tanimoto等[17](1993)給大鼠皮下注射氯化鎘，也可見近曲小管上皮細胞出現凋亡現象，而且在凋亡的細胞中含有大量的鎘。
從上述研究來看，睪丸組織對鎘誘導凋亡較敏感。有趣的是，研究表明凋亡僅在睪丸生殖細胞發(fā)生，未出現在間質細胞中，間質細胞被認為對鎘細胞毒性、致癌毒作用最為敏感。表明有機體有能力通過細胞凋亡來清除損傷的生殖細胞，從而保持基因的穩(wěn)定性，預防錯誤的DNA復制到下一代。而間質細胞不經歷凋亡的過程，易被鎘誘導發(fā)生腫瘤。
3 鎘引起凋亡的可能機制
DNA損傷被認為是細胞發(fā)生凋亡的主要原因。Corcoran等[18]研究提出DNA損傷是引發(fā)細胞凋亡的開始。整體動物研究表明，鎘是一弱的誘變劑，能直接引起DNA的損傷，包括DNA單鏈的斷裂、移碼突變及染色體的畸變。目前對鎘引起凋亡的機制觀點很多，但主要有以下幾種：
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一種是鈣通道學說。凋亡細胞中染色質濃縮、DNA的斷裂與內源性核酸內切酶的活性有關，有活性的核酸內切酶能將細胞核的DNA在核間小體處斷裂成200堿基大小的核苷酸片斷[19]。核酸內切酶的活性是鈣依賴性的，鈣離子能激活核酸內切酶。研究顯示，胞液內水平持續(xù)增高，則DNA片斷增多，引起細胞的死亡。目前認為，鎘一方面能通過鈣能道進入細胞內，替代鈣發(fā)出信號，發(fā)揮Ca2+的作用，激活胞液的核酸內切酶，因為有研究表明鈣的受體也是鎘的靶位點；而另一方面進入細胞內的鎘，能引起細胞內鈣的增加，這可能是兩價鎘離子可刺激細胞內鈣的移動，從而誘導或激活已經存在的核酸內切酶[19]。研究顯示，加入鋅(Ca2+依賴的核酸內切酶的阻斷劑)或鈣/鉀通道阻斷劑Verapamil都能預防鎘誘導細胞凋亡[7，19]。
另一種觀點是，一些原癌基因如c-jun,c-fos,c-myc等及抑癌基因p53在鎘引起細胞凋亡中起著重要作用[12，13]。Evan等[20]證明c-myc基因是大鼠成纖維細胞發(fā)生凋亡的必要條件，認為c-myc基因是凋亡的關鍵基因。Matsuoka等證實鎘能激活腎上皮LLC-PK1細胞c-myc基因的轉錄，認為c-myc基因是鎘誘導凋亡必需的成分。然而Ishido等[10]研究顯示鎘誘導凋亡不受c-myc基因表達的調節(jié)。Clarke等[21]研究認為引起細胞凋亡是通過p53依賴性或非p53依賴性的兩種途徑。研究表明，p53的作用是通過編碼一種潛在的轉錄活化因子，使細胞終止增殖而代之啟動細胞進入分化狀態(tài)，觸發(fā)細胞凋亡而發(fā)展至死亡。p53基因是通過引入凋亡機制而對腫瘤生長起抑制作用。Zhou等[13]研究表明，鎘能抑制大鼠睪丸組織p53基因的表達，而能加強前列腺素p53基因表達，提出鎘誘導凋亡不僅僅通過p53依賴性的途徑，同時也存在著非p53依賴性的途徑。
, 百拇醫(yī)藥
Hamada等[9]發(fā)現金屬硫蛋白(MT)能誘導人類腎臟293細胞的凋亡并有劑量反應的關系。而且活體研究中也證明，鎘金屬硫蛋白(Cd-MT)復合物能引起DNA鏈的斷裂。作者認為Cd-MT能激活核酸內切酶，從而導致DNA的斷裂。因而MT對鎘引起細胞凋亡起著重要的作用。
Koizumi等認為鎘干擾線粒體功能，并引起脂質過氧化作用，從而導致對細胞氧化的作用，最后導致細胞凋亡[22]。
總之，有關鎘引起細胞凋亡機制的觀點很多，但至今，尚未完全清楚。從以上研究來看，有一點是肯定的：鎘是通過多途徑引起細胞的凋亡，而且在不同的組織中，引起凋亡的機制及其具體過程，不完全一致。對于鎘在機體內誘導細胞凋亡在其分子毒理學中的作用，還有待進一步研究。
本課題受上海區(qū)縣衛(wèi)生系統百人培養(yǎng)計劃資助
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[1] Nordberg GF.Application of the critical effect and critical concentration concept to human risk aassessment.In“Cadmium in the Human Environment,Toxicity and Carcinogenicity”.IARC.Lyon,1992.3-14.
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(收稿日期：1999-03-29), 百拇醫(yī)藥