高氧性肺損傷及保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展
作者：萬致婷 王云霞 鎮(zhèn)春先
單位：(咸寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，咸寧 437100)
關(guān)鍵詞：
咸寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)000239 中圖分類號 R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 C
文章編號 1008-0635(2000)02-0145-03
在高氧性肺損傷中，氧自由基組織損傷機(jī)制己被人們廣泛接受[1]。近二十年來，隨著基因工程和細(xì)胞工程的迅猛發(fā)展，人們從分子生物學(xué)水平對高氧性肺損傷機(jī)制進(jìn)行了更為深入的探討，本文就高氧性肺損傷和保護(hù)機(jī)制研究的新近進(jìn)展介紹如下。
1 損傷機(jī)制
1.1粘附分子
, 百拇醫(yī)藥
粘附分子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和移行，主要是通過其表面的白細(xì)胞整合素亞家族(CD11a)與細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)的相互作用來完成；而淋巴細(xì)胞向組織間的浸潤則取決于其表面VLA-4與血管細(xì)胞間粘附分子(VCAM-1)的結(jié)合。生理狀態(tài)下，各種粘附分子在細(xì)胞中的表達(dá)呈低水平。體外實(shí)驗(yàn)表明[2]，高氧可選擇性地誘導(dǎo)ICAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，而CDlla/CDl8的表達(dá)水平不變；抗CDlla/CDl8單分子克隆抗體也不影響中性粒細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，從而進(jìn)一步證實(shí)，高氧早期以中性粒細(xì)胞浸潤為主的肺泡炎主要是通過ICAM-1的水平升高來介導(dǎo)的。
有研究表明[3]，在腫瘤壞死因子(TNF-a)轉(zhuǎn)基因鼠，肺VCAM-1 mRNA的表達(dá)明顯增加。高氧可引起肺Ⅱ型上皮細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生大量的TNF-a，在TNF-a作用下，大量VCAM-1與VLA-4的結(jié)合，是導(dǎo)致高氧后期以淋巴細(xì)胞浸潤為主細(xì)胞炎的主要原因。
, 百拇醫(yī)藥
1.2 細(xì)胞因子
作為一類具有非特異性免疫效應(yīng)的小分子多肽，細(xì)胞因子(CK)既可通過多種因素刺激免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌，也可彼此之間相互誘生。高氧作為一種刺激因素既可通過激活核因子-kB(NF-kB)，誘導(dǎo)TNF-α在肺淋巴細(xì)胞的表達(dá)[4]，也可通過激活巨噬細(xì)胞引起TNF-α的分泌增多。大量的TNF-a可通過多種效應(yīng)增強(qiáng)或介導(dǎo)高氧狀態(tài)下的肺部炎癥反應(yīng)與肺纖維化形成，主要表現(xiàn)為：①TNF-α引起粘附分子表達(dá)上調(diào)，隨著大量嗜中性粒細(xì)胞在肺部的浸潤，非抑制性嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶明顯增多，由于高氧引起肺部a1-抗胰蛋白酶失活，從而導(dǎo)致彈性蛋白破壞，肺泡隔形成受阻。②TNF-α通過誘生IL-5使大量的嗜酸性粒細(xì)胞在肺部積聚，嗜酸性粒細(xì)胞可衍生具有促纖維化作用的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)[5]。③TNF-α對巨噬細(xì)胞具有自分泌作用，它可放大巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的效應(yīng)，并使TGF-β1、IL-1分泌增多。
大量動物試驗(yàn)顯示，吸入高氧后，肺TGF-β1 mRNA表達(dá)明顯增加。TGF-β1作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多肽，對成纖維細(xì)胞合成前膠原蛋白和纖維連接蛋白有很強(qiáng)的刺激作用，并且還能抑制其分泌膠原酶，最終導(dǎo)致膠原蛋白在肺間質(zhì)沉積增多。有研究進(jìn)一步證實(shí)[6]，高氧暴露下，TGF-β1基因表達(dá)與Ⅰ型膠原蛋白基因表達(dá)呈一種短暫的因果關(guān)系，在高氧誘導(dǎo)的肺纖維化中，TGF-β1起著不可忽視的作用。
, 百拇醫(yī)藥
另外，TNF-α、IFN-γ及IL-1也是肺成纖維細(xì)胞的活化因子。TNF-α和IFN-γ能分別以劑量依賴方式刺激靜止的人成纖維細(xì)胞增殖，IL-l能刺激迅速分裂的成纖維細(xì)胞增殖。成纖維細(xì)胞通過對前膠原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯或翻譯后修飾來調(diào)節(jié)膠原的合成。
1.3 內(nèi)源性一氧化氮
一氧化氮(NO)是一種單電子分子，它的順磁性使其極易與O·2反應(yīng)形成強(qiáng)氧化劑亞硝酸離子(OONO-)。OONO-半衰期短，一旦酸化即降解成具有強(qiáng)氧化性和細(xì)胞毒性的NO·2和OH·，引起生物膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)巰基過氧化，氨基酸硝化，肺表面活性物質(zhì)失活，Ⅱ型肺細(xì)胞Na+轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，最終導(dǎo)致高氧狀態(tài)下的氣道炎癥、水腫及肺損傷。Beverly等發(fā)現(xiàn)[7]，新生兒期接受機(jī)械通氣后形成支氣管肺發(fā)育不良的患兒，其早期血中3—硝基酪氨酸含量明顯增高。3—硝基酪氨酸是OONO-與蛋白質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，在高氧狀態(tài)下它的濃度升高說明內(nèi)源性NO參入了肺損傷的發(fā)生和發(fā)展過程。新生動物吸入高濃度氧，同時吸入100ppm NO也可導(dǎo)致上述損傷性反應(yīng)[8]。
, 百拇醫(yī)藥
高氧狀態(tài)下，NO對肺組織的影響是十分復(fù)雜的，誘生型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑L-NAME可加重肺的氧毒性[9]，提示內(nèi)源性NO具有抗氧化的作用，該機(jī)制目前尚不十分清楚。Christelle等認(rèn)為[8]，NO對肺組織是保護(hù)作用，還是損傷作用，取決于NO的濃度。吸入10ppm NO時，肺泡腔內(nèi)無血管示蹤劑131I-清蛋白滲透，而動物在高氧中的存活率增加，它提示低濃度NO可通過維持肺上皮細(xì)胞的完整性來降低肺水腫，提高存活率。
2 保護(hù)機(jī)制
生理狀態(tài)下，生物體內(nèi)存在少量的氧自由基，由于氧自由基清除劑的存在，機(jī)體并不會出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷。當(dāng)大量高濃度氧吸入時，體內(nèi)各種抗氧化物質(zhì)對高氧的反應(yīng)則直接影響肺損傷的發(fā)生及發(fā)展。下面主要討論抗氧化酶(AOE)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶、IL-11對高氧的反應(yīng)。
2.1 AOE系統(tǒng)
, 百拇醫(yī)藥
動物先暴露于亞致死量的氧濃度，再暴露于100%的氧中，其存活率可明顯提高，并且新生鼠高于成鼠。人們發(fā)現(xiàn)，這種對高氧的明顯耐受與肺部重要的AOE活力變化有關(guān)。高氧在激活氧自由基的同時，也可誘導(dǎo)AOE活力的增加，但早期高于晚期，而且超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱苷肽過氧化物酶(GP)三種AOE酶活力的增加也不平衡。有人認(rèn)為[10]，高氧暴露早期，部分AOE基因的表達(dá)存在翻譯和/或翻譯后水平的抑制，是氧暴露不同時期AOE活力表現(xiàn)差異的主要原因。此外，AOE活力的差異與AOE基因表達(dá)的特異性有關(guān)，肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞內(nèi)僅Mn-SOD的表達(dá)增加，肺細(xì)胞數(shù)的大量增加是氧暴露早期AOE活力明顯升高的另一個主要原因[11]。
2.2 γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶(GGT)
谷胱苷肽過氧化物酶(GP)在清除活性氧的反應(yīng)中，需還原型谷胱苷肽(GSH)作為氫供體，而GGT對維持細(xì)胞內(nèi)GSH的含量具有重要的意義。GGT是一種與胞漿膜緊密結(jié)合的雜二聚體糖蛋白，它可使胞外GSH中γ-谷氨�；逆I斷裂，并將谷氨酸及半胱氨酸轉(zhuǎn)移給氨基酸受體，使其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)參與胞內(nèi)GSH的合成。胞內(nèi)GSH濃度對其限速酶γ-谷氨�；�-半胱氨酸合成酶有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，但可被谷氨酸所阻斷。高氧狀態(tài)下，新生動物GGT蛋白及酶的活力均明顯升高[12]；而免疫組化技術(shù)證實(shí)[13]，GGT的升高僅發(fā)生在支氣管上皮細(xì)胞、Ⅰ型及Ⅱ型肺上皮細(xì)胞，肝、腎細(xì)胞內(nèi)GGT酶活力不變，該機(jī)制目前尚不十分清楚，但它對減輕高氧中的肺損傷具有不可忽視的作用。GGT的升高，一方面促進(jìn)胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使GSH合成增加；另一方面可提高細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸水平，阻斷GSH對其限速酶的負(fù)反饋?zhàn)饔�，使�?xì)胞內(nèi)GSH在一個更高水平上保持穩(wěn)定。
, 百拇醫(yī)藥
1.3 白介素-11
IL-11是一種20KD的陽離子，屬于IL-6型CK家族。IL-11具有多效性，它既能影響紅細(xì)胞的生成，抑制脂蛋白酶，刺激免疫球蛋白和金屬蛋白-l組織抑制劑的產(chǎn)生；又能激發(fā)急相反應(yīng)[14]。動物實(shí)驗(yàn)顯示[15]，肺部過度表達(dá)IL-11的轉(zhuǎn)基因鼠暴露到100%氧中時，存活率明顯提高。IL-11作用機(jī)制目前尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為[15]，IL-11誘導(dǎo)的保護(hù)作用是多因素的，它既可輕微增強(qiáng)肺抗氧化防御系統(tǒng)的能力；也可抑制IL-l、TNF的過度表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的局部浸潤，從而減少肺毛細(xì)血管蛋白漏，減輕內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞膜的損傷，減少DNA碎裂而致的細(xì)胞死亡，使動物在高氧中的肺損傷減輕，存活率明顯提高。另有學(xué)者認(rèn)為[16]，IL-11的保護(hù)作用是通過抑制P53以及調(diào)節(jié)凋亡控制部分(Bcl-2)的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。
機(jī)體對高氧的應(yīng)激反應(yīng)是建立在這種損傷機(jī)制與保護(hù)機(jī)制相互作用基礎(chǔ)之上的。對肺損傷機(jī)制的深入研究，將為我們在某一特定水平阻斷其損傷反應(yīng)，增強(qiáng)保護(hù)反應(yīng)，防治氧損傷，提供一個廣闊的前景。
, 百拇醫(yī)藥
參考文獻(xiàn)
1，Saugstad OD.Mechanisms of tissue injury by oxygen radical:implication for neonatal disease.Acta Paediatr，1996；85：1
2，Suzuki,Yukio,Takuya,et al.Effect of hyperoxia on adhesion molecule expression in human endothilial calls and neutrphils.Am J Physiol,1997；272：1418
3，Yoshitaka M，Kimi A，Christian V，et a1.Expression of a tumor necrosis factor-α transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis.J Clin Invest，1995；96：250
, 百拇醫(yī)藥
4，Lyttitia M,Beehler C,Slivka S.Hyperoxia activates NF-k B and increases TNF-α and IFN-γ gene expression in mouse pulmonary lymphocyts.The Journal of Immunology，1996；157：3902
5，Kai Z，Mehrnaz GK ,Bridget M,et al.TNF-α mediate lung cytokine networking and eosinophil recruitment in pulmonary fibrosis.The Journal of Immunology,1997；158:954
6，Moore,Aideen M,Shipa B,et al.Expression of type I collagen TGF-β and related genes in rat lung exposed to 85%O2.Am J Physiol,1995；268：L78
, 百拇醫(yī)藥
7，Bank BA,Ischiropoulos H,Mcclelland M,et al.Plasma 3-nitrotyrosine is elevated in premature infants who develop bronchopulmonary dysplasia.Pediatrics，1998；155(6)：1957
8，Carat C,Jayr C, Eddohibi S,et al.Effect of inhaled nitric oxide formation on hyperoxic lung injury .Am J Respir Crit Care Med,1997；155(6)：1957
9，Capellier G. L-NAME aggravates pulmonary oxygen toxicity in rat.Eur Respir J,1996；9:2531
, http://www.www.srpcoatings.com
10，Ye-Shin Ho,Margaret S,James DC.Antioxidant enzyme expression in rat lungs during hyperoxia.Am J Physiol,1996；270：L810
11，Ling-Yi Chang,Bor-Hwang K,Jan WC,et al.Immunocyte chemical localization of the sites of superoxide dismutase induration by hyperoxia in rat lungs.Lab Invest，1995；73(1)：29
12，Knickelbein,Roy G,David HJ,et al.Hyperoxia enhances expression of γ-glutamyl transpeptidase and increase protein S-glutathiolation in rat lung.Am J Physiol,1996；270(14)：1115
, 百拇醫(yī)藥
13，Ingbar,Hepler.γ-glutanxyl transpeptidase is a polarized alveolar epithelial menlbrane protein.Am J Physiol,1995；269(13)：L261
14，Du XX, Williams DA.Interleukin-11:a multifunctional growth factor derived from the hematopoietic microenvironmemt.Blood,1994；83：2023
15，Waxman AB,Einarsson O,Seres T,et al.Targeted lung expression of interleukin-ll enhancs murine tolerance of 100% oxygen and diminishes hyperoxia-induced DNA fragmentation.J Clin Invest,1998；101：1970
16，Du X,Q Liu,Z Yang,et al.Protective effects of interleukin-ll in a murine model of ischemic bowel necrosis.Am J Physiol,1997；272：G454
收稿2000-01-13
, http://www.www.srpcoatings.com
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文章編號 1008-0635(2000)02-0145-03
在高氧性肺損傷中，氧自由基組織損傷機(jī)制己被人們廣泛接受[1]。近二十年來，隨著基因工程和細(xì)胞工程的迅猛發(fā)展，人們從分子生物學(xué)水平對高氧性肺損傷機(jī)制進(jìn)行了更為深入的探討，本文就高氧性肺損傷和保護(hù)機(jī)制研究的新近進(jìn)展介紹如下。
1 損傷機(jī)制
1.1粘附分子
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粘附分子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和移行，主要是通過其表面的白細(xì)胞整合素亞家族(CD11a)與細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)的相互作用來完成；而淋巴細(xì)胞向組織間的浸潤則取決于其表面VLA-4與血管細(xì)胞間粘附分子(VCAM-1)的結(jié)合。生理狀態(tài)下，各種粘附分子在細(xì)胞中的表達(dá)呈低水平。體外實(shí)驗(yàn)表明[2]，高氧可選擇性地誘導(dǎo)ICAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，而CDlla/CDl8的表達(dá)水平不變；抗CDlla/CDl8單分子克隆抗體也不影響中性粒細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，從而進(jìn)一步證實(shí)，高氧早期以中性粒細(xì)胞浸潤為主的肺泡炎主要是通過ICAM-1的水平升高來介導(dǎo)的。
有研究表明[3]，在腫瘤壞死因子(TNF-a)轉(zhuǎn)基因鼠，肺VCAM-1 mRNA的表達(dá)明顯增加。高氧可引起肺Ⅱ型上皮細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生大量的TNF-a，在TNF-a作用下，大量VCAM-1與VLA-4的結(jié)合，是導(dǎo)致高氧后期以淋巴細(xì)胞浸潤為主細(xì)胞炎的主要原因。
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1.2 細(xì)胞因子
作為一類具有非特異性免疫效應(yīng)的小分子多肽，細(xì)胞因子(CK)既可通過多種因素刺激免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌，也可彼此之間相互誘生。高氧作為一種刺激因素既可通過激活核因子-kB(NF-kB)，誘導(dǎo)TNF-α在肺淋巴細(xì)胞的表達(dá)[4]，也可通過激活巨噬細(xì)胞引起TNF-α的分泌增多。大量的TNF-a可通過多種效應(yīng)增強(qiáng)或介導(dǎo)高氧狀態(tài)下的肺部炎癥反應(yīng)與肺纖維化形成，主要表現(xiàn)為：①TNF-α引起粘附分子表達(dá)上調(diào)，隨著大量嗜中性粒細(xì)胞在肺部的浸潤，非抑制性嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶明顯增多，由于高氧引起肺部a1-抗胰蛋白酶失活，從而導(dǎo)致彈性蛋白破壞，肺泡隔形成受阻。②TNF-α通過誘生IL-5使大量的嗜酸性粒細(xì)胞在肺部積聚，嗜酸性粒細(xì)胞可衍生具有促纖維化作用的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)[5]。③TNF-α對巨噬細(xì)胞具有自分泌作用，它可放大巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的效應(yīng)，并使TGF-β1、IL-1分泌增多。
大量動物試驗(yàn)顯示，吸入高氧后，肺TGF-β1 mRNA表達(dá)明顯增加。TGF-β1作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多肽，對成纖維細(xì)胞合成前膠原蛋白和纖維連接蛋白有很強(qiáng)的刺激作用，并且還能抑制其分泌膠原酶，最終導(dǎo)致膠原蛋白在肺間質(zhì)沉積增多。有研究進(jìn)一步證實(shí)[6]，高氧暴露下，TGF-β1基因表達(dá)與Ⅰ型膠原蛋白基因表達(dá)呈一種短暫的因果關(guān)系，在高氧誘導(dǎo)的肺纖維化中，TGF-β1起著不可忽視的作用。
, 百拇醫(yī)藥
另外，TNF-α、IFN-γ及IL-1也是肺成纖維細(xì)胞的活化因子。TNF-α和IFN-γ能分別以劑量依賴方式刺激靜止的人成纖維細(xì)胞增殖，IL-l能刺激迅速分裂的成纖維細(xì)胞增殖。成纖維細(xì)胞通過對前膠原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯或翻譯后修飾來調(diào)節(jié)膠原的合成。
1.3 內(nèi)源性一氧化氮
一氧化氮(NO)是一種單電子分子，它的順磁性使其極易與O·2反應(yīng)形成強(qiáng)氧化劑亞硝酸離子(OONO-)。OONO-半衰期短，一旦酸化即降解成具有強(qiáng)氧化性和細(xì)胞毒性的NO·2和OH·，引起生物膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)巰基過氧化，氨基酸硝化，肺表面活性物質(zhì)失活，Ⅱ型肺細(xì)胞Na+轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，最終導(dǎo)致高氧狀態(tài)下的氣道炎癥、水腫及肺損傷。Beverly等發(fā)現(xiàn)[7]，新生兒期接受機(jī)械通氣后形成支氣管肺發(fā)育不良的患兒，其早期血中3—硝基酪氨酸含量明顯增高。3—硝基酪氨酸是OONO-與蛋白質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，在高氧狀態(tài)下它的濃度升高說明內(nèi)源性NO參入了肺損傷的發(fā)生和發(fā)展過程。新生動物吸入高濃度氧，同時吸入100ppm NO也可導(dǎo)致上述損傷性反應(yīng)[8]。
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高氧狀態(tài)下，NO對肺組織的影響是十分復(fù)雜的，誘生型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑L-NAME可加重肺的氧毒性[9]，提示內(nèi)源性NO具有抗氧化的作用，該機(jī)制目前尚不十分清楚。Christelle等認(rèn)為[8]，NO對肺組織是保護(hù)作用，還是損傷作用，取決于NO的濃度。吸入10ppm NO時，肺泡腔內(nèi)無血管示蹤劑131I-清蛋白滲透，而動物在高氧中的存活率增加，它提示低濃度NO可通過維持肺上皮細(xì)胞的完整性來降低肺水腫，提高存活率。
2 保護(hù)機(jī)制
生理狀態(tài)下，生物體內(nèi)存在少量的氧自由基，由于氧自由基清除劑的存在，機(jī)體并不會出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷。當(dāng)大量高濃度氧吸入時，體內(nèi)各種抗氧化物質(zhì)對高氧的反應(yīng)則直接影響肺損傷的發(fā)生及發(fā)展。下面主要討論抗氧化酶(AOE)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶、IL-11對高氧的反應(yīng)。
2.1 AOE系統(tǒng)
, 百拇醫(yī)藥
動物先暴露于亞致死量的氧濃度，再暴露于100%的氧中，其存活率可明顯提高，并且新生鼠高于成鼠。人們發(fā)現(xiàn)，這種對高氧的明顯耐受與肺部重要的AOE活力變化有關(guān)。高氧在激活氧自由基的同時，也可誘導(dǎo)AOE活力的增加，但早期高于晚期，而且超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱苷肽過氧化物酶(GP)三種AOE酶活力的增加也不平衡。有人認(rèn)為[10]，高氧暴露早期，部分AOE基因的表達(dá)存在翻譯和/或翻譯后水平的抑制，是氧暴露不同時期AOE活力表現(xiàn)差異的主要原因。此外，AOE活力的差異與AOE基因表達(dá)的特異性有關(guān)，肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞內(nèi)僅Mn-SOD的表達(dá)增加，肺細(xì)胞數(shù)的大量增加是氧暴露早期AOE活力明顯升高的另一個主要原因[11]。
2.2 γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶(GGT)
谷胱苷肽過氧化物酶(GP)在清除活性氧的反應(yīng)中，需還原型谷胱苷肽(GSH)作為氫供體，而GGT對維持細(xì)胞內(nèi)GSH的含量具有重要的意義。GGT是一種與胞漿膜緊密結(jié)合的雜二聚體糖蛋白，它可使胞外GSH中γ-谷氨�；逆I斷裂，并將谷氨酸及半胱氨酸轉(zhuǎn)移給氨基酸受體，使其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)參與胞內(nèi)GSH的合成。胞內(nèi)GSH濃度對其限速酶γ-谷氨�；�-半胱氨酸合成酶有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，但可被谷氨酸所阻斷。高氧狀態(tài)下，新生動物GGT蛋白及酶的活力均明顯升高[12]；而免疫組化技術(shù)證實(shí)[13]，GGT的升高僅發(fā)生在支氣管上皮細(xì)胞、Ⅰ型及Ⅱ型肺上皮細(xì)胞，肝、腎細(xì)胞內(nèi)GGT酶活力不變，該機(jī)制目前尚不十分清楚，但它對減輕高氧中的肺損傷具有不可忽視的作用。GGT的升高，一方面促進(jìn)胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使GSH合成增加；另一方面可提高細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸水平，阻斷GSH對其限速酶的負(fù)反饋?zhàn)饔�，使�?xì)胞內(nèi)GSH在一個更高水平上保持穩(wěn)定。
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1.3 白介素-11
IL-11是一種20KD的陽離子，屬于IL-6型CK家族。IL-11具有多效性，它既能影響紅細(xì)胞的生成，抑制脂蛋白酶，刺激免疫球蛋白和金屬蛋白-l組織抑制劑的產(chǎn)生；又能激發(fā)急相反應(yīng)[14]。動物實(shí)驗(yàn)顯示[15]，肺部過度表達(dá)IL-11的轉(zhuǎn)基因鼠暴露到100%氧中時，存活率明顯提高。IL-11作用機(jī)制目前尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為[15]，IL-11誘導(dǎo)的保護(hù)作用是多因素的，它既可輕微增強(qiáng)肺抗氧化防御系統(tǒng)的能力；也可抑制IL-l、TNF的過度表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的局部浸潤，從而減少肺毛細(xì)血管蛋白漏，減輕內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞膜的損傷，減少DNA碎裂而致的細(xì)胞死亡，使動物在高氧中的肺損傷減輕，存活率明顯提高。另有學(xué)者認(rèn)為[16]，IL-11的保護(hù)作用是通過抑制P53以及調(diào)節(jié)凋亡控制部分(Bcl-2)的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。
機(jī)體對高氧的應(yīng)激反應(yīng)是建立在這種損傷機(jī)制與保護(hù)機(jī)制相互作用基礎(chǔ)之上的。對肺損傷機(jī)制的深入研究，將為我們在某一特定水平阻斷其損傷反應(yīng)，增強(qiáng)保護(hù)反應(yīng)，防治氧損傷，提供一個廣闊的前景。
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參考文獻(xiàn)
1，Saugstad OD.Mechanisms of tissue injury by oxygen radical:implication for neonatal disease.Acta Paediatr，1996；85：1
2，Suzuki,Yukio,Takuya,et al.Effect of hyperoxia on adhesion molecule expression in human endothilial calls and neutrphils.Am J Physiol,1997；272：1418
3，Yoshitaka M，Kimi A，Christian V，et a1.Expression of a tumor necrosis factor-α transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing alveolitis.J Clin Invest，1995；96：250
, 百拇醫(yī)藥
4，Lyttitia M,Beehler C,Slivka S.Hyperoxia activates NF-k B and increases TNF-α and IFN-γ gene expression in mouse pulmonary lymphocyts.The Journal of Immunology，1996；157：3902
5，Kai Z，Mehrnaz GK ,Bridget M,et al.TNF-α mediate lung cytokine networking and eosinophil recruitment in pulmonary fibrosis.The Journal of Immunology,1997；158:954
6，Moore,Aideen M,Shipa B,et al.Expression of type I collagen TGF-β and related genes in rat lung exposed to 85%O2.Am J Physiol,1995；268：L78
, 百拇醫(yī)藥
7，Bank BA,Ischiropoulos H,Mcclelland M,et al.Plasma 3-nitrotyrosine is elevated in premature infants who develop bronchopulmonary dysplasia.Pediatrics，1998；155(6)：1957
8，Carat C,Jayr C, Eddohibi S,et al.Effect of inhaled nitric oxide formation on hyperoxic lung injury .Am J Respir Crit Care Med,1997；155(6)：1957
9，Capellier G. L-NAME aggravates pulmonary oxygen toxicity in rat.Eur Respir J,1996；9:2531
, http://www.www.srpcoatings.com
10，Ye-Shin Ho,Margaret S,James DC.Antioxidant enzyme expression in rat lungs during hyperoxia.Am J Physiol,1996；270：L810
11，Ling-Yi Chang,Bor-Hwang K,Jan WC,et al.Immunocyte chemical localization of the sites of superoxide dismutase induration by hyperoxia in rat lungs.Lab Invest，1995；73(1)：29
12，Knickelbein,Roy G,David HJ,et al.Hyperoxia enhances expression of γ-glutamyl transpeptidase and increase protein S-glutathiolation in rat lung.Am J Physiol,1996；270(14)：1115
, 百拇醫(yī)藥
13，Ingbar,Hepler.γ-glutanxyl transpeptidase is a polarized alveolar epithelial menlbrane protein.Am J Physiol,1995；269(13)：L261
14，Du XX, Williams DA.Interleukin-11:a multifunctional growth factor derived from the hematopoietic microenvironmemt.Blood,1994；83：2023
15，Waxman AB,Einarsson O,Seres T,et al.Targeted lung expression of interleukin-ll enhancs murine tolerance of 100% oxygen and diminishes hyperoxia-induced DNA fragmentation.J Clin Invest,1998；101：1970
16，Du X,Q Liu,Z Yang,et al.Protective effects of interleukin-ll in a murine model of ischemic bowel necrosis.Am J Physiol,1997；272：G454
收稿2000-01-13
, http://www.www.srpcoatings.com