肺癌化療現(xiàn)狀與進展
作者:王奇璐
單位:北京市(100021)中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所內(nèi)科
關(guān)鍵詞:
齊魯腫瘤雜志980302 在世界范圍內(nèi),肺部的發(fā)病率在逐年增長,在發(fā)達國家,占男性惡性腫瘤的第一位,在女性占第2、3位;在我國京、津、滬等大城市,肺癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤的第一位,所以肺癌已成為嚴重威脅人類健康的疾病。
肺癌因其組織學表現(xiàn)及生物學行為不同,分為小細胞肺癌(SCLC)與非小細胞肺癌(NSCLC)兩大類,后者包括鱗癌、腺癌、大細胞未分化癌、細支氣管肺泡癌(或?qū)⒋诵蜌w納入腺癌內(nèi))。此外,不可忽略的是混合型,如SCLC與NSCLC的混合,NSCLC內(nèi)各型的混合如腺鱗癌等,文獻報道可高達30%~70%,所以在治療中要給予充分重視。
小細胞肺癌(SCLC):SCLC約占肺癌的20%,是屬于早期血行播散的腫瘤之一,由于其發(fā)展較快,TNM分期對臨床指導意義不大,因之多采用美國退伍全軍人醫(yī)院提出的分期,即局限期、廣泛期,比較實用。
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SCLC在不斷的在進展,在認識到其生物學行為后,對局限期病例,化療、放療及鞏固化療后,5年生存率的國際水平僅為20%,為了探索提高療后生存期,近20年來,探索“手術(shù)參與”的策略,即全身化療加/減放療達CR或近PR者,選擇病例行手術(shù)切除,切除的目的是去掉殘存的癌細胞、耐藥的癌細胞、有混合成分的化療不每感的NSCLC細胞等,以后再鞏固化療,文獻報道如此處理的SCLC病人,療后5年生存率可提高達35%,個別報道達50%,所以“手術(shù)參與”是有益的。
1 SCLC的綜合治療原則
1.1凡已確診為SCLC的患者,首選化療全身治療。
1.1.1 局限期 化療3周期-放療-化療3周期(鞏固)-化療三周期(鞏固)-化療三周期(鞏固)。
在首程化療后加減放療時,選擇病例手術(shù)切除。
, 百拇醫(yī)藥
1.1.2 廣泛期 以全身化療為主,必須要時選擇病例加放療。
1.1.3 周邊型 術(shù)前不能確診為SCLC者,在根治手術(shù)切除術(shù)后,常規(guī)鞏固化療三療程,具體為化療三周期
化療三周期
化療3周期。
1.1.4 在骨髓移植(多用身體骨髓移植)或外周血干細胞移植下或加用集落刺激因子(GM-CSF或G-CSF)的支持治療下,強烈化療加減放療,有可能提高SCLC的治療率。
1.1.5 目前觀點,不頃向作預防性顱腦放射治療。
除以上治療外,可選擇病例加用中醫(yī)藥(以辨證為主)及生物治療。
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1.1.6 SCLC的化療
由于SCLC特有的生物學行為,且對化療敏感,所以化療全身治療很重要。而化療藥物的進展,藥物不斷增多,更為治療SCLC提供了有利條件,許多化療藥如環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、長春花鹼(VLB)、長春新堿(VCR)、氮芥(HN2)、足葉乙甙(VP16)及其口服膠囊、蒽環(huán)類藥、卡鉑(CBP)等,其單藥的近期有效率均在40%以上,新藥如紫杉醇、去甲長春花鹼等,治療SCLC的療效也較好。目前多用聯(lián)合化療,使CR+PR率高達70%以上,如醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院孫燕、殷蔚伯等(1989)報道,用COMVP方案治療SCLC106例,取得CR10.5%,CR+PR率70.5%,該方案毒性可耐受,且價格便宜。國外文獻報道用ECHO(VP16、CTX、ADM、VCR)方案治療初治SCLC病人,有效率約75%。根據(jù)Goldi-Goldman假說(1979),為提高療效,減少耐藥,而使用兩組互不交叉耐藥的方案,交替使用,此方法最先用于霍奇金病,如MOPP與ABVD方案交替,繼之又用于非霍奇金病,后又用于SCLC,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院張湘茹等報道(1994),用CE-CAP方案交替,治療SCLC122例,結(jié)果CR+PR率81.1%,高于COMVP的近期有效率。紫杉醇與鉑類及G-CSF聯(lián)用治療SCLC的有效率有報道在33%~68%之間。用NVB聯(lián)合化療治療SCLC資料少,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科曾治療數(shù)例有效。
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1.1.6 常用化療方案: CE(I.E.Smith、全國協(xié)作方案)
CBP 300mg/m2 靜滴 d1
Vp16 100mg/m2 靜滴 d1~3
或100mg/日 靜滴 d1~5
以上每28天為一周期
COMVP(全國協(xié)作方案)
CTX800-1200mg 靜注 d1.8
VCR1-2mg 靜注 d1.8
MTX10-20mg 靜注或肌注(3.5.10.12)
, 百拇醫(yī)藥
或20mg肌注d5.12
Vp16 100mg 1次/日 靜滴 d3~7
以上每21天為一周期
CAO(K.Karrer,上海市胸科醫(yī)院)
CTX 600-1000mg/m2 靜注 d1
ADM 40-50mg/m2靜注 d1
VCR 1-1.4mg/m2靜注 d1
以上每21天為一周期
ECHO(M.D.Anderson醫(yī)院)
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Vp16 100mg/m2 靜滴3小時 d3~5
CTX 1.0/m2 靜滴1小時 d1
ADM 60mg/m2 靜沖15-30分鐘 d1
VCR 1.5mg 靜沖15-30分鐘 d1.8
以上每21天為一周期
UICC國際協(xié)作組的A、B、C方案交替
A:CTX 1500mg/m2 靜注 d1
CCNU 100mg/m2 服d1
, http://www.www.srpcoatings.com MTX 15mg/m2 靜注d1
第1、13周
B:CTX 1000mg/m2 靜注d1
ADM 40mg/m2 靜沖d1
VCR 1mg/m2 靜沖d1
第5、17周
C:IFO 1.5mg/m2 靜滴 d1~5
VP16 120mg/m2 靜滴d1~5
Mesna 400mg/次 用IFO 0時、4時、8時各1次靜沖
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第9、21周
CE-CAP(醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院、全國協(xié)作方案)
CBP 300mg/m2 靜滴 d1
VP16 100mg/次 靜滴d3~7
每28天為一周期
CTX 0.8-1.2 靜沖d1.8
ADM 40mg/m2 靜沖d1
DDP 50mg 靜滴 d3~5
(水化、止吐)
每21天為一周期
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2 非小細胞肺癌(NSCLC),該類型約占肺癌的80%,分期普遍使用TNM分期。由于其生物學行為,該類腫瘤對放療或化療不甚敏感或不敏感,所以一經(jīng)確診,首選手術(shù)切除治療,術(shù)后再根據(jù)情況予以補充治療。對于可能手術(shù)切除困難的Ⅱ、ⅢA期病例,術(shù)前化療或放療,等腫瘤縮小后再手術(shù)。而病人出現(xiàn)咳嗽、咳血痰等癥狀來門診診治的病例,其切除率僅30%左右,切除術(shù)后5年生存率約在25%~40%,其中Ⅰ期切除術(shù)后5年生存率50%~70%,Ⅱ期30%,Ⅲ期15%。一方面切除率低,另一方面即使切除,術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的機率也高,所以對于NSCLC,需手術(shù)、放療、化療等綜合治療,才有可能改善生活質(zhì)量,提高生存率。
2.1 NSCLC的化療適應癥:凡術(shù)前可能切除困難的、術(shù)后有潛在的復發(fā)轉(zhuǎn)移傾向的、術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的、病期晚已失去手術(shù)切除機會的,均為NSCLC的化療適應癥。
化療藥多通過靜脈給藥,有的藥為口服,也有部分病例選擇支氣管動脈灌注給藥。
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由于化療的進展及有效化療藥物的增多,提高了NSCLC化療的近期有效率,但達到CR的病例不多,使其治療率受到影響。但近年來,綜觀文獻報道,已在逐漸改變對轉(zhuǎn)移性NSCLC化療不能延長生存期的狀況,而出現(xiàn)部分病例通過化療可適當延長生存期,因之化療在NSCLC的綜合治療中,已成為不可缺少的手段。
單一化療藥治療NSCLC的CR+PR>15%的有DDP、VP16、MMC、IFO、長春鹼類(NVB、VDS),其余如新藥紫杉醇類、Gemcitabine、CPT-11等皆能取得好療效。
DDP的抗瘤譜廣,尤其對一些化療不敏感的腫瘤有效,故在治療NSCLC中占有重要地位,目前常用的MVP(MMC、VDS、DDP)方案治療NSCLC近期療效為30%~35%左右;其與NVB或紫杉醇等藥聯(lián)合應用,(尤其是NVB+DDP)取得頗高的有效率,文獻報道,在50%~30%之間,成為目前治療NSCLC最有效的聯(lián)合化療方案,當然DDP的毒性不容忽視,如腎毒性及胃腸道反應等,但近年來注意到水化、利尿及有效止吐藥的問世,使病人可耐受此藥。
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2.2 聯(lián)合化療方案: CE
卡鉑 300mg/m2 靜滴 d1
VP16 100mg 1次/日×5 靜滴 d3~7
以上每28天為一周期
CAP
CTX 400-500mg/m2 靜注 d1~8
ADM 35mg/m2 靜沖 d1
DDP 30mg/m2 1/日×3 靜滴 d1~3
(水化、止吐)
, 百拇醫(yī)藥
以上每21天為一周期
MAP
MMC 6mg/m2 靜沖 d1~8
ADM 6mg/m2 靜沖 d1~8
DDP 6mg/m2 靜沖 d1~8
以上每21天為一周期
MVP
MMC 6mg/m2 靜沖
VDS 3mg/m2 靜沖 d5、12
DDP 30mg/m2 靜沖 1次/日×3 d1~3
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(水化、止吐)
以上每21天為一周期
PV
DDP 30mg/m2 靜沖 d4~6
NVB 25mg/m2 靜滴 d1.8
以上每21天為一周期
PT
DDP 劑量方法同上 靜滴 d4~6
紫杉醇 135-175mg/m2 靜滴 d1
以上每21天為一周期
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GP
Gemcitabine 1000mg/m2 靜滴 d1、8
DDP劑量方法同上 靜滴 d4~6
以上每28天為一周期
CP
CPT-11 30-70mg/m2 靜滴 d1、8
DDP 劑量方法同上 靜滴 d4~6
以上每21天為一周期
3 治療肺癌的新藥介紹
3.1去甲長春花鹼(Navelbine、Vinovelbine、NVB、異長春花鹼、諾維本)
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該藥為半合成長春花生物鹼,與VCR、VLB、VDS同屬一類,主要作用于微管蛋白,使其解聚,導致紡綞體破壞和細胞死亡。實驗表明其抗瘤譜廣、活性高,其主要在肝內(nèi)代謝與清除,由糞便排出,占40%,少量以原形由尿排出。
臨床主要用于NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤等。臨床試用在NSCLC患者,單一用藥之CR+PR率在31%~37%;NVB與DDP聯(lián)合用藥,使療效明顯提高,在35%~57%間,也提高了病人生存率。因NVB與VDS有不完全交叉耐藥反應,即用VDS無效的患者,改用NVB,仍可取得28%的有效率。NVB的最大耐受量為30mg/m2,而低于20mg/m2則減效或無效,因之常用25mg/m2/周,用生理鹽水100~150ml稀釋,快速靜脈滴入,后即用生理鹽水500ml繼續(xù)點滴,以沖洗血管,第1.8天每21天為一周期,因?qū)M織有刺激,慎勿漏出血管外!
NVB的不良反應有靜脈炎、骨髓抑制,其中粒細胞減少是劑量限制性毒性、周圍神經(jīng)毒性,其余有、惡心嘔吐等。
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紫杉醇(Paclitaxel、紫素、taxol、泰素)
屬植物藥,是一種抗微管藥,其作用機制與長春生物鹼等之抗微管作用不同,紫杉醇主要是使微管聚合,抑制其解聚,并使其穩(wěn)定,以達到破壞腫瘤細胞生長的目的。紫杉醇對細胞增殖周期中的G2、M期的細胞敏感,屬于細胞周期特異性藥。其主要對乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、惡性淋巴瘤等有效。
紫杉醇也表現(xiàn)出劑量強度與療效成正比的關(guān)系,如135mg/m2、175mg/m2、200mg/m2則有效率分別為24%、41%、64%。有放療增敏作用。
用于治療NSCLC紫杉醇單藥有效率在21%~24%之間,如果將其劑量加大至210mg/m2,則有效率也增加至36%。治療中可見到少數(shù)達CR患者。
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紫杉醇與DDP聯(lián)合用藥,治療NSCLC,其有效率在35%~40%間;卡鉑+紫杉醇與G-CSF聯(lián)用,有報道可取得56%的有效率,表明紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)合應用,是治療NSCLC的較好方案,此外再與放療綜合治療,有效率可高達75%。
紫杉醇單藥給藥劑量為135~200mg/m2溶于5%葡萄糖或5%葡萄糖鹽水500ml中,點滴3~4小時(第1天),每3周重復;如果為聯(lián)合用藥則紫杉醇用135~117mg/m2。為對抗紫杉醇所導致的過敏反應,在用紫杉醇前12小時,服地噻米松10~20mg,用紫杉醇前6小時,再服10~20mg,用紫杉醇前30-60分鐘,用苯海拉明50mg肌注或口服,并靜沖西米替丁300mg。
紫杉醇可引起過敏反應,因之有嚴重過敏史者不宜選用。而一般則需在嚴密觀察下使用。骨髓抑制為紫杉醇的劑量限制性毒性,其中常見于白細胞減少,其余不良反應如周圍神經(jīng)病表現(xiàn)為程度不等的麻木、肌肉關(guān)節(jié)痛、心電圖異常、輕度消化道反應等。
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3.3 紫杉特爾(dacetaxel、taxotere、泰索帝)
是紫杉醇的半合成產(chǎn)物,其作用機理與紫杉醇相同,但實驗表明,該藥對穩(wěn)定微管的作用比紫杉醇強。該藥作用于細胞周期中的M期,屬細胞周期特異性藥。但紫杉醇與紫杉特爾間有不完全的交叉耐藥反應。
紫杉特爾主要通過糞便排出,占75%,由尿排出很少約6%。
該藥對卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤有效。對NSCLC單藥有效率在26.9%~33%間,亦有劑量強度與療效成正比的關(guān)系。紫杉特爾與DDP聯(lián)合用藥治療NSCLC之近期療效在25%~50%間。對SCLC患者也有效。
單一用藥多用75mg/m2、100mg/m2靜脈滴注1小時,每3周重復。為預防治療該藥引起的過敏反應,在給紫杉特爾前3~5天起,用地噻米松。
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紫杉特爾的不良反應有①中性粒細胞減少,多出現(xiàn)于用藥后第8天左右,為劑量限制性毒性②過敏反應,可于輸注后數(shù)分鐘發(fā)生,輕者如皮膚潮紅、局部皮膚反應,重者出現(xiàn)低血壓、支氣管痙攣、血管神經(jīng)性水腫、液體潴留綜合癥、全身皮疹或紅斑等,需停藥搶救。③其他不良反應如肝功損害、靜脈炎、脫發(fā)等。
3.4 Gemcitabine(HCL、Gremzar、健擇)
該藥屬于脫氧胞嘧啶核苷類似物,最早用于抗病毒,后發(fā)現(xiàn)該藥可通過抑制DNA復制等多個途徑而影響細胞生長,因之用于抗腫瘤。
該藥在實體瘤中尤其對NSCLC、膀胱癌有效,其余如胰腺癌、晚期乳腺癌及抗DDP的卵巢癌也有效。
在對NSCLC的治療中,Gemcitabine單藥有效率在20%~22%,中位生存期8~10個月,治療中可見到少數(shù)CR的病例。在隨機對比觀察該藥單藥與DDP+VP16聯(lián)合用藥,則顯示前者有效且毒性低。在隨機對比該藥與DDP聯(lián)合用藥,取得31%~41%的有效率,對比單一DDP(10%)、DDP+VP16(22%)的結(jié)果,療效有統(tǒng)計學差異。
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Gemcitabine 單藥使用方法為1000~1250mg/m2,每周一次連用3周,每4周重復。
該藥不良反應有骨髓抑制,其中血小板減少為該藥的劑量限制性毒性,其他不良反應有惡心嘔吐、也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等。
3.5 CPT-11(Irinotecan、伊立替康)
該藥為喜樹鹼的半合成衍生物,是DNA拓樸異構(gòu)酶的抑制劑,實驗表明,CPT-11的抗瘤譜廣,對多種移植腫瘤有效。其主要在膽汁中清除,由糞便排出。
臨床主要用于化療抗拒性腫瘤,如轉(zhuǎn)移性大腸癌、NSCLC、卵巢癌、宮頸癌,此外對SCLC、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、惡性淋巴瘤、皮膚癌也有效。
推薦到臨床的使用劑量方法有:350mg/m2靜滴30分鐘,每3周重復;100mg/m2靜滴90分鐘,每周一次×3周 休一周,每28天重復;150mg/m2靜滴90分鐘,每周一次×4周 休2周,每6周重復。此藥目前在我國進行Ⅱ期臨床試用。
臨床試用CPT-11治療肺癌,單一用藥,在NSCLC,初治病例有效率在23%~36%間,有藥物死亡。在SCLC,有效率47%~37%,且可透過血腦屏障,使腦轉(zhuǎn)移者出現(xiàn)緩解。
CPT-11與DDP有協(xié)同作用,在治療NSCLC,有效率在43%~54%間;在SCLC初治,有效率在83%,CPT-11+VP16治療肺癌,在NSCLC有效率在23%。
CPT-11主要不良反應有腹泄、中性粒細胞減少,此為劑量限制性毒性,其他如惡心、嘔吐、脫發(fā)、乙酰膽堿綜合征、粘膜炎等。, http://www.www.srpcoatings.com
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肺癌因其組織學表現(xiàn)及生物學行為不同,分為小細胞肺癌(SCLC)與非小細胞肺癌(NSCLC)兩大類,后者包括鱗癌、腺癌、大細胞未分化癌、細支氣管肺泡癌(或?qū)⒋诵蜌w納入腺癌內(nèi))。此外,不可忽略的是混合型,如SCLC與NSCLC的混合,NSCLC內(nèi)各型的混合如腺鱗癌等,文獻報道可高達30%~70%,所以在治療中要給予充分重視。
小細胞肺癌(SCLC):SCLC約占肺癌的20%,是屬于早期血行播散的腫瘤之一,由于其發(fā)展較快,TNM分期對臨床指導意義不大,因之多采用美國退伍全軍人醫(yī)院提出的分期,即局限期、廣泛期,比較實用。
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SCLC在不斷的在進展,在認識到其生物學行為后,對局限期病例,化療、放療及鞏固化療后,5年生存率的國際水平僅為20%,為了探索提高療后生存期,近20年來,探索“手術(shù)參與”的策略,即全身化療加/減放療達CR或近PR者,選擇病例行手術(shù)切除,切除的目的是去掉殘存的癌細胞、耐藥的癌細胞、有混合成分的化療不每感的NSCLC細胞等,以后再鞏固化療,文獻報道如此處理的SCLC病人,療后5年生存率可提高達35%,個別報道達50%,所以“手術(shù)參與”是有益的。
1 SCLC的綜合治療原則
1.1凡已確診為SCLC的患者,首選化療全身治療。
1.1.1 局限期 化療3周期-放療-化療3周期(鞏固)-化療三周期(鞏固)-化療三周期(鞏固)。
在首程化療后加減放療時,選擇病例手術(shù)切除。
, 百拇醫(yī)藥
1.1.2 廣泛期 以全身化療為主,必須要時選擇病例加放療。
1.1.3 周邊型 術(shù)前不能確診為SCLC者,在根治手術(shù)切除術(shù)后,常規(guī)鞏固化療三療程,具體為化療三周期
1.1.4 在骨髓移植(多用身體骨髓移植)或外周血干細胞移植下或加用集落刺激因子(GM-CSF或G-CSF)的支持治療下,強烈化療加減放療,有可能提高SCLC的治療率。
1.1.5 目前觀點,不頃向作預防性顱腦放射治療。
除以上治療外,可選擇病例加用中醫(yī)藥(以辨證為主)及生物治療。
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1.1.6 SCLC的化療
由于SCLC特有的生物學行為,且對化療敏感,所以化療全身治療很重要。而化療藥物的進展,藥物不斷增多,更為治療SCLC提供了有利條件,許多化療藥如環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、長春花鹼(VLB)、長春新堿(VCR)、氮芥(HN2)、足葉乙甙(VP16)及其口服膠囊、蒽環(huán)類藥、卡鉑(CBP)等,其單藥的近期有效率均在40%以上,新藥如紫杉醇、去甲長春花鹼等,治療SCLC的療效也較好。目前多用聯(lián)合化療,使CR+PR率高達70%以上,如醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院孫燕、殷蔚伯等(1989)報道,用COMVP方案治療SCLC106例,取得CR10.5%,CR+PR率70.5%,該方案毒性可耐受,且價格便宜。國外文獻報道用ECHO(VP16、CTX、ADM、VCR)方案治療初治SCLC病人,有效率約75%。根據(jù)Goldi-Goldman假說(1979),為提高療效,減少耐藥,而使用兩組互不交叉耐藥的方案,交替使用,此方法最先用于霍奇金病,如MOPP與ABVD方案交替,繼之又用于非霍奇金病,后又用于SCLC,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院張湘茹等報道(1994),用CE-CAP方案交替,治療SCLC122例,結(jié)果CR+PR率81.1%,高于COMVP的近期有效率。紫杉醇與鉑類及G-CSF聯(lián)用治療SCLC的有效率有報道在33%~68%之間。用NVB聯(lián)合化療治療SCLC資料少,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科曾治療數(shù)例有效。
, 百拇醫(yī)藥
1.1.6 常用化療方案: CE(I.E.Smith、全國協(xié)作方案)
CBP 300mg/m2 靜滴 d1
Vp16 100mg/m2 靜滴 d1~3
或100mg/日 靜滴 d1~5
以上每28天為一周期
COMVP(全國協(xié)作方案)
CTX800-1200mg 靜注 d1.8
VCR1-2mg 靜注 d1.8
MTX10-20mg 靜注或肌注(3.5.10.12)
, 百拇醫(yī)藥
或20mg肌注d5.12
Vp16 100mg 1次/日 靜滴 d3~7
以上每21天為一周期
CAO(K.Karrer,上海市胸科醫(yī)院)
CTX 600-1000mg/m2 靜注 d1
ADM 40-50mg/m2靜注 d1
VCR 1-1.4mg/m2靜注 d1
以上每21天為一周期
ECHO(M.D.Anderson醫(yī)院)
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Vp16 100mg/m2 靜滴3小時 d3~5
CTX 1.0/m2 靜滴1小時 d1
ADM 60mg/m2 靜沖15-30分鐘 d1
VCR 1.5mg 靜沖15-30分鐘 d1.8
以上每21天為一周期
UICC國際協(xié)作組的A、B、C方案交替
A:CTX 1500mg/m2 靜注 d1
CCNU 100mg/m2 服d1
, http://www.www.srpcoatings.com MTX 15mg/m2 靜注d1
第1、13周
B:CTX 1000mg/m2 靜注d1
ADM 40mg/m2 靜沖d1
VCR 1mg/m2 靜沖d1
第5、17周
C:IFO 1.5mg/m2 靜滴 d1~5
VP16 120mg/m2 靜滴d1~5
Mesna 400mg/次 用IFO 0時、4時、8時各1次靜沖
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第9、21周
CE-CAP(醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院、全國協(xié)作方案)
CBP 300mg/m2 靜滴 d1
VP16 100mg/次 靜滴d3~7
每28天為一周期
CTX 0.8-1.2 靜沖d1.8
ADM 40mg/m2 靜沖d1
DDP 50mg 靜滴 d3~5
(水化、止吐)
每21天為一周期
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2 非小細胞肺癌(NSCLC),該類型約占肺癌的80%,分期普遍使用TNM分期。由于其生物學行為,該類腫瘤對放療或化療不甚敏感或不敏感,所以一經(jīng)確診,首選手術(shù)切除治療,術(shù)后再根據(jù)情況予以補充治療。對于可能手術(shù)切除困難的Ⅱ、ⅢA期病例,術(shù)前化療或放療,等腫瘤縮小后再手術(shù)。而病人出現(xiàn)咳嗽、咳血痰等癥狀來門診診治的病例,其切除率僅30%左右,切除術(shù)后5年生存率約在25%~40%,其中Ⅰ期切除術(shù)后5年生存率50%~70%,Ⅱ期30%,Ⅲ期15%。一方面切除率低,另一方面即使切除,術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的機率也高,所以對于NSCLC,需手術(shù)、放療、化療等綜合治療,才有可能改善生活質(zhì)量,提高生存率。
2.1 NSCLC的化療適應癥:凡術(shù)前可能切除困難的、術(shù)后有潛在的復發(fā)轉(zhuǎn)移傾向的、術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的、病期晚已失去手術(shù)切除機會的,均為NSCLC的化療適應癥。
化療藥多通過靜脈給藥,有的藥為口服,也有部分病例選擇支氣管動脈灌注給藥。
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由于化療的進展及有效化療藥物的增多,提高了NSCLC化療的近期有效率,但達到CR的病例不多,使其治療率受到影響。但近年來,綜觀文獻報道,已在逐漸改變對轉(zhuǎn)移性NSCLC化療不能延長生存期的狀況,而出現(xiàn)部分病例通過化療可適當延長生存期,因之化療在NSCLC的綜合治療中,已成為不可缺少的手段。
單一化療藥治療NSCLC的CR+PR>15%的有DDP、VP16、MMC、IFO、長春鹼類(NVB、VDS),其余如新藥紫杉醇類、Gemcitabine、CPT-11等皆能取得好療效。
DDP的抗瘤譜廣,尤其對一些化療不敏感的腫瘤有效,故在治療NSCLC中占有重要地位,目前常用的MVP(MMC、VDS、DDP)方案治療NSCLC近期療效為30%~35%左右;其與NVB或紫杉醇等藥聯(lián)合應用,(尤其是NVB+DDP)取得頗高的有效率,文獻報道,在50%~30%之間,成為目前治療NSCLC最有效的聯(lián)合化療方案,當然DDP的毒性不容忽視,如腎毒性及胃腸道反應等,但近年來注意到水化、利尿及有效止吐藥的問世,使病人可耐受此藥。
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2.2 聯(lián)合化療方案: CE
卡鉑 300mg/m2 靜滴 d1
VP16 100mg 1次/日×5 靜滴 d3~7
以上每28天為一周期
CAP
CTX 400-500mg/m2 靜注 d1~8
ADM 35mg/m2 靜沖 d1
DDP 30mg/m2 1/日×3 靜滴 d1~3
(水化、止吐)
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以上每21天為一周期
MAP
MMC 6mg/m2 靜沖 d1~8
ADM 6mg/m2 靜沖 d1~8
DDP 6mg/m2 靜沖 d1~8
以上每21天為一周期
MVP
MMC 6mg/m2 靜沖
VDS 3mg/m2 靜沖 d5、12
DDP 30mg/m2 靜沖 1次/日×3 d1~3
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(水化、止吐)
以上每21天為一周期
PV
DDP 30mg/m2 靜沖 d4~6
NVB 25mg/m2 靜滴 d1.8
以上每21天為一周期
PT
DDP 劑量方法同上 靜滴 d4~6
紫杉醇 135-175mg/m2 靜滴 d1
以上每21天為一周期
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GP
Gemcitabine 1000mg/m2 靜滴 d1、8
DDP劑量方法同上 靜滴 d4~6
以上每28天為一周期
CP
CPT-11 30-70mg/m2 靜滴 d1、8
DDP 劑量方法同上 靜滴 d4~6
以上每21天為一周期
3 治療肺癌的新藥介紹
3.1去甲長春花鹼(Navelbine、Vinovelbine、NVB、異長春花鹼、諾維本)
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該藥為半合成長春花生物鹼,與VCR、VLB、VDS同屬一類,主要作用于微管蛋白,使其解聚,導致紡綞體破壞和細胞死亡。實驗表明其抗瘤譜廣、活性高,其主要在肝內(nèi)代謝與清除,由糞便排出,占40%,少量以原形由尿排出。
臨床主要用于NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤等。臨床試用在NSCLC患者,單一用藥之CR+PR率在31%~37%;NVB與DDP聯(lián)合用藥,使療效明顯提高,在35%~57%間,也提高了病人生存率。因NVB與VDS有不完全交叉耐藥反應,即用VDS無效的患者,改用NVB,仍可取得28%的有效率。NVB的最大耐受量為30mg/m2,而低于20mg/m2則減效或無效,因之常用25mg/m2/周,用生理鹽水100~150ml稀釋,快速靜脈滴入,后即用生理鹽水500ml繼續(xù)點滴,以沖洗血管,第1.8天每21天為一周期,因?qū)M織有刺激,慎勿漏出血管外!
NVB的不良反應有靜脈炎、骨髓抑制,其中粒細胞減少是劑量限制性毒性、周圍神經(jīng)毒性,其余有、惡心嘔吐等。
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紫杉醇(Paclitaxel、紫素、taxol、泰素)
屬植物藥,是一種抗微管藥,其作用機制與長春生物鹼等之抗微管作用不同,紫杉醇主要是使微管聚合,抑制其解聚,并使其穩(wěn)定,以達到破壞腫瘤細胞生長的目的。紫杉醇對細胞增殖周期中的G2、M期的細胞敏感,屬于細胞周期特異性藥。其主要對乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、惡性淋巴瘤等有效。
紫杉醇也表現(xiàn)出劑量強度與療效成正比的關(guān)系,如135mg/m2、175mg/m2、200mg/m2則有效率分別為24%、41%、64%。有放療增敏作用。
用于治療NSCLC紫杉醇單藥有效率在21%~24%之間,如果將其劑量加大至210mg/m2,則有效率也增加至36%。治療中可見到少數(shù)達CR患者。
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紫杉醇與DDP聯(lián)合用藥,治療NSCLC,其有效率在35%~40%間;卡鉑+紫杉醇與G-CSF聯(lián)用,有報道可取得56%的有效率,表明紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)合應用,是治療NSCLC的較好方案,此外再與放療綜合治療,有效率可高達75%。
紫杉醇單藥給藥劑量為135~200mg/m2溶于5%葡萄糖或5%葡萄糖鹽水500ml中,點滴3~4小時(第1天),每3周重復;如果為聯(lián)合用藥則紫杉醇用135~117mg/m2。為對抗紫杉醇所導致的過敏反應,在用紫杉醇前12小時,服地噻米松10~20mg,用紫杉醇前6小時,再服10~20mg,用紫杉醇前30-60分鐘,用苯海拉明50mg肌注或口服,并靜沖西米替丁300mg。
紫杉醇可引起過敏反應,因之有嚴重過敏史者不宜選用。而一般則需在嚴密觀察下使用。骨髓抑制為紫杉醇的劑量限制性毒性,其中常見于白細胞減少,其余不良反應如周圍神經(jīng)病表現(xiàn)為程度不等的麻木、肌肉關(guān)節(jié)痛、心電圖異常、輕度消化道反應等。
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3.3 紫杉特爾(dacetaxel、taxotere、泰索帝)
是紫杉醇的半合成產(chǎn)物,其作用機理與紫杉醇相同,但實驗表明,該藥對穩(wěn)定微管的作用比紫杉醇強。該藥作用于細胞周期中的M期,屬細胞周期特異性藥。但紫杉醇與紫杉特爾間有不完全的交叉耐藥反應。
紫杉特爾主要通過糞便排出,占75%,由尿排出很少約6%。
該藥對卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤有效。對NSCLC單藥有效率在26.9%~33%間,亦有劑量強度與療效成正比的關(guān)系。紫杉特爾與DDP聯(lián)合用藥治療NSCLC之近期療效在25%~50%間。對SCLC患者也有效。
單一用藥多用75mg/m2、100mg/m2靜脈滴注1小時,每3周重復。為預防治療該藥引起的過敏反應,在給紫杉特爾前3~5天起,用地噻米松。
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紫杉特爾的不良反應有①中性粒細胞減少,多出現(xiàn)于用藥后第8天左右,為劑量限制性毒性②過敏反應,可于輸注后數(shù)分鐘發(fā)生,輕者如皮膚潮紅、局部皮膚反應,重者出現(xiàn)低血壓、支氣管痙攣、血管神經(jīng)性水腫、液體潴留綜合癥、全身皮疹或紅斑等,需停藥搶救。③其他不良反應如肝功損害、靜脈炎、脫發(fā)等。
3.4 Gemcitabine(HCL、Gremzar、健擇)
該藥屬于脫氧胞嘧啶核苷類似物,最早用于抗病毒,后發(fā)現(xiàn)該藥可通過抑制DNA復制等多個途徑而影響細胞生長,因之用于抗腫瘤。
該藥在實體瘤中尤其對NSCLC、膀胱癌有效,其余如胰腺癌、晚期乳腺癌及抗DDP的卵巢癌也有效。
在對NSCLC的治療中,Gemcitabine單藥有效率在20%~22%,中位生存期8~10個月,治療中可見到少數(shù)CR的病例。在隨機對比觀察該藥單藥與DDP+VP16聯(lián)合用藥,則顯示前者有效且毒性低。在隨機對比該藥與DDP聯(lián)合用藥,取得31%~41%的有效率,對比單一DDP(10%)、DDP+VP16(22%)的結(jié)果,療效有統(tǒng)計學差異。
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Gemcitabine 單藥使用方法為1000~1250mg/m2,每周一次連用3周,每4周重復。
該藥不良反應有骨髓抑制,其中血小板減少為該藥的劑量限制性毒性,其他不良反應有惡心嘔吐、也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等。
3.5 CPT-11(Irinotecan、伊立替康)
該藥為喜樹鹼的半合成衍生物,是DNA拓樸異構(gòu)酶的抑制劑,實驗表明,CPT-11的抗瘤譜廣,對多種移植腫瘤有效。其主要在膽汁中清除,由糞便排出。
臨床主要用于化療抗拒性腫瘤,如轉(zhuǎn)移性大腸癌、NSCLC、卵巢癌、宮頸癌,此外對SCLC、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、惡性淋巴瘤、皮膚癌也有效。
推薦到臨床的使用劑量方法有:350mg/m2靜滴30分鐘,每3周重復;100mg/m2靜滴90分鐘,每周一次×3周 休一周,每28天重復;150mg/m2靜滴90分鐘,每周一次×4周 休2周,每6周重復。此藥目前在我國進行Ⅱ期臨床試用。
臨床試用CPT-11治療肺癌,單一用藥,在NSCLC,初治病例有效率在23%~36%間,有藥物死亡。在SCLC,有效率47%~37%,且可透過血腦屏障,使腦轉(zhuǎn)移者出現(xiàn)緩解。
CPT-11與DDP有協(xié)同作用,在治療NSCLC,有效率在43%~54%間;在SCLC初治,有效率在83%,CPT-11+VP16治療肺癌,在NSCLC有效率在23%。
CPT-11主要不良反應有腹泄、中性粒細胞減少,此為劑量限制性毒性,其他如惡心、嘔吐、脫發(fā)、乙酰膽堿綜合征、粘膜炎等。, http://www.www.srpcoatings.com