原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌P16基因的缺失及其臨床意義
作者:王繼旺 辛洪濤 侯林江 楊胥英 王磊
單位:王繼旺(山東省高唐縣醫(yī)院);辛洪濤(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012);侯林江(山東省高唐縣醫(yī)院);楊胥英(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012);王磊(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012)
關(guān)鍵詞:肺癌;非小細(xì)胞;基因P16;基因缺失
原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌P16基因的缺失及其臨床意義 〔摘要〕 目的 探討P16基因缺失與非小細(xì)胞肺癌病理類(lèi)型、臨床分期的關(guān)系。方法 采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù),檢測(cè)31例非小細(xì)胞肺癌及相應(yīng)匹配癌旁正常組織中P16基因外顯子2的缺失情況。結(jié)果 31例非小細(xì)胞肺癌組織中,7例P16基因純合性缺失,缺失頻率為22.6%。其中鱗癌6例,腺癌1例。7例缺失均為Ⅲ、Ⅳ期臨床病例。結(jié)論 P16基因缺失可能在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起作用,并與病理類(lèi)型、臨床分期有關(guān)。
, http://www.www.srpcoatings.com
〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R734.2 〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕B
Deletion of P16 gene in non-small cell lung cancer
WANG Ji-wang,XIN Hong-tao,HOU Lin-jiang,et al
(Shandong Provicial Hospital,Jinan 250012)
〔Abstract〕 Objective To investigate the possible relationship between deletion of P16 gene and cellular type、clinical stages of non-small cell lung cancer.Methods A total of 31 non-small cell lung cancer tissue specimens and matched normal lung tissue was examined for deletion of P16 gene by polymerase chain reaction analysis.Results The homozygous deletion of the P16 gene in seven samples were confired by PCR with a 22.6% rate of P16 gene deletion,including 6 squamous carcinormas、1 adenocarcinomas.The seven patients with homozygous deletions were in stage Ⅲ or Ⅳ.Conclusions These data suggest that P16 gene alterations may play a role in the progression of human non-small cell lung cancer and have relationship with cellular type and clinic stages.
, 百拇醫(yī)藥
〔Key words〕 lung neoplasms;carcinoma;non-small cell;gene P16;gene deletion
現(xiàn)代腫瘤分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的發(fā)展已向人們揭示:癌組織的發(fā)生、發(fā)展與癌基因的升調(diào)節(jié)及抑癌基因的降調(diào)節(jié)之間平衡失調(diào)相關(guān)聯(lián)[1]。新近發(fā)現(xiàn)并命名的抑癌基因P16,在人類(lèi)多種惡性腫瘤中存在著不同形式的改變[2、3]而有關(guān)P16基因在非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer;NSCLC)中的研究國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少,我們應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)對(duì)31例NSCLC標(biāo)本進(jìn)行了P16基因純合性缺失檢測(cè),以了解P16基因缺失與NSCLC的組織病理類(lèi)型、臨床分期的關(guān)系。
材料與方法
一、標(biāo)本來(lái)源:31例NSCLC癌變組織及相應(yīng)匹配正常組織來(lái)自山東省立醫(yī)院、山東省腫瘤防治院、山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院病例手術(shù)切除標(biāo)本,并經(jīng)病理證實(shí)。獲取標(biāo)本后1小時(shí)內(nèi)用液氮冷卻,保存在-70℃冰箱中以備提取DNA。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、標(biāo)本DNA提取:應(yīng)用常規(guī)方法提取腫瘤細(xì)胞基因組DNA,在紫外分光光度計(jì)測(cè)定DNA濃度和純度,取少量DNA以備PCR擴(kuò)增。
三、引物設(shè)計(jì):根據(jù)已知的P16基因序列,在第2外顯子的兩側(cè)設(shè)計(jì)1對(duì)擴(kuò)增引物。引物序列為:Ps1:5′-ACAAGCTTCCCTTCCGTCATGC-3′;Ps2:5′-TCTGAGCTTTGGAAGCTCTCAG-3′。上述引物購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院微生物研究所。
四、PCR擴(kuò)增:PCR反應(yīng)混合液含1×PCR緩沖液、200μmol/L dNTp、1μmol/L擴(kuò)增引物、200ng模板DNA,反應(yīng)體積為50μl。混合后94℃變性4分鐘,加1μ1Taq DNA聚合酶,上層覆蓋石蠟油,在PE 9600擴(kuò)增儀上進(jìn)行如下循環(huán):94℃變性40秒,58℃退火40秒,72℃延長(zhǎng)1分鐘,35個(gè)循環(huán)后72℃再延長(zhǎng)7分鐘。取10μl在2%瓊脂糖凝膠上電泳分析并拍照。
五、統(tǒng)計(jì)方法:用四格表的確切概率法。
, 百拇醫(yī)藥
結(jié)果
一、PCR擴(kuò)增結(jié)果:31例NSCLC癌組織中,有7例P16基因缺失擴(kuò)增陽(yáng)性,P16基因在NSCLC中的缺失頻率為22.6%。
二、P16基因缺失與組織病理類(lèi)型的關(guān)系:7例缺失標(biāo)本中,鱗癌6例,腺癌1例,其缺失頻率分別為33.3%和7.7%(見(jiàn)表1)。
表1 P16基因外顯子2缺失與組織病理類(lèi)型關(guān)系
病理學(xué)
類(lèi)型
例數(shù)
P16基因外顯子2
陽(yáng)性缺失數(shù)
P16基因外顯子2
, http://www.www.srpcoatings.com
陰性缺失數(shù)
缺失頻率
(%)
鱗癌
18
6
12
33.3*
腺癌
13
1
12
7.7*
, http://www.www.srpcoatings.com
合計(jì)
31
7
24
22.6
*P=0.0245
三、P16基因缺失與臨床分期的關(guān)系:31例原發(fā)性NSCLC病例,按WHO標(biāo)準(zhǔn)TNM進(jìn)行分期,其中Ⅲ、Ⅳ期病例19例,Ⅰ、Ⅱ期12例(見(jiàn)表2)。
表2 P16基因外顯子2缺失與臨床分期關(guān)系
臨床
分期
例數(shù)
, http://www.www.srpcoatings.com
P16基因外顯子2
陽(yáng)性缺失數(shù)
P16基因外顯子2
陰性缺失數(shù)
缺失頻率
(%)
Ⅰ或Ⅱ
12
0
12
0*
Ⅲ或Ⅳ
19
, http://www.www.srpcoatings.com
7
12
36.8*
合 計(jì)
31
7
24
22.6
*P=0.0261
討論
P16基因表達(dá)產(chǎn)物-P16蛋白是迄今為止人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)最直接的抑制腫瘤發(fā)生的細(xì)胞固有成分,它與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),是細(xì)胞增殖周期的調(diào)節(jié)和抑制者[4、5]。有學(xué)者將野生型P16基因?qū)隤16基因缺失的腫瘤細(xì)胞系中,能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。因此,P16基因已被人們普遍認(rèn)為是一個(gè)重要的多重腫瘤抑制基因。
, 百拇醫(yī)藥
P16基因的抑癌機(jī)理與細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)。體外研究證實(shí)P16蛋白能特異地抑制CDK4的活性,從而阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期,抑制細(xì)胞增殖[4、6]。近年來(lái)有關(guān)P16基因在腫瘤中的異常國(guó)外已有大量報(bào)道,并存有爭(zhēng)議。Shapiro等[7]用Southern印跡方法檢測(cè)了27例NSCLC腫瘤組織,僅發(fā)現(xiàn)2例純合性缺失(7.4%),而Kelley等[8]的結(jié)果為23%,其原因是由于檢測(cè)方法、標(biāo)本選擇及實(shí)驗(yàn)條件的不同而有所差異。Okamoto等[9]用Southern印跡方法檢測(cè)了22例有轉(zhuǎn)移的NSCLC,4例純合性缺失(18.2%),而在25例未有轉(zhuǎn)移的原發(fā)性NSCLC腫瘤組織僅有1例缺失(4%),其原因是P16基因缺失與腫瘤的轉(zhuǎn)移和病程進(jìn)展有密切關(guān)系,提示它在不同類(lèi)型腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能起著不同的作用,可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的晚期事件[10]。
本文采用PCR技術(shù)檢測(cè)的31例NSCLC標(biāo)本,7例缺失,缺失頻率為22.6%,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致[8]。進(jìn)一步證實(shí)了中國(guó)人原發(fā)性NSCLC的發(fā)生、發(fā)展與P16基因失活相關(guān)。同時(shí)也表明P16基因純合性缺失與組織病理類(lèi)型、臨床分期有關(guān)。7例缺失病例,6例為鱗癌(33.3%),1例為腺癌(7.7%)差異顯著(P<0.05)。7例缺失病例均為臨床Ⅲ、Ⅳ,與ⅠⅡ期相比有顯著差異(P<0.05)。從初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,P16基因缺失在不同的組織病理類(lèi)型中所起的作用不同,且多見(jiàn)于晚期病例,說(shuō)明P16基因缺失在NSCLC病程進(jìn)展中起一定的作用,但能否作為一種預(yù)后指標(biāo),則有待于進(jìn)一步的研究和臨床觀察。
, 百拇醫(yī)藥
(本工作在山東醫(yī)科大學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室完成,感謝龔瑤琴副教授所提供的工作條件及指導(dǎo))
作者簡(jiǎn)介:王繼旺(1966-),男,碩士,主治醫(yī)師,從事呼吸內(nèi)科專業(yè)。
參考文獻(xiàn)
1,趙麗,趙曉航,吳晏.P16(MTS1),一個(gè)新的引人注目的抑癌基因科學(xué),1996;3:51
2,Nobori T, Miura K, Wu DJ, et al.Deletion of the cyclin-dependent kinase 4 in multiple human cancer.Nature,1994;368:753
3,Arap W,Nishikama k,Furnari FB,et al.Replacement of the p16/CDKN2 gene suppress human glioma cell growth.Cancer Res,1995;55:1351
, 百拇醫(yī)藥
4,Serrano M,Hannon GJ,Beach D.A new regulatory motify in cell cycle control causing specific inhibition of cyclinD/CKD4.Nature,1993;366:704
5,Kamb A,Gruis NA,Weaver-Feldhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types.Science,1994;264:436
6,David CS,Lisa V.Characterization of chromosome 9 in human ovarian neoplasm identifies frequent genetic imbalance on 9q and rare alterations involoving 9q,including CDNK2.Cancer Res,1995;15(55):2150
, 百拇醫(yī)藥
7,shapiro GI, Edwards CD, Kobzik L, et al.Reciprocal Rb inactivation and p16INK4 expression in primary lung cancers and cell lines.Cancer Res,1995;55:505
8,Kelley MJ, Nakagawa K, Stinberg SM, et al.Differenrial inactivation of CDNK2 and Rb protein in non-small-cell and small-cell lung cancer cell lines.J.Natl.Cancer.Int,1995;87(10):756
9,Okamoto A,Hussain SP,Hagiwara K,et al.Mutations in the p16INK4/MTS1/CDNK2,p15INK4B/MTS2,and p18 genes in primary and metastative lung cancer.Cancer Res.1995;55:1448
10,傅松濱綜述,李濮審校.多重腫瘤抑制基因MST1/P16/CDKS與細(xì)胞周期調(diào)節(jié).國(guó)外醫(yī)學(xué).遺傳學(xué)分冊(cè),1996;19:6
收稿日期:1999-5-31, 百拇醫(yī)藥
單位:王繼旺(山東省高唐縣醫(yī)院);辛洪濤(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012);侯林江(山東省高唐縣醫(yī)院);楊胥英(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012);王磊(山東省立醫(yī)院 濟(jì)南250012)
關(guān)鍵詞:肺癌;非小細(xì)胞;基因P16;基因缺失
原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌P16基因的缺失及其臨床意義 〔摘要〕 目的 探討P16基因缺失與非小細(xì)胞肺癌病理類(lèi)型、臨床分期的關(guān)系。方法 采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù),檢測(cè)31例非小細(xì)胞肺癌及相應(yīng)匹配癌旁正常組織中P16基因外顯子2的缺失情況。結(jié)果 31例非小細(xì)胞肺癌組織中,7例P16基因純合性缺失,缺失頻率為22.6%。其中鱗癌6例,腺癌1例。7例缺失均為Ⅲ、Ⅳ期臨床病例。結(jié)論 P16基因缺失可能在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起作用,并與病理類(lèi)型、臨床分期有關(guān)。
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〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R734.2 〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕B
Deletion of P16 gene in non-small cell lung cancer
WANG Ji-wang,XIN Hong-tao,HOU Lin-jiang,et al
(Shandong Provicial Hospital,Jinan 250012)
〔Abstract〕 Objective To investigate the possible relationship between deletion of P16 gene and cellular type、clinical stages of non-small cell lung cancer.Methods A total of 31 non-small cell lung cancer tissue specimens and matched normal lung tissue was examined for deletion of P16 gene by polymerase chain reaction analysis.Results The homozygous deletion of the P16 gene in seven samples were confired by PCR with a 22.6% rate of P16 gene deletion,including 6 squamous carcinormas、1 adenocarcinomas.The seven patients with homozygous deletions were in stage Ⅲ or Ⅳ.Conclusions These data suggest that P16 gene alterations may play a role in the progression of human non-small cell lung cancer and have relationship with cellular type and clinic stages.
, 百拇醫(yī)藥
〔Key words〕 lung neoplasms;carcinoma;non-small cell;gene P16;gene deletion
現(xiàn)代腫瘤分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的發(fā)展已向人們揭示:癌組織的發(fā)生、發(fā)展與癌基因的升調(diào)節(jié)及抑癌基因的降調(diào)節(jié)之間平衡失調(diào)相關(guān)聯(lián)[1]。新近發(fā)現(xiàn)并命名的抑癌基因P16,在人類(lèi)多種惡性腫瘤中存在著不同形式的改變[2、3]而有關(guān)P16基因在非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer;NSCLC)中的研究國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少,我們應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)對(duì)31例NSCLC標(biāo)本進(jìn)行了P16基因純合性缺失檢測(cè),以了解P16基因缺失與NSCLC的組織病理類(lèi)型、臨床分期的關(guān)系。
材料與方法
一、標(biāo)本來(lái)源:31例NSCLC癌變組織及相應(yīng)匹配正常組織來(lái)自山東省立醫(yī)院、山東省腫瘤防治院、山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院病例手術(shù)切除標(biāo)本,并經(jīng)病理證實(shí)。獲取標(biāo)本后1小時(shí)內(nèi)用液氮冷卻,保存在-70℃冰箱中以備提取DNA。
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二、標(biāo)本DNA提取:應(yīng)用常規(guī)方法提取腫瘤細(xì)胞基因組DNA,在紫外分光光度計(jì)測(cè)定DNA濃度和純度,取少量DNA以備PCR擴(kuò)增。
三、引物設(shè)計(jì):根據(jù)已知的P16基因序列,在第2外顯子的兩側(cè)設(shè)計(jì)1對(duì)擴(kuò)增引物。引物序列為:Ps1:5′-ACAAGCTTCCCTTCCGTCATGC-3′;Ps2:5′-TCTGAGCTTTGGAAGCTCTCAG-3′。上述引物購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院微生物研究所。
四、PCR擴(kuò)增:PCR反應(yīng)混合液含1×PCR緩沖液、200μmol/L dNTp、1μmol/L擴(kuò)增引物、200ng模板DNA,反應(yīng)體積為50μl。混合后94℃變性4分鐘,加1μ1Taq DNA聚合酶,上層覆蓋石蠟油,在PE 9600擴(kuò)增儀上進(jìn)行如下循環(huán):94℃變性40秒,58℃退火40秒,72℃延長(zhǎng)1分鐘,35個(gè)循環(huán)后72℃再延長(zhǎng)7分鐘。取10μl在2%瓊脂糖凝膠上電泳分析并拍照。
五、統(tǒng)計(jì)方法:用四格表的確切概率法。
, 百拇醫(yī)藥
結(jié)果
一、PCR擴(kuò)增結(jié)果:31例NSCLC癌組織中,有7例P16基因缺失擴(kuò)增陽(yáng)性,P16基因在NSCLC中的缺失頻率為22.6%。
二、P16基因缺失與組織病理類(lèi)型的關(guān)系:7例缺失標(biāo)本中,鱗癌6例,腺癌1例,其缺失頻率分別為33.3%和7.7%(見(jiàn)表1)。
表1 P16基因外顯子2缺失與組織病理類(lèi)型關(guān)系
病理學(xué)
類(lèi)型
例數(shù)
P16基因外顯子2
陽(yáng)性缺失數(shù)
P16基因外顯子2
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陰性缺失數(shù)
缺失頻率
(%)
鱗癌
18
6
12
33.3*
腺癌
13
1
12
7.7*
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合計(jì)
31
7
24
22.6
*P=0.0245
三、P16基因缺失與臨床分期的關(guān)系:31例原發(fā)性NSCLC病例,按WHO標(biāo)準(zhǔn)TNM進(jìn)行分期,其中Ⅲ、Ⅳ期病例19例,Ⅰ、Ⅱ期12例(見(jiàn)表2)。
表2 P16基因外顯子2缺失與臨床分期關(guān)系
臨床
分期
例數(shù)
, http://www.www.srpcoatings.com
P16基因外顯子2
陽(yáng)性缺失數(shù)
P16基因外顯子2
陰性缺失數(shù)
缺失頻率
(%)
Ⅰ或Ⅱ
12
0
12
0*
Ⅲ或Ⅳ
19
, http://www.www.srpcoatings.com
7
12
36.8*
合 計(jì)
31
7
24
22.6
*P=0.0261
討論
P16基因表達(dá)產(chǎn)物-P16蛋白是迄今為止人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)最直接的抑制腫瘤發(fā)生的細(xì)胞固有成分,它與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),是細(xì)胞增殖周期的調(diào)節(jié)和抑制者[4、5]。有學(xué)者將野生型P16基因?qū)隤16基因缺失的腫瘤細(xì)胞系中,能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。因此,P16基因已被人們普遍認(rèn)為是一個(gè)重要的多重腫瘤抑制基因。
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P16基因的抑癌機(jī)理與細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)。體外研究證實(shí)P16蛋白能特異地抑制CDK4的活性,從而阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期,抑制細(xì)胞增殖[4、6]。近年來(lái)有關(guān)P16基因在腫瘤中的異常國(guó)外已有大量報(bào)道,并存有爭(zhēng)議。Shapiro等[7]用Southern印跡方法檢測(cè)了27例NSCLC腫瘤組織,僅發(fā)現(xiàn)2例純合性缺失(7.4%),而Kelley等[8]的結(jié)果為23%,其原因是由于檢測(cè)方法、標(biāo)本選擇及實(shí)驗(yàn)條件的不同而有所差異。Okamoto等[9]用Southern印跡方法檢測(cè)了22例有轉(zhuǎn)移的NSCLC,4例純合性缺失(18.2%),而在25例未有轉(zhuǎn)移的原發(fā)性NSCLC腫瘤組織僅有1例缺失(4%),其原因是P16基因缺失與腫瘤的轉(zhuǎn)移和病程進(jìn)展有密切關(guān)系,提示它在不同類(lèi)型腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能起著不同的作用,可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的晚期事件[10]。
本文采用PCR技術(shù)檢測(cè)的31例NSCLC標(biāo)本,7例缺失,缺失頻率為22.6%,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致[8]。進(jìn)一步證實(shí)了中國(guó)人原發(fā)性NSCLC的發(fā)生、發(fā)展與P16基因失活相關(guān)。同時(shí)也表明P16基因純合性缺失與組織病理類(lèi)型、臨床分期有關(guān)。7例缺失病例,6例為鱗癌(33.3%),1例為腺癌(7.7%)差異顯著(P<0.05)。7例缺失病例均為臨床Ⅲ、Ⅳ,與ⅠⅡ期相比有顯著差異(P<0.05)。從初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,P16基因缺失在不同的組織病理類(lèi)型中所起的作用不同,且多見(jiàn)于晚期病例,說(shuō)明P16基因缺失在NSCLC病程進(jìn)展中起一定的作用,但能否作為一種預(yù)后指標(biāo),則有待于進(jìn)一步的研究和臨床觀察。
, 百拇醫(yī)藥
(本工作在山東醫(yī)科大學(xué)遺傳實(shí)驗(yàn)室完成,感謝龔瑤琴副教授所提供的工作條件及指導(dǎo))
作者簡(jiǎn)介:王繼旺(1966-),男,碩士,主治醫(yī)師,從事呼吸內(nèi)科專業(yè)。
參考文獻(xiàn)
1,趙麗,趙曉航,吳晏.P16(MTS1),一個(gè)新的引人注目的抑癌基因科學(xué),1996;3:51
2,Nobori T, Miura K, Wu DJ, et al.Deletion of the cyclin-dependent kinase 4 in multiple human cancer.Nature,1994;368:753
3,Arap W,Nishikama k,Furnari FB,et al.Replacement of the p16/CDKN2 gene suppress human glioma cell growth.Cancer Res,1995;55:1351
, 百拇醫(yī)藥
4,Serrano M,Hannon GJ,Beach D.A new regulatory motify in cell cycle control causing specific inhibition of cyclinD/CKD4.Nature,1993;366:704
5,Kamb A,Gruis NA,Weaver-Feldhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types.Science,1994;264:436
6,David CS,Lisa V.Characterization of chromosome 9 in human ovarian neoplasm identifies frequent genetic imbalance on 9q and rare alterations involoving 9q,including CDNK2.Cancer Res,1995;15(55):2150
, 百拇醫(yī)藥
7,shapiro GI, Edwards CD, Kobzik L, et al.Reciprocal Rb inactivation and p16INK4 expression in primary lung cancers and cell lines.Cancer Res,1995;55:505
8,Kelley MJ, Nakagawa K, Stinberg SM, et al.Differenrial inactivation of CDNK2 and Rb protein in non-small-cell and small-cell lung cancer cell lines.J.Natl.Cancer.Int,1995;87(10):756
9,Okamoto A,Hussain SP,Hagiwara K,et al.Mutations in the p16INK4/MTS1/CDNK2,p15INK4B/MTS2,and p18 genes in primary and metastative lung cancer.Cancer Res.1995;55:1448
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收稿日期:1999-5-31, 百拇醫(yī)藥