立體聚焦熱療加放射治療盆腔惡性腫瘤的臨床研究
作者：王仁本 李建彬 于金明 陳延條 余兵 孟凡會 姬華 周濤
單位：王仁本(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；李建彬(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；于金明(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；陳延條(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；余兵(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
關(guān)鍵詞：立體聚焦；深部區(qū)域熱療；放射治療；盆腔惡性腫瘤
立體聚焦熱療加放射治療盆腔惡性腫瘤的臨床研究 〔摘要〕 目的 探討B(tài)SD2000型熱療機深部立體聚焦熱療結(jié)合放射治療盆腔惡性腫瘤的療效。方法 自1995年8月至1997年12月我們將61例盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤病人隨機分為熱療加放療組(31例)和單純放療組(30例)。熱療采用立體聚焦的BSD2000型熱療機，Sigma60輻射器，每周熱療兩次，每次均于同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每次40～60分鐘。平均每例熱療3.5次。采用高電阻鉛測溫針腫瘤內(nèi)測溫。放療用6MV或15MV x線，每周5次，每次1.8～2.0Gy，三野或四野照射，均用縮野技術(shù)。熱療加放療組平均照射56Gy，單純放療組60.5Gy。結(jié)果 治療結(jié)束后熱療加放療組CR率為64.5%；單純放療組為33.33%(P<0.05)。放療至20Gy時兩組的CR+PR率即顯示有明顯的意義(P<0.05)。當放療至40Gy時熱療加放療組的CR率即達55.2%，明顯高于單純放療組(23.3%)P<0.05。熱療加放療組的副作用包括加熱區(qū)域疼痛，股外側(cè)燒灼樣感，脈搏增快，血壓升高，皮膚水皰。兩組皮膚反應(yīng)均低于Ⅱ°。發(fā)生率兩組無明顯差異(分別為22.6%，16.7%)。結(jié)論 采用BSD2000型深部立體聚焦熱療機熱療結(jié)合放療可以明顯提高盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的療效，減少放療的并發(fā)癥。
, 百拇醫(yī)藥
〔中圖分類號〕 R730.58 〔文獻標識碼〕B
The clinical study of stereotactic focus hyperthermia combined with rediotherapy for pelvic malignancies
Wang Renben,Li Jianbin,Yu Jinming,et al.
(Shandong Tumor Hospital and Institute, Jinan,250117)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of deep regional stereotactic focalized hyperthermia using BSD2000 system and sigma60 radiator on recurrent or metastatic malignancies in pelvis.Methods From August 1995 to December 1997,61 patients with recurrent or metastatic malignancies of pelvis were randomized into two groups:hyperthermia combined with radiotherapy group (HTRT) (31 cases) and radiotherapy alone group (RT) (30 cases).Hpyerthermia were given to all patients (HTRT) twice a week immediately after rediotherapy.Total course of hyperthermia ranged from 1 to 12 times (average 3.5 times).Heating lasted 40 to 60 minutes.Direct thermometry with high resistance leads was used to measure the temperature by inserting Teflon catheter into the tumor whenever possible.Radiotherapy was administered conventionally once a day five times a week,with a dose of 1.8 to 2.0 Gy in all patients.The 3 or 4 fields and shrunk technique was used in all patients.Total radiation doses for HTRT ranged from 20 to 62 Gy (average 56 Gy) and 55 to 65 Gy(average 60.5Gy)for RT alone.Results The overall CR rate for HTRT group was 64.5% and for RT alone was 33.3%(P<0.05).The CR+PR rate for HTRT group was better than RT alone group when radiation doses reached 20Gy(P<0.05).When radiation doses reached 40 Gy,the CR rate was 55.2% for HTRT group and 23.3% for RT alone (P<0.05).The toxic reactions included pain within the area of heating,burning sensation in the lateral thigh,increase of pulse rate, change of blood pressure and blisters.The toxic reactions of skin of two groups were similar (0～Ⅱ°),the incidences were 22.6% and 16.7%,respectively.Conclusions The deep regional stereotactic focalized hyperthermia combined with radiotherapy improved significantly the CR rates for recurrent metastatic malignancies of pelvis and reduced the complication due to radiotherapy.
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〔Key words〕 stereotactic focus;deep regional hyperthermia;radiotherapy;pelvic malignancies.
自70年代以來，熱療加放射治療惡性腫瘤的報道逐漸增多。大多數(shù)實驗室和臨床研究業(yè)已證明熱療和放射治療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高腫瘤的局部控制率，從而提高病人的生存率。但以往的報道多為表淺惡性腫瘤，由于受熱療設(shè)備、測溫技術(shù)等因素的限制，對深部腫瘤(深度>3cm)或較大腫瘤的熱療加放療的經(jīng)驗仍很局限。80年代以來，深部區(qū)域非侵入式加熱技術(shù)的臨床應(yīng)用取得了很大進步，如環(huán)行陣列聚焦微波加熱技術(shù)(BSD2000型熱療機)和超聲多元陣加熱技術(shù)等。本研究采用美國BSD公司生產(chǎn)的立體聚焦BSD2000型熱療機對盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤進行熱療加放射治療的臨床研究�，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。
材料和方法
一般臨床資料：自1995年8月～1997年12月，我們將經(jīng)病理組織學(xué)證實的盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤病人61例按隨機分組法分為熱療加放療組(31例)和單純放療組(30例)。其中男40例，女21例，年齡23～80歲，平均52.3歲。病理類型以直腸腺癌最多(38例)占62.3%。其次為宮頸鱗癌(8例)占13.1%)，膀胱移行上皮癌(6例)占9.8%，脊索瘤(4例)占6.6%。兩組的一般臨床資料見表1。
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表1 兩組的臨床資料
熱療加放療組
單純放療組
性別 男
19
21
女
12
9
年齡(平均年齡)
23～82歲
(54歲)
25～77歲
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(50.5歲)
病理類型
直腸腺癌
18
22
宮頸鱗癌
4
4
膀胱移型上皮癌
3
3
脊索瘤
3
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1
直腸平滑肌肉瘤
1
0
肛管鱗癌
1
0
卵巢顆粒細胞癌
1
0
合計
31
30
入組條件：1.病人年齡≥18歲；2.karnofsky評分≥60分；3.腫瘤均位于盆腔；4.病理證實為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤；5.估計病人生存超過6個月；6.影像學(xué)檢查(CT、MRI)有可見腫瘤；7.無嚴重的心腦血管疾病；8.治療區(qū)域無金屬插植物；9.無感染征象。
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加熱治療：熱療采用美國BSD公司生產(chǎn)的立體聚焦BSD2000型熱療機，Sigma60輻射器。該熱療機包括：1.四極放大器：該放大器為環(huán)行陣列，提供四個獨立相位控制通道，每個通道最大輸出功率為500Watts、工作頻率60～120MHz，相位控制范圍為60～170度�？梢钥刂泼總�通道的權(quán)重、相位和頻率。2.Sigma60輻射器：包括8組偶極天線，分別放置于一個透明的塑料外殼上，構(gòu)成環(huán)行陣列，每組天線由兩個單縫偶極子排成長列。治療中通過控制每個象限的輸出功率和相位使熱場聚焦中心位于所需的腫瘤部位。3.偶合和皮膚冷卻系統(tǒng)：輻射器和人體皮膚之間采用去離子水偶合，同時水囊中的水循環(huán)起皮膚冷卻作用，其水溫可調(diào)。4.計算機控制系統(tǒng)：治療過程中，所有的治療參數(shù)均通過計算機控制。5.生命體征監(jiān)測系統(tǒng)。
本研究熱療加放療組采用先放療后熱療的方法，每周加熱兩次，每次間隔72小時以上，每次熱療均在同日放療后30分鐘內(nèi)進行。熱療加放療組病人31例平均加熱3.5次(1～12次)，每次加熱40～60分鐘。
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電場測量和測溫：每次熱療，先采用較低的功率進行試驗，以選擇合適的治療頻率，決定每個象限合適的功率和相位。通過放置于人體表面的四個電場探針的讀數(shù)幫助調(diào)整各個象限的功能和相位。
在熱療過程中，采用BSD公司提供的高電阻鉛測溫針測量腫瘤內(nèi)和正常組織溫度，其測溫準確度為+/-0.1℃。治療前在CT引導(dǎo)下將Teflon導(dǎo)管插植于腫瘤中心部位，如果腫瘤位于直腸、陰道等腔道，則將導(dǎo)管放置于腔道的腫瘤中心部位。治療中將測溫針置入Teflon導(dǎo)管內(nèi)，通過計算機監(jiān)測腫瘤內(nèi)、腫瘤鄰近正常組織(如直腸、陰道等)和全身溫度(口腔和腋下)。
本研究為減輕病人痛苦，減少并發(fā)癥的發(fā)生，僅行腫瘤內(nèi)單點測溫，未行多點穿刺測溫。
放射治療：放射治療采用美國Varian公司的Clinac-2100C電子直線加速器，6MV或15MV X線。采用三野或四野照射，照射至40Gy后縮野追加至所需劑量。采用常規(guī)分割劑量，每次1.8～2.0Gy，每周5次。靶區(qū)的總放療劑量為單純放療組平均60.5Gy(55～65Gy)；熱療加放療組平均56Gy(20～62Gy)，其中1例照射20Gy，1例30Gy，其余均大于50Gy。
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觀察指標和分析：1.療效評價標準：腫瘤體積根據(jù)CT、MRI測量，以腫瘤的三個垂直徑的乘積作為腫瘤體積單位(cm3)。熱療加放療組平均腫瘤體積138.5cm3(24～384cm3)，單純放療組124cm3(27～372cm3)。治療前、中、后分別測量腫瘤的體積，評價腫瘤退縮情況。療效根據(jù)WHO的實體腫瘤客觀療效評價標準(1)完全緩解(CR)：可見病灶完全消失持續(xù)時間至少4周。(2)部分緩解(PR)：腫塊縮小50%以上持續(xù)時間至少4周。(3)無變化(NR)：腫塊縮小不超過50%或增大不超過25%。(4)進展(PD)：病灶增大超過25%。2.治療的毒副反應(yīng)：觀察治療相關(guān)的毒副反應(yīng)，并進行對比分析。
統(tǒng)計學(xué)分析采用χ2檢驗方法。
結(jié)果
兩組病例治療后隨訪均超過6個月，無一例失訪。所有病例放療20Gy、40Gy和治療結(jié)束后分別行CT檢查，觀察腫瘤退縮情況。每次熱療過程中，觀察并記錄治療的毒副反應(yīng)。兩組治療效果見表2～4。治療后熱療加放療組的CR率為64.5%，單純放療組為33.3%，兩組有明顯的差異(P<0.05)；但總的有效率(CR+PR)兩組無明顯的差異(P>0.05)。
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表2 放療20Gy時兩組的結(jié)果比較
治療方法
CR
PR
NR
合計
熱療+放療組
5
11
15
31
單純放療組
0
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7
23
30
CR+PR P<0.05；CR P>0.05 表3 放療40Gy時兩組結(jié)果比較
治療方法
CR*
PR
NR
合計
熱療+放療組
16
4
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9
29
單純放療組
7
9
14
30
*P<0.05 表4 治療結(jié)束后兩組結(jié)果比較
治療方法
CR*
PR
NR
, 百拇醫(yī)藥 合計
熱療+放療組
20
7
4
31
單純放療組
10
11
9
30
*P<0.05
一、放療20Gy時兩組效果比較：熱療加放療組在照射20Gy時的CR率達16.1%(5/31)；單純放療組無一例達CR，但兩組無明顯差異。總的有效率(CR+PR)兩組有明顯差異(P<0.05)(見表2)。
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二、放療40Gy時兩組結(jié)果比較：由表3可以看出，當放療至40Gy時兩組的CR率有明顯的差異(分別為55.2%和22.3%，P<0.05)。
三、治療結(jié)束后兩組結(jié)果比較：見表4，顯示熱療加放療可提高腫瘤的CR率(P<0.05)。
四、放療劑量與CR的關(guān)系：除2例放療劑量<50Gy，其余均超過50Gy。本研究顯示放療劑量對CR率無明顯影響(P>0.05)(見表5)。
表5 放療劑量對CR的影響
治療方法
<50Gy
55Gy
60Gy
P值
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熱療+放療
0/2
11/15
9/14
單純放療組
0/0
2/9
8/21
>0.05
五、熱療加放療組的腫瘤大小與療效的關(guān)系：見表6。顯示腫瘤大小與腫瘤消退無明顯關(guān)系(P>0.05)。 表6 熱療加放療組的腫瘤大小與CR率的關(guān)系(P>0.05)
腫瘤體積
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CR
PR
NR
<30cm3
4/6
2/6
0/6
30～125cm3
13/18
3/18
2/18
>125cm3
, 百拇醫(yī)藥
3/7
2/7
2/7
合計
20/31
7/31
4/31
六、熱療次數(shù)與CR率的關(guān)系：本研究熱療共107次，熱療4次以上者12例，CR率為91.7%，3次以下者19例，CR率為47.4%，P<0.05。顯示熱療加放療以熱療4次以上效果好。
七、熱療溫度與CR率的關(guān)系：本研究熱療溫度≥42℃者27例，CR率為70.4%(19/27)；<42℃者4例，CR率為25%(1/4)，兩組無明顯差異(P>0.05)。熱療的質(zhì)量取決于腫瘤內(nèi)達到的溫度和持續(xù)的時間，根據(jù)Saprato和Dewey[4]提出的等效熱劑量概念，我們將加熱溫度和持續(xù)時間換算成TEM42.5℃，分析其與療效的關(guān)系。本組熱療平均每次TEM42.5℃≥30者21例，CR率達81.0%；TEM42.5℃<30者10例，CR率為30.0%。兩者有顯著的差異(P<0.05)，說明等效熱劑量與療效有明顯的關(guān)系。
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八、治療的毒副反應(yīng)：本組熱療過程中的副作用包括加熱區(qū)域疼痛6例，股外側(cè)燒灼樣感4例，脈搏增快6例，血壓升高4例，局部水皰2例。兩組的皮膚反應(yīng)按RTOG/EORTC標準評價，兩組病例皮膚反應(yīng)均為Ⅱ°以下，兩組無明顯差異(分別為22.6%和16.7%)。
討論
一、自1866年Busch首次報告一例軟組織肉瘤高熱后腫瘤消失以來，熱療逐漸受到了各國腫瘤學(xué)家的重視，試驗室和臨床研究業(yè)已證明熱療確有治癌作用，熱療和放療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高腫瘤細胞的殺滅率，二者聯(lián)合應(yīng)用不僅有熱療的直接細胞毒作用，而且可以增加腫瘤細胞對低LET射線的敏感性[1]。對腫瘤細胞的殺傷具有協(xié)同或相加作用，可以減少控制腫瘤所需的常規(guī)照射劑量，從而減輕正常組織的放射性損傷，提高腫瘤的局部控制率，提高患者的生存率，改善生存質(zhì)量[2、3]。本文結(jié)果顯示，照射至20Gy時熱療加放療組的CR+PR率明顯優(yōu)于單純放療組(P<0.05)；照射至40Gy時熱療加放療組CR率明顯高于單純放療組證實了上述理論�？偟闹委熃Y(jié)果看熱療加放療可以明顯提高腫瘤的完全緩解率。
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二、文獻報道熱療損傷癌細胞的程度與熱療溫度的高低和時間的長短成正比[4]。本研究熱療使腫瘤內(nèi)溫度≥42℃者的CR率70.4%，而<42℃為25%，但統(tǒng)計學(xué)無明顯差異(P>0.05)，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。但將溫度和時間關(guān)系換算成TEM42.5℃分析發(fā)現(xiàn)TEM42.5℃≥30的CR率明顯高于TEM42.5℃<30者，說明等效熱劑量的概念與預(yù)后有一定的關(guān)系。雖然目前Leopold等[5]提出了立體溫度分布的概念(T90)，但需行多點測溫，意味著多點穿刺，在目前尚未解決無損測溫技術(shù)的情況下，勢必會造成患者的痛苦，增加不必要的并發(fā)癥。因此，我們認為等效熱劑量的概念可以作為臨床熱療的熱劑量單位。
三、目前臨床熱療和放療聯(lián)合應(yīng)用的加熱次數(shù)和順序仍有不同的意見[6]。大多數(shù)學(xué)者傾向于熱療應(yīng)在放療后30分鐘內(nèi)進行，因為這樣可以最大限度地抑制放療后腫瘤細胞的亞致死性損傷的修復(fù)，又不加重腫瘤細胞的缺氧；每周加熱1～2次，以避免熱耐受的產(chǎn)生。本研究熱療均在同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每周加熱2次。結(jié)果顯示熱療4次以上者的CR率明顯高于3次以下者。我們認為熱療在同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每周加熱2次，熱療4～8次為佳。
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四、研究中發(fā)現(xiàn)，對于腫塊較大的腫瘤，加熱溫度上升較快，腫瘤退縮明顯，這與其他的報告相似。在RTOG81-04研究[7]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于3cm者78%加熱可達42℃以上，這可能與較大的腫瘤組織內(nèi)存在較多的乏氧細胞，腫瘤區(qū)域的血液動力學(xué)改變不同于正常組織有關(guān)。雖然較大的腫瘤熱療容易達到理想的溫度，但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于3cm者的預(yù)后較小于3cm者差，這可能與其熱療設(shè)備不能對較深部的腫瘤實施有效的加熱有關(guān)。本研究采用立體聚焦的BSD2000型熱療機可以有效地對深部腫瘤加熱，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與治療結(jié)果無明顯關(guān)系，有待于進一步研究。
五、有研究發(fā)現(xiàn)，在熱療和放療的聯(lián)合應(yīng)用中放療劑量是影響預(yù)后的重要因素。Emami等[8]報告49例轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤采用熱療加放療治療，發(fā)現(xiàn)放療劑量<30Gy，30～40Gy者和>40Gy的CR率分別為38.1%，76.2%和76%。顯示放療劑量<30Gy效果差，但無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究僅2例放療劑量<50Gy，無一例達CR或PR，而放療達50Gy以上的CR率達69.0%。
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基金項目：山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院資助項目(962721)
作者簡介：王仁本(1962-)，男，山東海陽人，學(xué)士，副主任醫(yī)師，從事腫瘤放射治療和熱療專業(yè)。
孟凡會(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
姬華(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
周濤(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
參考文獻
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收稿日期：1999-3-20, http://www.www.srpcoatings.com
單位：王仁本(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；李建彬(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；于金明(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；陳延條(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)；余兵(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
關(guān)鍵詞：立體聚焦；深部區(qū)域熱療；放射治療；盆腔惡性腫瘤
立體聚焦熱療加放射治療盆腔惡性腫瘤的臨床研究 〔摘要〕 目的 探討B(tài)SD2000型熱療機深部立體聚焦熱療結(jié)合放射治療盆腔惡性腫瘤的療效。方法 自1995年8月至1997年12月我們將61例盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤病人隨機分為熱療加放療組(31例)和單純放療組(30例)。熱療采用立體聚焦的BSD2000型熱療機，Sigma60輻射器，每周熱療兩次，每次均于同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每次40～60分鐘。平均每例熱療3.5次。采用高電阻鉛測溫針腫瘤內(nèi)測溫。放療用6MV或15MV x線，每周5次，每次1.8～2.0Gy，三野或四野照射，均用縮野技術(shù)。熱療加放療組平均照射56Gy，單純放療組60.5Gy。結(jié)果 治療結(jié)束后熱療加放療組CR率為64.5%；單純放療組為33.33%(P<0.05)。放療至20Gy時兩組的CR+PR率即顯示有明顯的意義(P<0.05)。當放療至40Gy時熱療加放療組的CR率即達55.2%，明顯高于單純放療組(23.3%)P<0.05。熱療加放療組的副作用包括加熱區(qū)域疼痛，股外側(cè)燒灼樣感，脈搏增快，血壓升高，皮膚水皰。兩組皮膚反應(yīng)均低于Ⅱ°。發(fā)生率兩組無明顯差異(分別為22.6%，16.7%)。結(jié)論 采用BSD2000型深部立體聚焦熱療機熱療結(jié)合放療可以明顯提高盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的療效，減少放療的并發(fā)癥。
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〔中圖分類號〕 R730.58 〔文獻標識碼〕B
The clinical study of stereotactic focus hyperthermia combined with rediotherapy for pelvic malignancies
Wang Renben,Li Jianbin,Yu Jinming,et al.
(Shandong Tumor Hospital and Institute, Jinan,250117)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of deep regional stereotactic focalized hyperthermia using BSD2000 system and sigma60 radiator on recurrent or metastatic malignancies in pelvis.Methods From August 1995 to December 1997,61 patients with recurrent or metastatic malignancies of pelvis were randomized into two groups:hyperthermia combined with radiotherapy group (HTRT) (31 cases) and radiotherapy alone group (RT) (30 cases).Hpyerthermia were given to all patients (HTRT) twice a week immediately after rediotherapy.Total course of hyperthermia ranged from 1 to 12 times (average 3.5 times).Heating lasted 40 to 60 minutes.Direct thermometry with high resistance leads was used to measure the temperature by inserting Teflon catheter into the tumor whenever possible.Radiotherapy was administered conventionally once a day five times a week,with a dose of 1.8 to 2.0 Gy in all patients.The 3 or 4 fields and shrunk technique was used in all patients.Total radiation doses for HTRT ranged from 20 to 62 Gy (average 56 Gy) and 55 to 65 Gy(average 60.5Gy)for RT alone.Results The overall CR rate for HTRT group was 64.5% and for RT alone was 33.3%(P<0.05).The CR+PR rate for HTRT group was better than RT alone group when radiation doses reached 20Gy(P<0.05).When radiation doses reached 40 Gy,the CR rate was 55.2% for HTRT group and 23.3% for RT alone (P<0.05).The toxic reactions included pain within the area of heating,burning sensation in the lateral thigh,increase of pulse rate, change of blood pressure and blisters.The toxic reactions of skin of two groups were similar (0～Ⅱ°),the incidences were 22.6% and 16.7%,respectively.Conclusions The deep regional stereotactic focalized hyperthermia combined with radiotherapy improved significantly the CR rates for recurrent metastatic malignancies of pelvis and reduced the complication due to radiotherapy.
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〔Key words〕 stereotactic focus;deep regional hyperthermia;radiotherapy;pelvic malignancies.
自70年代以來，熱療加放射治療惡性腫瘤的報道逐漸增多。大多數(shù)實驗室和臨床研究業(yè)已證明熱療和放射治療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高腫瘤的局部控制率，從而提高病人的生存率。但以往的報道多為表淺惡性腫瘤，由于受熱療設(shè)備、測溫技術(shù)等因素的限制，對深部腫瘤(深度>3cm)或較大腫瘤的熱療加放療的經(jīng)驗仍很局限。80年代以來，深部區(qū)域非侵入式加熱技術(shù)的臨床應(yīng)用取得了很大進步，如環(huán)行陣列聚焦微波加熱技術(shù)(BSD2000型熱療機)和超聲多元陣加熱技術(shù)等。本研究采用美國BSD公司生產(chǎn)的立體聚焦BSD2000型熱療機對盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤進行熱療加放射治療的臨床研究�，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。
材料和方法
一般臨床資料：自1995年8月～1997年12月，我們將經(jīng)病理組織學(xué)證實的盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤病人61例按隨機分組法分為熱療加放療組(31例)和單純放療組(30例)。其中男40例，女21例，年齡23～80歲，平均52.3歲。病理類型以直腸腺癌最多(38例)占62.3%。其次為宮頸鱗癌(8例)占13.1%)，膀胱移行上皮癌(6例)占9.8%，脊索瘤(4例)占6.6%。兩組的一般臨床資料見表1。
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表1 兩組的臨床資料
熱療加放療組
單純放療組
性別 男
19
21
女
12
9
年齡(平均年齡)
23～82歲
(54歲)
25～77歲
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(50.5歲)
病理類型
直腸腺癌
18
22
宮頸鱗癌
4
4
膀胱移型上皮癌
3
3
脊索瘤
3
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1
直腸平滑肌肉瘤
1
0
肛管鱗癌
1
0
卵巢顆粒細胞癌
1
0
合計
31
30
入組條件：1.病人年齡≥18歲；2.karnofsky評分≥60分；3.腫瘤均位于盆腔；4.病理證實為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤；5.估計病人生存超過6個月；6.影像學(xué)檢查(CT、MRI)有可見腫瘤；7.無嚴重的心腦血管疾病；8.治療區(qū)域無金屬插植物；9.無感染征象。
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加熱治療：熱療采用美國BSD公司生產(chǎn)的立體聚焦BSD2000型熱療機，Sigma60輻射器。該熱療機包括：1.四極放大器：該放大器為環(huán)行陣列，提供四個獨立相位控制通道，每個通道最大輸出功率為500Watts、工作頻率60～120MHz，相位控制范圍為60～170度�？梢钥刂泼總�通道的權(quán)重、相位和頻率。2.Sigma60輻射器：包括8組偶極天線，分別放置于一個透明的塑料外殼上，構(gòu)成環(huán)行陣列，每組天線由兩個單縫偶極子排成長列。治療中通過控制每個象限的輸出功率和相位使熱場聚焦中心位于所需的腫瘤部位。3.偶合和皮膚冷卻系統(tǒng)：輻射器和人體皮膚之間采用去離子水偶合，同時水囊中的水循環(huán)起皮膚冷卻作用，其水溫可調(diào)。4.計算機控制系統(tǒng)：治療過程中，所有的治療參數(shù)均通過計算機控制。5.生命體征監(jiān)測系統(tǒng)。
本研究熱療加放療組采用先放療后熱療的方法，每周加熱兩次，每次間隔72小時以上，每次熱療均在同日放療后30分鐘內(nèi)進行。熱療加放療組病人31例平均加熱3.5次(1～12次)，每次加熱40～60分鐘。
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電場測量和測溫：每次熱療，先采用較低的功率進行試驗，以選擇合適的治療頻率，決定每個象限合適的功率和相位。通過放置于人體表面的四個電場探針的讀數(shù)幫助調(diào)整各個象限的功能和相位。
在熱療過程中，采用BSD公司提供的高電阻鉛測溫針測量腫瘤內(nèi)和正常組織溫度，其測溫準確度為+/-0.1℃。治療前在CT引導(dǎo)下將Teflon導(dǎo)管插植于腫瘤中心部位，如果腫瘤位于直腸、陰道等腔道，則將導(dǎo)管放置于腔道的腫瘤中心部位。治療中將測溫針置入Teflon導(dǎo)管內(nèi)，通過計算機監(jiān)測腫瘤內(nèi)、腫瘤鄰近正常組織(如直腸、陰道等)和全身溫度(口腔和腋下)。
本研究為減輕病人痛苦，減少并發(fā)癥的發(fā)生，僅行腫瘤內(nèi)單點測溫，未行多點穿刺測溫。
放射治療：放射治療采用美國Varian公司的Clinac-2100C電子直線加速器，6MV或15MV X線。采用三野或四野照射，照射至40Gy后縮野追加至所需劑量。采用常規(guī)分割劑量，每次1.8～2.0Gy，每周5次。靶區(qū)的總放療劑量為單純放療組平均60.5Gy(55～65Gy)；熱療加放療組平均56Gy(20～62Gy)，其中1例照射20Gy，1例30Gy，其余均大于50Gy。
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觀察指標和分析：1.療效評價標準：腫瘤體積根據(jù)CT、MRI測量，以腫瘤的三個垂直徑的乘積作為腫瘤體積單位(cm3)。熱療加放療組平均腫瘤體積138.5cm3(24～384cm3)，單純放療組124cm3(27～372cm3)。治療前、中、后分別測量腫瘤的體積，評價腫瘤退縮情況。療效根據(jù)WHO的實體腫瘤客觀療效評價標準(1)完全緩解(CR)：可見病灶完全消失持續(xù)時間至少4周。(2)部分緩解(PR)：腫塊縮小50%以上持續(xù)時間至少4周。(3)無變化(NR)：腫塊縮小不超過50%或增大不超過25%。(4)進展(PD)：病灶增大超過25%。2.治療的毒副反應(yīng)：觀察治療相關(guān)的毒副反應(yīng)，并進行對比分析。
統(tǒng)計學(xué)分析采用χ2檢驗方法。
結(jié)果
兩組病例治療后隨訪均超過6個月，無一例失訪。所有病例放療20Gy、40Gy和治療結(jié)束后分別行CT檢查，觀察腫瘤退縮情況。每次熱療過程中，觀察并記錄治療的毒副反應(yīng)。兩組治療效果見表2～4。治療后熱療加放療組的CR率為64.5%，單純放療組為33.3%，兩組有明顯的差異(P<0.05)；但總的有效率(CR+PR)兩組無明顯的差異(P>0.05)。
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表2 放療20Gy時兩組的結(jié)果比較
治療方法
CR
PR
NR
合計
熱療+放療組
5
11
15
31
單純放療組
0
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7
23
30
CR+PR P<0.05；CR P>0.05 表3 放療40Gy時兩組結(jié)果比較
治療方法
CR*
PR
NR
合計
熱療+放療組
16
4
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9
29
單純放療組
7
9
14
30
*P<0.05 表4 治療結(jié)束后兩組結(jié)果比較
治療方法
CR*
PR
NR
, 百拇醫(yī)藥 合計
熱療+放療組
20
7
4
31
單純放療組
10
11
9
30
*P<0.05
一、放療20Gy時兩組效果比較：熱療加放療組在照射20Gy時的CR率達16.1%(5/31)；單純放療組無一例達CR，但兩組無明顯差異。總的有效率(CR+PR)兩組有明顯差異(P<0.05)(見表2)。
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二、放療40Gy時兩組結(jié)果比較：由表3可以看出，當放療至40Gy時兩組的CR率有明顯的差異(分別為55.2%和22.3%，P<0.05)。
三、治療結(jié)束后兩組結(jié)果比較：見表4，顯示熱療加放療可提高腫瘤的CR率(P<0.05)。
四、放療劑量與CR的關(guān)系：除2例放療劑量<50Gy，其余均超過50Gy。本研究顯示放療劑量對CR率無明顯影響(P>0.05)(見表5)。
表5 放療劑量對CR的影響
治療方法
<50Gy
55Gy
60Gy
P值
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熱療+放療
0/2
11/15
9/14
單純放療組
0/0
2/9
8/21
>0.05
五、熱療加放療組的腫瘤大小與療效的關(guān)系：見表6。顯示腫瘤大小與腫瘤消退無明顯關(guān)系(P>0.05)。 表6 熱療加放療組的腫瘤大小與CR率的關(guān)系(P>0.05)
腫瘤體積
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CR
PR
NR
<30cm3
4/6
2/6
0/6
30～125cm3
13/18
3/18
2/18
>125cm3
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3/7
2/7
2/7
合計
20/31
7/31
4/31
六、熱療次數(shù)與CR率的關(guān)系：本研究熱療共107次，熱療4次以上者12例，CR率為91.7%，3次以下者19例，CR率為47.4%，P<0.05。顯示熱療加放療以熱療4次以上效果好。
七、熱療溫度與CR率的關(guān)系：本研究熱療溫度≥42℃者27例，CR率為70.4%(19/27)；<42℃者4例，CR率為25%(1/4)，兩組無明顯差異(P>0.05)。熱療的質(zhì)量取決于腫瘤內(nèi)達到的溫度和持續(xù)的時間，根據(jù)Saprato和Dewey[4]提出的等效熱劑量概念，我們將加熱溫度和持續(xù)時間換算成TEM42.5℃，分析其與療效的關(guān)系。本組熱療平均每次TEM42.5℃≥30者21例，CR率達81.0%；TEM42.5℃<30者10例，CR率為30.0%。兩者有顯著的差異(P<0.05)，說明等效熱劑量與療效有明顯的關(guān)系。
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八、治療的毒副反應(yīng)：本組熱療過程中的副作用包括加熱區(qū)域疼痛6例，股外側(cè)燒灼樣感4例，脈搏增快6例，血壓升高4例，局部水皰2例。兩組的皮膚反應(yīng)按RTOG/EORTC標準評價，兩組病例皮膚反應(yīng)均為Ⅱ°以下，兩組無明顯差異(分別為22.6%和16.7%)。
討論
一、自1866年Busch首次報告一例軟組織肉瘤高熱后腫瘤消失以來，熱療逐漸受到了各國腫瘤學(xué)家的重視，試驗室和臨床研究業(yè)已證明熱療確有治癌作用，熱療和放療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高腫瘤細胞的殺滅率，二者聯(lián)合應(yīng)用不僅有熱療的直接細胞毒作用，而且可以增加腫瘤細胞對低LET射線的敏感性[1]。對腫瘤細胞的殺傷具有協(xié)同或相加作用，可以減少控制腫瘤所需的常規(guī)照射劑量，從而減輕正常組織的放射性損傷，提高腫瘤的局部控制率，提高患者的生存率，改善生存質(zhì)量[2、3]。本文結(jié)果顯示，照射至20Gy時熱療加放療組的CR+PR率明顯優(yōu)于單純放療組(P<0.05)；照射至40Gy時熱療加放療組CR率明顯高于單純放療組證實了上述理論�？偟闹委熃Y(jié)果看熱療加放療可以明顯提高腫瘤的完全緩解率。
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二、文獻報道熱療損傷癌細胞的程度與熱療溫度的高低和時間的長短成正比[4]。本研究熱療使腫瘤內(nèi)溫度≥42℃者的CR率70.4%，而<42℃為25%，但統(tǒng)計學(xué)無明顯差異(P>0.05)，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。但將溫度和時間關(guān)系換算成TEM42.5℃分析發(fā)現(xiàn)TEM42.5℃≥30的CR率明顯高于TEM42.5℃<30者，說明等效熱劑量的概念與預(yù)后有一定的關(guān)系。雖然目前Leopold等[5]提出了立體溫度分布的概念(T90)，但需行多點測溫，意味著多點穿刺，在目前尚未解決無損測溫技術(shù)的情況下，勢必會造成患者的痛苦，增加不必要的并發(fā)癥。因此，我們認為等效熱劑量的概念可以作為臨床熱療的熱劑量單位。
三、目前臨床熱療和放療聯(lián)合應(yīng)用的加熱次數(shù)和順序仍有不同的意見[6]。大多數(shù)學(xué)者傾向于熱療應(yīng)在放療后30分鐘內(nèi)進行，因為這樣可以最大限度地抑制放療后腫瘤細胞的亞致死性損傷的修復(fù)，又不加重腫瘤細胞的缺氧；每周加熱1～2次，以避免熱耐受的產(chǎn)生。本研究熱療均在同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每周加熱2次。結(jié)果顯示熱療4次以上者的CR率明顯高于3次以下者。我們認為熱療在同日放療后30分鐘內(nèi)進行，每周加熱2次，熱療4～8次為佳。
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四、研究中發(fā)現(xiàn)，對于腫塊較大的腫瘤，加熱溫度上升較快，腫瘤退縮明顯，這與其他的報告相似。在RTOG81-04研究[7]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于3cm者78%加熱可達42℃以上，這可能與較大的腫瘤組織內(nèi)存在較多的乏氧細胞，腫瘤區(qū)域的血液動力學(xué)改變不同于正常組織有關(guān)。雖然較大的腫瘤熱療容易達到理想的溫度，但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于3cm者的預(yù)后較小于3cm者差，這可能與其熱療設(shè)備不能對較深部的腫瘤實施有效的加熱有關(guān)。本研究采用立體聚焦的BSD2000型熱療機可以有效地對深部腫瘤加熱，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與治療結(jié)果無明顯關(guān)系，有待于進一步研究。
五、有研究發(fā)現(xiàn)，在熱療和放療的聯(lián)合應(yīng)用中放療劑量是影響預(yù)后的重要因素。Emami等[8]報告49例轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤采用熱療加放療治療，發(fā)現(xiàn)放療劑量<30Gy，30～40Gy者和>40Gy的CR率分別為38.1%，76.2%和76%。顯示放療劑量<30Gy效果差，但無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究僅2例放療劑量<50Gy，無一例達CR或PR，而放療達50Gy以上的CR率達69.0%。
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基金項目：山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院資助項目(962721)
作者簡介：王仁本(1962-)，男，山東海陽人，學(xué)士，副主任醫(yī)師，從事腫瘤放射治療和熱療專業(yè)。
孟凡會(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
姬華(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
周濤(山東省腫瘤防治研究院 濟南 250117)
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收稿日期：1999-3-20, http://www.www.srpcoatings.com