根治幽門螺桿菌對胃粘膜上皮p53蛋白表達的影響
作者:張忠 袁媛 高華 吳燁秋 董明 王蘭 王梅先 孫俐
單位:張忠(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);袁媛(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);高華(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);吳燁秋(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);董明(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
關鍵詞:幽門螺桿菌;胃癌前病變;p53蛋白
根治幽門螺桿菌對胃粘膜上皮p53蛋白表達的影響 〔摘要〕 目的 研究幽門螺桿菌(Hp)根除治療對p53蛋白表達的影響,探討Hp與胃癌的關系。方法 利用免疫組化染色對206例胃粘膜活檢組織,包括正常胃粘膜、Hp陰性胃癌前各階段病變、Hp陽性胃癌前各階段病變Hp根除治療前后及胃癌,進行p53蛋白表達的分析。結果 正常胃粘膜未見p53蛋白表達。Hp陽性胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜及Hp陰性胃癌前階段病變,其中Hp陽性腸上皮化生p53蛋白表達陽性率顯著高于Hp陰性相應病變組,低于Hp陽性異型增生組。Hp陽性胃癌前階段病變Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著降低。結論 Hp根除治療后,胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率明顯降低;Hp感染可促進突變型p53基因表達增強。
, 百拇醫(yī)藥
〔中圖分類號〕 R735.2 〔文獻標識碼〕B
Effect of the eradication of Helicobacter pylori on p53 protein expression in gastric epithelial
ZHANG Zhong,YUAN Yuan,GAO Hua,et al.
(Cancer Institute of China Medical University,Shenyang,110001.)
〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of the eradication of Helicobacter pylorei (Hp) on p53 protein expression,and understand the relationship between Hp and gastric carcinoma.Methods p53 protein immunohistochemical staining were used in the research.Total 206 gastric mucosal biopsy specimens,including normal gastric mucosa,Hp-negative gastric precancerous lesions,Hp-positive gastric precancerous lesions before and after eradication of Hp and gastric carcinoma,were studied.Results p53 protein positive experession was not found in normal gastric mucosa.Positivity of p53 protein expression in Hp-positive gastric precancerous lesions was significantly higher than that in normal gastric mucosa and in Hp-negative gastric precancerous lesions;Positivity of p53 expression in Hp-positive metaplasia was significantly higher than that in Hp-negative metaplasia,and lower than that in Hp-positive dysplasia;After eradication of Hp,positivity of p53 experession significantly decreased in Hp-positive gastric precancerous lesions.Conclusions After eradication of Hp,positivity of p53 experession in gastric precancerous lesions significantly decreased.It was supposed that Hp infection caused mutated p53 gene expression to increase.
, 百拇醫(yī)藥
〔Key words〕 Helicobacter pylori;gastric precancerous lesions;p53 protein
p53基因是研究最廣泛的抑癌基因,該基因的突變與人類一半以上的腫瘤密切相關。有關胃癌p53基因突變和表達的研究國內外已有較多報道,但幽門螺桿菌(Helicobacter pylori Hp)感染及其根除治療對胃癌前病變p53蛋白表達的影響則未見報道。本研究采用免疫組織化學染色對胃癌前各階段病變中Hp陽性病變Hp根除治療前后及Hp陰性病變胃粘膜上皮和胃癌組織p53蛋白表達進行了分析,旨在探討Hp根除治療對胃癌前階段病變中p53蛋白表達的影響,以期揭示Hp與胃癌的病因學關系。
材料和方法
一、觀察對象 本組觀察對象選自遼寧省莊河胃癌高發(fā)區(qū)高危人群接受胃鏡篩檢者,共206例,其中包括基本正常胃粘膜20例、慢性淺表性胃炎50例、腸上皮化生53例、異型增生51例和胃癌32例。經(jīng)HE染色及PCR檢測,確定觀察對象有無Hp感染。上述兩法皆陽性者,判為Hp陽性,而皆陰性者判為Hp陰性。對Hp陽性者給予有機鉍劑(胃敏膠囊)、甲硝唑、羥氨芐青霉素三聯(lián)藥物治療,治療結束后復查胃鏡。停藥4周后Hp仍保持陰性者為Hp根除。
, http://www.www.srpcoatings.com
二、實驗方法 免疫組化染色:采用SP法。SP試劑盒為美國ZYMED公司產(chǎn)品;第一抗體為福州邁新公司即用型p53單克隆抗體。染色前切片于0.05mol/L檸檬酸液中進行微波抗原修復。以PBS代替一抗作陰性對照。統(tǒng)計學處理采用卡方檢驗。
結果
一、Hp感染對胃粘膜上皮p53蛋白表達的影響 p53蛋白陽性產(chǎn)物局限于細胞核內,在基本正常胃粘膜中未見表達。Hp陽性胃癌前階段病變包括慢性淺表性胃炎、腸上皮化生和異型增生,其p53蛋白表達陽性率顯著高于基本正常胃粘膜(P<0.01)和Hp陰性胃癌前階段病變(P<0.05),顯著低于胃癌的p53蛋白表達陽性率(P<0.01)。其中,Hp陽性腸上皮化生p53蛋白表達陽性率顯著高于基本正常胃粘膜(P<0.01)和Hp陰性相應病變組(P<0.05),而Hp陰性腸上皮化生與基本正常胃粘膜間無統(tǒng)計學差異,Hp陽性異型增生p53蛋白表達陽性率高于Hp陰性相應病變組(P>0.05)。由腸上皮化生至胃癌,p53蛋白表達陽性率呈現(xiàn)遞增趨勢。見表1、2。
, http://www.www.srpcoatings.com
表1 Hp感染與不同胃粘膜上皮p53蛋白表達的關系
組 別
總例數(shù)
Hp
例數(shù)
p53蛋白表
達陽性例(%)
p53蛋白表
達陰性例(%)
基本正常
胃粘膜
20
, 百拇醫(yī)藥 20
0(0.0)
20(100.0)
慢性淺表
性胃炎
50
+
28
0(0.0)
28(100.0)
-
22
0(0.0)
, http://www.www.srpcoatings.com
22(100.0)
腸上皮
化生
53
+
32
14(43.8)△○
18(56.2)
-
21
2(9.5)
19(90.5)
異型增生
, http://www.www.srpcoatings.com
51
+
30
15(50.0)○
15(50.0)
-
21
8(38.1)
13(61.9)
胃 癌
32
32
24(75.0)
, http://www.www.srpcoatings.com
8(25.0)
與基本正常胃粘膜相比P<0.01;△與Hp陰性相應病變相比P<0.05;○與胃癌相比P<0.05 表2 Hp感染對胃癌前階段病變p53蛋白表達的影響
組 別
例數(shù)
p53蛋白表
達陽性例(%)
p53蛋白表
達陰性例(%)
基本正常胃粘膜
20
, 百拇醫(yī)藥
0(0.0)
20(100.0)
Hp陰性胃癌前
階段病變
64
10(15.6)○
54(84.4)
Hp陽性胃癌前
階段病變
90
29(32.2)*△○
61(67.8)
, http://www.www.srpcoatings.com
胃癌
32
24(75.0)
8(25.0)
*與基本正常胃粘膜相比P<0.01;△與Hp陰性胃癌前階段病變相比P<0.05;○與胃癌相比P<0.05
二、Hp根除前后胃癌前階段病變p53蛋白表達的變化 Hp陽性胃癌前階段病變經(jīng)Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著低于根除治療前(P<0.05),與Hp陰性胃癌前階段病變無統(tǒng)計學差異。詳見表3。
表3 Hp根除前后胃癌前階段病變p53蛋白表達的變化
Hp根除組
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Hp未根除組
治療前
Hp+
治療后
Hp-
治療前
Hp+
治療后
Hp+
例數(shù)
45
45
, http://www.www.srpcoatings.com
45
45
p53蛋白
表達陽性
例
(%)
19
(42.2)
8
(17.8)*
10
(22.2)
12
, 百拇醫(yī)藥
(26.7)
p53蛋白
表達陰性
例
(%)
26
(57.8)
37
(82.2)
35
(77.8)
33
(73.3)
, http://www.www.srpcoatings.com
*與Hp根除組治療前相比P<0.05
胃癌前階段病變包括慢性淺表性胃炎、腸上皮化生和異型增生
討論
流行病學資料表明:Hp感染與胃癌前病變乃至胃癌有密切關系[1],但Hp的致癌機理至今尚未闡明。
p53基因是位于17p染色體,有11個外顯子的腫瘤抑制基因。在正常細胞中,野生型p53基因參與細胞周期的調控,阻止細胞從G1期進入S期,對細胞分裂和增殖起負調節(jié)作用。它編碼產(chǎn)生一個分子量為53000道爾頓的核磷酸蛋白[2],但半衰期很短。突變型p53基因產(chǎn)生p53蛋白的半衰期明顯延長達1.47小時[3]。利用免疫組化法檢測p53蛋白陽性可提示突變型p53基因存在。在正常胃粘膜中未見p53蛋白表達;Hp陽性胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜和Hp陰性胃癌前階段病變。在胃癌前各階段病變中,Hp陽性腸上皮化生的p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜、Hp陽性慢性淺表性胃炎和Hp陰性相應病變組;Hp陽性異型增生p53蛋白表達陽性率高于Hp陽性腸上皮化生和Hp陰性相應病變組,顯著低于胃癌。我們發(fā)現(xiàn),Hp陽性胃癌前階段病變經(jīng)Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著降低,接近于Hp陰性胃癌前階段病變p53蛋白表達的狀態(tài)。這些表達特點提示,Hp感染可促進突變型p53基因表達增強,并且始于Correa的“正常胃粘膜→慢性淺表性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌”這一胃癌發(fā)生模式中的早期階段——腸上皮化生;Hp根除治療使胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率降低。研究指出Hp促進p53基因突變和表達增強機制為:Hp感染后可導致胃粘膜一氧化氮合成酶增多、氧自由基釋放[4],進而引起DNA損傷,p53基因突變[5]。隨著p53基因突變量和表達量的積累以及其它致癌因素的共同作用,細胞可以無限生長,細胞凋亡減少或不凋亡[6],最終導致胃癌發(fā)生。表明Hp感染可能是導致胃癌發(fā)生的一個重要因素。因此預防Hp感染,早期進行Hp根除治療,對于降低胃癌發(fā)生具有現(xiàn)實意義。
, http://www.www.srpcoatings.com
作者簡介:張忠,(1968-),男,遼寧沈陽人,碩士,講師,從事胃癌的綜合防治研究。
王蘭(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
王梅先(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
孫俐(沈陽市皇姑區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)科)
參考文獻
1,Correa P.Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process-first American cancer society award lecture on cancer epidemiology and prevention.Cancer Res,1992;52:6735-40
, 百拇醫(yī)藥
2,Lauwers GY.p53 expression in precancerous gastric lesions:An immunohistochemical study of pAb 1801 monoclonal antibody on adenomatous and hyperplastic gastric polyps.Am J Pathol,1993;88(11):1916-21
3,Joypaul BV,Newman EL.Expression of p53 protein in normal,dysplastic and malignant gastric mucosa-an immunohistochemical study.J Pathol,1993;170(3):279-84
4,Moss SF,Calam J,Aagrwal B,et al.Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori.Gut,1996;38:498-501
5,Nguyen T,Brunson D,Crespi CL,et al.DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric in vitro.Proc Natl Acad Sci USA,1992;89:3030-34
6,Marx J.How p53 suppresses cell growth.Science,1993;262:1644-45
收稿日期:1999-4-9, http://www.www.srpcoatings.com
單位:張忠(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);袁媛(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);高華(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);吳燁秋(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001);董明(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
關鍵詞:幽門螺桿菌;胃癌前病變;p53蛋白
根治幽門螺桿菌對胃粘膜上皮p53蛋白表達的影響 〔摘要〕 目的 研究幽門螺桿菌(Hp)根除治療對p53蛋白表達的影響,探討Hp與胃癌的關系。方法 利用免疫組化染色對206例胃粘膜活檢組織,包括正常胃粘膜、Hp陰性胃癌前各階段病變、Hp陽性胃癌前各階段病變Hp根除治療前后及胃癌,進行p53蛋白表達的分析。結果 正常胃粘膜未見p53蛋白表達。Hp陽性胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜及Hp陰性胃癌前階段病變,其中Hp陽性腸上皮化生p53蛋白表達陽性率顯著高于Hp陰性相應病變組,低于Hp陽性異型增生組。Hp陽性胃癌前階段病變Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著降低。結論 Hp根除治療后,胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率明顯降低;Hp感染可促進突變型p53基因表達增強。
, 百拇醫(yī)藥
〔中圖分類號〕 R735.2 〔文獻標識碼〕B
Effect of the eradication of Helicobacter pylori on p53 protein expression in gastric epithelial
ZHANG Zhong,YUAN Yuan,GAO Hua,et al.
(Cancer Institute of China Medical University,Shenyang,110001.)
〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of the eradication of Helicobacter pylorei (Hp) on p53 protein expression,and understand the relationship between Hp and gastric carcinoma.Methods p53 protein immunohistochemical staining were used in the research.Total 206 gastric mucosal biopsy specimens,including normal gastric mucosa,Hp-negative gastric precancerous lesions,Hp-positive gastric precancerous lesions before and after eradication of Hp and gastric carcinoma,were studied.Results p53 protein positive experession was not found in normal gastric mucosa.Positivity of p53 protein expression in Hp-positive gastric precancerous lesions was significantly higher than that in normal gastric mucosa and in Hp-negative gastric precancerous lesions;Positivity of p53 expression in Hp-positive metaplasia was significantly higher than that in Hp-negative metaplasia,and lower than that in Hp-positive dysplasia;After eradication of Hp,positivity of p53 experession significantly decreased in Hp-positive gastric precancerous lesions.Conclusions After eradication of Hp,positivity of p53 experession in gastric precancerous lesions significantly decreased.It was supposed that Hp infection caused mutated p53 gene expression to increase.
, 百拇醫(yī)藥
〔Key words〕 Helicobacter pylori;gastric precancerous lesions;p53 protein
p53基因是研究最廣泛的抑癌基因,該基因的突變與人類一半以上的腫瘤密切相關。有關胃癌p53基因突變和表達的研究國內外已有較多報道,但幽門螺桿菌(Helicobacter pylori Hp)感染及其根除治療對胃癌前病變p53蛋白表達的影響則未見報道。本研究采用免疫組織化學染色對胃癌前各階段病變中Hp陽性病變Hp根除治療前后及Hp陰性病變胃粘膜上皮和胃癌組織p53蛋白表達進行了分析,旨在探討Hp根除治療對胃癌前階段病變中p53蛋白表達的影響,以期揭示Hp與胃癌的病因學關系。
材料和方法
一、觀察對象 本組觀察對象選自遼寧省莊河胃癌高發(fā)區(qū)高危人群接受胃鏡篩檢者,共206例,其中包括基本正常胃粘膜20例、慢性淺表性胃炎50例、腸上皮化生53例、異型增生51例和胃癌32例。經(jīng)HE染色及PCR檢測,確定觀察對象有無Hp感染。上述兩法皆陽性者,判為Hp陽性,而皆陰性者判為Hp陰性。對Hp陽性者給予有機鉍劑(胃敏膠囊)、甲硝唑、羥氨芐青霉素三聯(lián)藥物治療,治療結束后復查胃鏡。停藥4周后Hp仍保持陰性者為Hp根除。
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二、實驗方法 免疫組化染色:采用SP法。SP試劑盒為美國ZYMED公司產(chǎn)品;第一抗體為福州邁新公司即用型p53單克隆抗體。染色前切片于0.05mol/L檸檬酸液中進行微波抗原修復。以PBS代替一抗作陰性對照。統(tǒng)計學處理采用卡方檢驗。
結果
一、Hp感染對胃粘膜上皮p53蛋白表達的影響 p53蛋白陽性產(chǎn)物局限于細胞核內,在基本正常胃粘膜中未見表達。Hp陽性胃癌前階段病變包括慢性淺表性胃炎、腸上皮化生和異型增生,其p53蛋白表達陽性率顯著高于基本正常胃粘膜(P<0.01)和Hp陰性胃癌前階段病變(P<0.05),顯著低于胃癌的p53蛋白表達陽性率(P<0.01)。其中,Hp陽性腸上皮化生p53蛋白表達陽性率顯著高于基本正常胃粘膜(P<0.01)和Hp陰性相應病變組(P<0.05),而Hp陰性腸上皮化生與基本正常胃粘膜間無統(tǒng)計學差異,Hp陽性異型增生p53蛋白表達陽性率高于Hp陰性相應病變組(P>0.05)。由腸上皮化生至胃癌,p53蛋白表達陽性率呈現(xiàn)遞增趨勢。見表1、2。
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表1 Hp感染與不同胃粘膜上皮p53蛋白表達的關系
組 別
總例數(shù)
Hp
例數(shù)
p53蛋白表
達陽性例(%)
p53蛋白表
達陰性例(%)
基本正常
胃粘膜
20
, 百拇醫(yī)藥 20
0(0.0)
20(100.0)
慢性淺表
性胃炎
50
+
28
0(0.0)
28(100.0)
-
22
0(0.0)
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22(100.0)
腸上皮
化生
53
+
32
14(43.8)△○
18(56.2)
-
21
2(9.5)
19(90.5)
異型增生
, http://www.www.srpcoatings.com
51
+
30
15(50.0)○
15(50.0)
-
21
8(38.1)
13(61.9)
胃 癌
32
32
24(75.0)
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8(25.0)
與基本正常胃粘膜相比P<0.01;△與Hp陰性相應病變相比P<0.05;○與胃癌相比P<0.05 表2 Hp感染對胃癌前階段病變p53蛋白表達的影響
組 別
例數(shù)
p53蛋白表
達陽性例(%)
p53蛋白表
達陰性例(%)
基本正常胃粘膜
20
, 百拇醫(yī)藥
0(0.0)
20(100.0)
Hp陰性胃癌前
階段病變
64
10(15.6)○
54(84.4)
Hp陽性胃癌前
階段病變
90
29(32.2)*△○
61(67.8)
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胃癌
32
24(75.0)
8(25.0)
*與基本正常胃粘膜相比P<0.01;△與Hp陰性胃癌前階段病變相比P<0.05;○與胃癌相比P<0.05
二、Hp根除前后胃癌前階段病變p53蛋白表達的變化 Hp陽性胃癌前階段病變經(jīng)Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著低于根除治療前(P<0.05),與Hp陰性胃癌前階段病變無統(tǒng)計學差異。詳見表3。
表3 Hp根除前后胃癌前階段病變p53蛋白表達的變化
Hp根除組
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Hp未根除組
治療前
Hp+
治療后
Hp-
治療前
Hp+
治療后
Hp+
例數(shù)
45
45
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45
45
p53蛋白
表達陽性
例
(%)
19
(42.2)
8
(17.8)*
10
(22.2)
12
, 百拇醫(yī)藥
(26.7)
p53蛋白
表達陰性
例
(%)
26
(57.8)
37
(82.2)
35
(77.8)
33
(73.3)
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*與Hp根除組治療前相比P<0.05
胃癌前階段病變包括慢性淺表性胃炎、腸上皮化生和異型增生
討論
流行病學資料表明:Hp感染與胃癌前病變乃至胃癌有密切關系[1],但Hp的致癌機理至今尚未闡明。
p53基因是位于17p染色體,有11個外顯子的腫瘤抑制基因。在正常細胞中,野生型p53基因參與細胞周期的調控,阻止細胞從G1期進入S期,對細胞分裂和增殖起負調節(jié)作用。它編碼產(chǎn)生一個分子量為53000道爾頓的核磷酸蛋白[2],但半衰期很短。突變型p53基因產(chǎn)生p53蛋白的半衰期明顯延長達1.47小時[3]。利用免疫組化法檢測p53蛋白陽性可提示突變型p53基因存在。在正常胃粘膜中未見p53蛋白表達;Hp陽性胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜和Hp陰性胃癌前階段病變。在胃癌前各階段病變中,Hp陽性腸上皮化生的p53蛋白表達陽性率顯著高于正常胃粘膜、Hp陽性慢性淺表性胃炎和Hp陰性相應病變組;Hp陽性異型增生p53蛋白表達陽性率高于Hp陽性腸上皮化生和Hp陰性相應病變組,顯著低于胃癌。我們發(fā)現(xiàn),Hp陽性胃癌前階段病變經(jīng)Hp根除治療后,其p53蛋白表達陽性率顯著降低,接近于Hp陰性胃癌前階段病變p53蛋白表達的狀態(tài)。這些表達特點提示,Hp感染可促進突變型p53基因表達增強,并且始于Correa的“正常胃粘膜→慢性淺表性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌”這一胃癌發(fā)生模式中的早期階段——腸上皮化生;Hp根除治療使胃癌前階段病變p53蛋白表達陽性率降低。研究指出Hp促進p53基因突變和表達增強機制為:Hp感染后可導致胃粘膜一氧化氮合成酶增多、氧自由基釋放[4],進而引起DNA損傷,p53基因突變[5]。隨著p53基因突變量和表達量的積累以及其它致癌因素的共同作用,細胞可以無限生長,細胞凋亡減少或不凋亡[6],最終導致胃癌發(fā)生。表明Hp感染可能是導致胃癌發(fā)生的一個重要因素。因此預防Hp感染,早期進行Hp根除治療,對于降低胃癌發(fā)生具有現(xiàn)實意義。
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作者簡介:張忠,(1968-),男,遼寧沈陽人,碩士,講師,從事胃癌的綜合防治研究。
王蘭(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
王梅先(中國醫(yī)科大學腫瘤研究所第三研究室 沈陽 110001)
孫俐(沈陽市皇姑區(qū)中心醫(yī)院中醫(yī)科)
參考文獻
1,Correa P.Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process-first American cancer society award lecture on cancer epidemiology and prevention.Cancer Res,1992;52:6735-40
, 百拇醫(yī)藥
2,Lauwers GY.p53 expression in precancerous gastric lesions:An immunohistochemical study of pAb 1801 monoclonal antibody on adenomatous and hyperplastic gastric polyps.Am J Pathol,1993;88(11):1916-21
3,Joypaul BV,Newman EL.Expression of p53 protein in normal,dysplastic and malignant gastric mucosa-an immunohistochemical study.J Pathol,1993;170(3):279-84
4,Moss SF,Calam J,Aagrwal B,et al.Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori.Gut,1996;38:498-501
5,Nguyen T,Brunson D,Crespi CL,et al.DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric in vitro.Proc Natl Acad Sci USA,1992;89:3030-34
6,Marx J.How p53 suppresses cell growth.Science,1993;262:1644-45
收稿日期:1999-4-9, http://www.www.srpcoatings.com