顱內(nèi)動靜脈畸形動物模型栓塞病理的提示
作者：王大明 凌 鋒 劉東戈 李 萌 張鴻祺 宋慶斌 李曉光 郝蔓春 曲懷謙 李化偉
單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院介入神經(jīng)放射學(xué)研究中心(100730)
關(guān)鍵詞：動靜脈畸形；動物模型；栓塞；病理
中國臨床神經(jīng)科學(xué)/990104摘要 目的：探討顱內(nèi)動靜脈畸形(AVM)動物模型的栓塞可行性。方法：經(jīng)頸動靜脈吻合等建立以豬的顱底微血管網(wǎng)(ReM)為畸形團的AVM模型，分別用微粒和NBCA栓塞，取ReM、頸動靜脈吻合口和腦做病理觀察。結(jié)果：急性期見細(xì)胞變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤和血栓形成等。亞急性、慢性期為單核、異物巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，組織變性、增生和纖維化等。結(jié)論：ReM和人腦AVM栓塞病理改變相似，可用于栓塞病理研究。
Embolizing Pathological Changes of Intracranial
, http://www.www.srpcoatings.com
AVM Animal Model and Its Significance
Wang Daming,Ling Feng,Liu Dongge,et al
Research Center of Interventional Neuroradiology of Beijing Hospital(100730)
Objective:To observe the embolizing pathological changes of the intracranial arteriovenous malformation(AVM) animal model for exploring the reason of the carotid-jugular anastomotic stoma(CJAS) occlusion and the feasibility of the model in the embolization studies.Methods:AVM models were established mainly by surgical anastomosis of carotid-jugular vessel with pigs,using their retes mirabile as AVM nidus. Embolizations were performed respectively with embosphere and with NBCA.The rete mirabile, CJAS vessel and brain were removed for pathological examination.Results:There were the cellular degeneration and necrosis, the infiltration of neurtrophil and the thrombosis at acute histopathological reactions stage.At subacute and chronic stage,there were the mononuclear phagocytic and lymphocytic infiltration,the foreign-body giant cell refection, and the tissue proliferation,fibrosis and hyaline degeneration.Conclusion:Similar to man′s AVM in pathological findings after embolization,rete mirabile is suitable for embolizing pathological stuides.The thrombosis is one of the reasons of the CJAS occlusion.
, 百拇醫(yī)藥
Key Words Intracranial AVM Animalmodel Enbolization Pathological observations
豬的咽升動脈在海綿竇形成酷似人腦AVM畸形團的微血管網(wǎng)(rete mirabile,ReM)，常被用于血管內(nèi)栓塞研究[1～6]。作者選用中國實驗用小型豬[7]，通過右頸動靜脈吻合等，初步建立了具有畸形團結(jié)構(gòu)的顱內(nèi)AVM動物模型，并用固體微粒和液體膠分別進行了栓塞，觀察分析了豬ReM、頸動靜脈吻合口血管和腦的病理改變。
材料和方法
中國實驗用小型豬(北京農(nóng)業(yè)大學(xué)提供)8頭，體重17.5～42 kg，雌雄不拘，im復(fù)方氯胺酮麻醉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供)。行右側(cè)頸總動脈與頸內(nèi)或頸外靜脈端端吻合并結(jié)扎右頸外動脈，建立以左咽升動脈為供血動脈，ReM為畸形團，右側(cè)咽升動脈、頸總動脈、頸動靜脈吻合口和頸靜脈為引流靜脈的顱內(nèi)AVM模型7例。另一動物直接取ReM作正常對照。
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模型建立后，立即用100～900 μm的Embosphere(法國Gerbet 公司)微粒經(jīng)左咽升動脈栓塞ReM 2例，動物于栓塞后24～36 h死亡，開顱取ReM，其中1例取全腦；用20 %～50 % NBCA膠栓塞2例，其中1例栓塞后20 h死亡，另1例于栓塞后6 wk處死，兩者均取ReM和腦。模型建立后2 wk，血管造影示頸動靜脈吻合口已閉塞，用20%～50%的NBCA栓塞ReM 3例，并于栓塞后2～6 wk取ReM，其中1例取腦。取ReM的同時，還取了頸動靜脈吻合口處血管。所有標(biāo)本經(jīng)10%的甲醛液固定，常規(guī)脫水，透明白石蠟包埋，8～10 μm連續(xù)切片，行HE染色，用光學(xué)顯微鏡放大40，100，200，400倍觀察。
結(jié)果
1.正常ReM：鏡下(放大100倍)見血管直徑和管壁薄厚輕度不均勻，大多數(shù)管壁有完整的平滑肌層，內(nèi)外膜清晰可辨。
2.急性期(1～2 d)：微粒和膠栓塞，鏡下(100，200倍)見血管內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死脫落，部分管壁有變性壞死及中性白細(xì)胞浸潤。用微粒栓塞的可見管腔內(nèi)充填著大量圓形、橢圓形的顆粒樣物質(zhì)，血管壁可因顆粒的“擠壓”而明顯變薄，致管壁薄厚程度明顯不一；用膠栓塞的管腔內(nèi)有不規(guī)則形膠樣物質(zhì)，兩者均有血栓形成。
, 百拇醫(yī)藥
3.亞急性、慢性期(2～6 wk)NBCA栓塞：鏡下(400倍)見管腔大小不均勻，部分有不規(guī)則形栓塞劑及廣泛血栓形成；管壁薄厚不一，部分變性壞死，有中性白細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，并有平滑肌和纖維結(jié)締組織增生。
4.頸動靜脈吻合口血管：血管多外觀飽滿，腔內(nèi)有血栓形成，少數(shù)塌陷，腔內(nèi)極少血栓。急性期鏡下(100倍)見血管內(nèi)皮和管壁變性壞死及中性白細(xì)胞浸潤，管腔內(nèi)血栓形成；亞急性和慢性期則管壁增厚、異物巨細(xì)胞反應(yīng)及纖維化和玻璃樣變性。
5.死亡動物腦組織：大體見栓塞同側(cè)大腦半球大面積梗塞灶，該處腦組織可因開顱取材時的震動和牽拉而脆爛脫落。鏡下(400倍)見腦組織灶性壞死，神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤。
討論
1.NBCA栓塞：初步病理觀察顯示，豬正常ReM管壁有清晰可辨的內(nèi)膜、肌層和外膜，其NBCA栓塞后的病理反應(yīng)與人腦AVM的NBCA或IBCA栓塞后的相似[8，9]。它們都是由于膠在血管內(nèi)凝聚，通過機械性阻塞和化學(xué)性刺激使內(nèi)膜、平滑肌等變性壞死及血栓形成。
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2.微粒栓塞：血管對其管腔內(nèi)的各種外來物，急性期時一定程度上都有較類似的“異物炎性反應(yīng)”，即血管內(nèi)皮細(xì)胞和管壁的變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤，血栓形成等。這解釋了顆粒和NBCA栓塞后急性期反應(yīng)的相似性。本實驗觀察到由于顆粒的填入，對血管壁造成“擠壓”，使管腔變大，管壁變薄。顆粒還可誘發(fā)管壁肌層和內(nèi)膜的變性壞死及管腔內(nèi)血栓形成。可見，微血管網(wǎng)在結(jié)構(gòu)上也可用于顆粒的栓塞研究。
3.頸動靜脈吻合口閉塞：這是利用豬的微血管網(wǎng)建立AVM模型所面臨的主要問題。以往尚無吻合口處血管病理改變的報道。血栓形成可能是吻合口閉塞的主要病理原因，這可能與血管吻合技術(shù)、吻合后未進行抗凝及模型的分流血量不足等有關(guān)。少數(shù)吻合口處血管塌陷，管腔內(nèi)僅有極少血栓，我們推測模型建立，特別是經(jīng)左咽升動脈栓塞后，吻合口因無充分的血流經(jīng)過而廢用性閉塞�？梢婎i動靜脈間的大瘺口形成和吻合后進行抗凝，可能是模型改進的兩個應(yīng)注意的問題。
4.栓塞動物死亡：本實驗有3例動物栓塞后死亡。其腦解剖的大體和鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，死亡與栓塞同側(cè)大腦半球嚴(yán)重的腦梗塞有關(guān)。豬的顱內(nèi)供血主要來源于雙側(cè)咽升動脈，其基底動脈不發(fā)達(dá)。模型的制作犧牲了右咽升動脈，它變?yōu)槟Ｐ鸵黛o脈的一部分。右咽升動脈的喪失和模型的血液偷流，已使腦組織處于相對缺血狀態(tài)。此時，經(jīng)左咽升動脈栓塞，若其他顱內(nèi)外側(cè)支血管來不及充分開放，將使動物因腦缺血而死亡。經(jīng)右頸動靜脈吻合所建立的AVM模型，在結(jié)構(gòu)上類似于穿支供血型[10]，即左咽升動脈在向模型畸形團供血的同時，還向顱內(nèi)供血，這可使栓塞時微粒進入腦內(nèi)，加重腦梗塞。
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參考文獻(xiàn)
[1].Donald H,Lee, Christain H. Wriedt,John CE.Kaufmann, et al.Evaluation of three embolic agents in pig rete.AJNR,1989,10:773.
[2].Furjman F, Massoud TF,Vinters HV,et al. Collagen microbeads:experimental evaluation of an embolic agent in the rete mirabile of the swine.AJNR,1995,16:1031.
[3].Lylyk P,Vinuela F,Vinters HV, et al. Use of a new mixture for embolisation of intracranial vascular malformations.Neuroradiology,1990,32:304.
, http://www.www.srpcoatings.com
[4].Chaloupka JC,Vinuela F,Vinters HV, et al.Technical feasibility and histopathologic studies of ethylene vinyl copolymer (EVAL) using a swine endovascular embolication model.AJNR,1994,15:1107.
[5].Massoud TF,Cheng Ji,Vinuela F, et al. An experimental arterio-venous malformtion model in swine:Anatomic basis and construction technique.AJNR.1994,15:1537.
[6].Massoud TF,Cheng Ji,Vinuela F, et al. Laboratory simulations and training in endovascular embolotherapy with a swine arteriovenous malformation model.AJNR,1996,17:271.
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[7].斐德智，姜文霞，王瑞成.小型豬養(yǎng)殖利用技術(shù).北京：中國人事出版社，1994：1.
[8].凌鋒，劉樹山，吳冠華等.腦AVM栓塞后的病理學(xué)改變.中華神經(jīng)外科雜志，1991，7：3.
[9].蔡藝齡，凌鋒，劉冬戈等.國產(chǎn)與進口丁氰酯類醫(yī)用膠栓塞腦動靜脈畸形后的病理學(xué)對比研究.中華放射學(xué)雜志.1996，11：748.
[10].凌峰，劉樹山，王大明等.超選擇性腦血管造影的血管結(jié)構(gòu)學(xué)分析及對腦AVM栓塞的意義.中華外科雜志.1993，1：17.
(1998年8月11日收稿 1998年10月28日修回), 百拇醫(yī)藥
單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院介入神經(jīng)放射學(xué)研究中心(100730)
關(guān)鍵詞：動靜脈畸形；動物模型；栓塞；病理
中國臨床神經(jīng)科學(xué)/990104摘要 目的：探討顱內(nèi)動靜脈畸形(AVM)動物模型的栓塞可行性。方法：經(jīng)頸動靜脈吻合等建立以豬的顱底微血管網(wǎng)(ReM)為畸形團的AVM模型，分別用微粒和NBCA栓塞，取ReM、頸動靜脈吻合口和腦做病理觀察。結(jié)果：急性期見細(xì)胞變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤和血栓形成等。亞急性、慢性期為單核、異物巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，組織變性、增生和纖維化等。結(jié)論：ReM和人腦AVM栓塞病理改變相似，可用于栓塞病理研究。
Embolizing Pathological Changes of Intracranial
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AVM Animal Model and Its Significance
Wang Daming,Ling Feng,Liu Dongge,et al
Research Center of Interventional Neuroradiology of Beijing Hospital(100730)
Objective:To observe the embolizing pathological changes of the intracranial arteriovenous malformation(AVM) animal model for exploring the reason of the carotid-jugular anastomotic stoma(CJAS) occlusion and the feasibility of the model in the embolization studies.Methods:AVM models were established mainly by surgical anastomosis of carotid-jugular vessel with pigs,using their retes mirabile as AVM nidus. Embolizations were performed respectively with embosphere and with NBCA.The rete mirabile, CJAS vessel and brain were removed for pathological examination.Results:There were the cellular degeneration and necrosis, the infiltration of neurtrophil and the thrombosis at acute histopathological reactions stage.At subacute and chronic stage,there were the mononuclear phagocytic and lymphocytic infiltration,the foreign-body giant cell refection, and the tissue proliferation,fibrosis and hyaline degeneration.Conclusion:Similar to man′s AVM in pathological findings after embolization,rete mirabile is suitable for embolizing pathological stuides.The thrombosis is one of the reasons of the CJAS occlusion.
, 百拇醫(yī)藥
Key Words Intracranial AVM Animalmodel Enbolization Pathological observations
豬的咽升動脈在海綿竇形成酷似人腦AVM畸形團的微血管網(wǎng)(rete mirabile,ReM)，常被用于血管內(nèi)栓塞研究[1～6]。作者選用中國實驗用小型豬[7]，通過右頸動靜脈吻合等，初步建立了具有畸形團結(jié)構(gòu)的顱內(nèi)AVM動物模型，并用固體微粒和液體膠分別進行了栓塞，觀察分析了豬ReM、頸動靜脈吻合口血管和腦的病理改變。
材料和方法
中國實驗用小型豬(北京農(nóng)業(yè)大學(xué)提供)8頭，體重17.5～42 kg，雌雄不拘，im復(fù)方氯胺酮麻醉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供)。行右側(cè)頸總動脈與頸內(nèi)或頸外靜脈端端吻合并結(jié)扎右頸外動脈，建立以左咽升動脈為供血動脈，ReM為畸形團，右側(cè)咽升動脈、頸總動脈、頸動靜脈吻合口和頸靜脈為引流靜脈的顱內(nèi)AVM模型7例。另一動物直接取ReM作正常對照。
, http://www.www.srpcoatings.com
模型建立后，立即用100～900 μm的Embosphere(法國Gerbet 公司)微粒經(jīng)左咽升動脈栓塞ReM 2例，動物于栓塞后24～36 h死亡，開顱取ReM，其中1例取全腦；用20 %～50 % NBCA膠栓塞2例，其中1例栓塞后20 h死亡，另1例于栓塞后6 wk處死，兩者均取ReM和腦。模型建立后2 wk，血管造影示頸動靜脈吻合口已閉塞，用20%～50%的NBCA栓塞ReM 3例，并于栓塞后2～6 wk取ReM，其中1例取腦。取ReM的同時，還取了頸動靜脈吻合口處血管。所有標(biāo)本經(jīng)10%的甲醛液固定，常規(guī)脫水，透明白石蠟包埋，8～10 μm連續(xù)切片，行HE染色，用光學(xué)顯微鏡放大40，100，200，400倍觀察。
結(jié)果
1.正常ReM：鏡下(放大100倍)見血管直徑和管壁薄厚輕度不均勻，大多數(shù)管壁有完整的平滑肌層，內(nèi)外膜清晰可辨。
2.急性期(1～2 d)：微粒和膠栓塞，鏡下(100，200倍)見血管內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死脫落，部分管壁有變性壞死及中性白細(xì)胞浸潤。用微粒栓塞的可見管腔內(nèi)充填著大量圓形、橢圓形的顆粒樣物質(zhì)，血管壁可因顆粒的“擠壓”而明顯變薄，致管壁薄厚程度明顯不一；用膠栓塞的管腔內(nèi)有不規(guī)則形膠樣物質(zhì)，兩者均有血栓形成。
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3.亞急性、慢性期(2～6 wk)NBCA栓塞：鏡下(400倍)見管腔大小不均勻，部分有不規(guī)則形栓塞劑及廣泛血栓形成；管壁薄厚不一，部分變性壞死，有中性白細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，并有平滑肌和纖維結(jié)締組織增生。
4.頸動靜脈吻合口血管：血管多外觀飽滿，腔內(nèi)有血栓形成，少數(shù)塌陷，腔內(nèi)極少血栓。急性期鏡下(100倍)見血管內(nèi)皮和管壁變性壞死及中性白細(xì)胞浸潤，管腔內(nèi)血栓形成；亞急性和慢性期則管壁增厚、異物巨細(xì)胞反應(yīng)及纖維化和玻璃樣變性。
5.死亡動物腦組織：大體見栓塞同側(cè)大腦半球大面積梗塞灶，該處腦組織可因開顱取材時的震動和牽拉而脆爛脫落。鏡下(400倍)見腦組織灶性壞死，神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤。
討論
1.NBCA栓塞：初步病理觀察顯示，豬正常ReM管壁有清晰可辨的內(nèi)膜、肌層和外膜，其NBCA栓塞后的病理反應(yīng)與人腦AVM的NBCA或IBCA栓塞后的相似[8，9]。它們都是由于膠在血管內(nèi)凝聚，通過機械性阻塞和化學(xué)性刺激使內(nèi)膜、平滑肌等變性壞死及血栓形成。
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2.微粒栓塞：血管對其管腔內(nèi)的各種外來物，急性期時一定程度上都有較類似的“異物炎性反應(yīng)”，即血管內(nèi)皮細(xì)胞和管壁的變性壞死，中性白細(xì)胞浸潤，血栓形成等。這解釋了顆粒和NBCA栓塞后急性期反應(yīng)的相似性。本實驗觀察到由于顆粒的填入，對血管壁造成“擠壓”，使管腔變大，管壁變薄。顆粒還可誘發(fā)管壁肌層和內(nèi)膜的變性壞死及管腔內(nèi)血栓形成。可見，微血管網(wǎng)在結(jié)構(gòu)上也可用于顆粒的栓塞研究。
3.頸動靜脈吻合口閉塞：這是利用豬的微血管網(wǎng)建立AVM模型所面臨的主要問題。以往尚無吻合口處血管病理改變的報道。血栓形成可能是吻合口閉塞的主要病理原因，這可能與血管吻合技術(shù)、吻合后未進行抗凝及模型的分流血量不足等有關(guān)。少數(shù)吻合口處血管塌陷，管腔內(nèi)僅有極少血栓，我們推測模型建立，特別是經(jīng)左咽升動脈栓塞后，吻合口因無充分的血流經(jīng)過而廢用性閉塞�？梢婎i動靜脈間的大瘺口形成和吻合后進行抗凝，可能是模型改進的兩個應(yīng)注意的問題。
4.栓塞動物死亡：本實驗有3例動物栓塞后死亡。其腦解剖的大體和鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，死亡與栓塞同側(cè)大腦半球嚴(yán)重的腦梗塞有關(guān)。豬的顱內(nèi)供血主要來源于雙側(cè)咽升動脈，其基底動脈不發(fā)達(dá)。模型的制作犧牲了右咽升動脈，它變?yōu)槟Ｐ鸵黛o脈的一部分。右咽升動脈的喪失和模型的血液偷流，已使腦組織處于相對缺血狀態(tài)。此時，經(jīng)左咽升動脈栓塞，若其他顱內(nèi)外側(cè)支血管來不及充分開放，將使動物因腦缺血而死亡。經(jīng)右頸動靜脈吻合所建立的AVM模型，在結(jié)構(gòu)上類似于穿支供血型[10]，即左咽升動脈在向模型畸形團供血的同時，還向顱內(nèi)供血，這可使栓塞時微粒進入腦內(nèi)，加重腦梗塞。
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參考文獻(xiàn)
[1].Donald H,Lee, Christain H. Wriedt,John CE.Kaufmann, et al.Evaluation of three embolic agents in pig rete.AJNR,1989,10:773.
[2].Furjman F, Massoud TF,Vinters HV,et al. Collagen microbeads:experimental evaluation of an embolic agent in the rete mirabile of the swine.AJNR,1995,16:1031.
[3].Lylyk P,Vinuela F,Vinters HV, et al. Use of a new mixture for embolisation of intracranial vascular malformations.Neuroradiology,1990,32:304.
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[4].Chaloupka JC,Vinuela F,Vinters HV, et al.Technical feasibility and histopathologic studies of ethylene vinyl copolymer (EVAL) using a swine endovascular embolication model.AJNR,1994,15:1107.
[5].Massoud TF,Cheng Ji,Vinuela F, et al. An experimental arterio-venous malformtion model in swine:Anatomic basis and construction technique.AJNR.1994,15:1537.
[6].Massoud TF,Cheng Ji,Vinuela F, et al. Laboratory simulations and training in endovascular embolotherapy with a swine arteriovenous malformation model.AJNR,1996,17:271.
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[8].凌鋒，劉樹山，吳冠華等.腦AVM栓塞后的病理學(xué)改變.中華神經(jīng)外科雜志，1991，7：3.
[9].蔡藝齡，凌鋒，劉冬戈等.國產(chǎn)與進口丁氰酯類醫(yī)用膠栓塞腦動靜脈畸形后的病理學(xué)對比研究.中華放射學(xué)雜志.1996，11：748.
[10].凌峰，劉樹山，王大明等.超選擇性腦血管造影的血管結(jié)構(gòu)學(xué)分析及對腦AVM栓塞的意義.中華外科雜志.1993，1：17.
(1998年8月11日收稿 1998年10月28日修回), 百拇醫(yī)藥