Leber遺傳性視神經(jīng)病變
作者：韋企平
單位：中國(guó)中醫(yī)研究院眼科醫(yī)院(北京100040)
關(guān)鍵詞：Leber遺傳性視神經(jīng)病變；分子遺傳學(xué)
中國(guó)中醫(yī)眼科雜志990238 摘要 從發(fā)病機(jī)理、分子遺傳學(xué)研究、臨床表現(xiàn)、全身性損害等方面對(duì)Leber遺傳性視神經(jīng)病變的診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
Leber's hereditary optic neuropathy Wei Qiping. Eye hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100040, China
Key words Leber's hereditary optic neuropathy molecular genetics
, 百拇醫(yī)藥
Abstract The literature on Leber's hereditary optic neuropathy in its diagnosis, differential diagnosis, treatment, and prognosis was summarized according to the pathology, molecular genetics, clinical features, and systemic lesions about this disease.
Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber's Hereditary Optic Neuropathy, LHON)系一種主要累及視盤(pán)黃斑束纖維，導(dǎo)致視神經(jīng)退行性變的遺傳性疾病。本病1871年由Leber首先報(bào)告為一種獨(dú)立性疾病，發(fā)病初期常表現(xiàn)為視盤(pán)炎(papillitis)，病程日久后主要以視神經(jīng)萎縮為眼底征象，故又稱Leber病、Leber視神經(jīng)炎及Leber視神經(jīng)萎縮等。Leber病臨床表現(xiàn)有其特征，視力損害嚴(yán)重，無(wú)特效治療，發(fā)病機(jī)理的探討迄今方興未艾。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，本文就近年有關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。
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1 病因病機(jī)研究回顧
1.1 中毒學(xué)說(shuō)
早年認(rèn)為〔1，2〕，慢性氰化物中毒和本病有關(guān)。氰化物代謝途徑主要通過(guò)硫氰酸酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榈投镜牧蚯杷猁}排出體外，當(dāng)長(zhǎng)期吸煙、攝入含氰食物、環(huán)境污染等，使體內(nèi)氰化物含量明顯升高；或患者存在先天性氰化物代謝缺陷，主要為硫氰酸酶活性異常，致使氰化物在體內(nèi)蓄積〔3〕；均可造成慢性氰化物中毒，從而抑制細(xì)胞的細(xì)胞色素C氧化酶，使細(xì)胞生物氧化發(fā)生障礙，導(dǎo)致視神經(jīng)和其他中樞或周?chē)窠?jīng)脫髓鞘病變。但此學(xué)說(shuō)不能解釋無(wú)氰化物中毒的LHON患者，且用氰化物解毒劑羧鈷胺及硫代硫酸鈉等治療未能阻止本病病程發(fā)展及視功能損害〔4，5〕。
1.2 感染學(xué)說(shuō)
曾認(rèn)為本病可能由慢性病毒感染所致〔1〕，但被多數(shù)學(xué)者否認(rèn)。也有人提出LHON可能與機(jī)體缺鋅有關(guān)〔5〕，但未被廣泛證實(shí)。
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1.3 遺傳學(xué)說(shuō)〔3～5〕
既往有過(guò)數(shù)種不同遺傳方式的假設(shè)，但均不能自圓其說(shuō)。性連鎖隱性遺傳支持患者以男性為主且常來(lái)自女性攜帶者這一事實(shí)，但臨床所見(jiàn)男性患者的后代從不發(fā)病，女性患者又并不需要父母均發(fā)病則不符合這一遺傳方式。該病男性患者的女兒，后代從不發(fā)病，而女患者的女兒的子代有較高的發(fā)病率，此點(diǎn)又難以用女性外顯率低的性連鎖顯性遺傳加以解釋。同樣，男患者不傳代及女性攜帶者的比例約達(dá)90%～100%的臨床現(xiàn)象，無(wú)法用常染色體顯性遺傳解釋。鑒于LHON遺傳規(guī)律不遵循典型的孟德?tīng)柖桑凶髡咴岢黾?xì)胞質(zhì)遺傳，即遺傳因子不在細(xì)胞核內(nèi)的染色體上，而位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，由于卵子的細(xì)胞質(zhì)多于精子的細(xì)胞質(zhì)，所以病理因子只能由女性垂直傳代，故男患者后代中無(wú)一發(fā)病。但反駁者認(rèn)為〔5〕，單一的細(xì)胞質(zhì)遺傳不能解釋本病為何能遺傳給子代的兩性，事實(shí)也未能在脫氧核糖核酸(DNA)水平上找到證據(jù)。歸納上述爭(zhēng)論并結(jié)合臨床病例家系調(diào)查〔6～8〕，已揭示本病有典型的母系遺傳特征，即大多數(shù)患者為男性，只通過(guò)女性遺傳。女性患者或攜帶者將此病遺傳給子代，女性攜帶者的兒子中50%發(fā)病，無(wú)攜帶者，女兒中幾乎100%受遺傳，其中僅約10%的人發(fā)病〔9〕。
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2 分子遺傳學(xué)研究
由于線粒體(mt)DNA是人基因物質(zhì)中唯一的遺傳成分，能自身復(fù)制，作為獨(dú)立于染色體外的遺傳系統(tǒng)已成為關(guān)注的熱點(diǎn)。1988年Wallace等〔10〕經(jīng)LHON的家系研究，首先發(fā)現(xiàn)該病是由于mtDNA第11778核苷酸位點(diǎn)突變，并造成呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ(NADH)脫氫酶第四個(gè)亞單位(ND4)基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸。由于人類這一非常恒定的精氨酸位置對(duì)維持ND4的正常功能極重要，11778位點(diǎn)突變導(dǎo)致ND4功能改變，使NADH脫氫酶活性降低和線粒體產(chǎn)能效率下降，細(xì)胞氧化和呼吸功能逐漸喪失，最終造成前部視神經(jīng)無(wú)髓纖維及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突退行性變而視力受損�，F(xiàn)已公認(rèn)〔11〕，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)，對(duì)LHON患者或可疑病例外周血的mtDNA進(jìn)行擴(kuò)增，限制性酶切分析后電泳檢測(cè)，以識(shí)別分析被檢查者有無(wú)mtDNA位點(diǎn)突變及確定突變位點(diǎn)，是診斷該病的一個(gè)飛躍。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種不同的mtDNA點(diǎn)突變與LHON密切相關(guān)，分別發(fā)生在核苷酸位置3460(ND1)〔12〕、15257(衍化細(xì)胞色素b基因)〔13〕、14484(ND6)〔14〕及9804(細(xì)胞色素C氧化酶第三個(gè)亞單位基因-CO3)〔15〕等。那么，這些突變是必然引起LHON?或只是致病的一個(gè)因素?Walsh認(rèn)為〔9〕，本身的突變要在一定的外界環(huán)境刺激下才促使發(fā)病，尤其是繼發(fā)性突變。藤野貞等指出〔16〕，發(fā)病可能與異質(zhì)性有關(guān)，野生型和突變型mtDNA分子可并存于同一細(xì)胞內(nèi)，而不同組織的細(xì)胞中突變型分子和野生型分子間的比例可相差很大，是否發(fā)病可能與特定組織中突變型分子所占比例有否達(dá)到一定的閾值有關(guān)。另一方面，LHON患者也并非都能檢測(cè)到mtDNA突變，以11778點(diǎn)突變?yōu)槔�，Wallace等報(bào)告在11個(gè)家系中有9個(gè)家系(82%)有此點(diǎn)突變〔10〕，其他報(bào)道〔16〕分別是50%～60%(芬蘭和英國(guó))、86%(日本)及66%(中國(guó))，進(jìn)一步說(shuō)明本病基因內(nèi)存在著遺傳異質(zhì)性。
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研究已提示LHON患者及其母系親屬中存在mtDNA突變，盡管發(fā)生突變和視力喪失之間的關(guān)系、發(fā)病年齡、不同點(diǎn)突變的發(fā)病率及視力的預(yù)后等諸多臨床征象尚待闡明，但這一基因診斷對(duì)LHON患者及其家系的研究顯然有重要價(jià)值，其臨床意義是：(1)可在家系中早期發(fā)現(xiàn)本病患者。(2)可確診本病，尤其是無(wú)家族史的可疑病例。(3)可根據(jù)不同的突變位點(diǎn)評(píng)價(jià)視力預(yù)后〔14〕。(4)有助于鑒別診斷〔17〕。
3 眼科臨床表現(xiàn)
3.1 臨床特點(diǎn)〔8,9,16,18,19〕
(1)多在青春期(10～20歲)或15～35歲間發(fā)病，有報(bào)道63歲和70歲發(fā)病的，但罕見(jiàn)。(2)男 性患者為主，歐美國(guó)家男女之比為9∶1，中國(guó)和日本約為6∶4，筆者最近統(tǒng)計(jì)24例男女之比為5∶1。(3)雙眼中心視力大多先后急性或亞急性下降，間隔時(shí)間為數(shù)日至數(shù)月。雙眼視力同時(shí)下降者較少見(jiàn)。(4)視力下降時(shí)一般不伴有眼球疼痛或壓痛〔20〕，但也有報(bào)道〔21,18〕發(fā)病時(shí)伴眼疼，可發(fā)生在視力下降前。(5)視力可降至數(shù)指，通常≤0.1，罕見(jiàn)全盲者。(6)紅綠色覺(jué)障礙為主。(7)視野以中心絕對(duì)暗點(diǎn)居多，暗點(diǎn)巨大時(shí)可向周邊擴(kuò)展，更易向上方延伸或連接包繞生理盲點(diǎn)。(8)先發(fā)病眼或雙眼發(fā)病者中視力損害嚴(yán)重眼有相對(duì)性傳入瞳孔缺損(RAPD)。
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3.2 眼底改變
研究顯示〔4,5〕，LHON可能是一種血管性視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，原發(fā)血管病變，繼發(fā)神經(jīng)病變，且主要為球內(nèi)視神經(jīng)病變。急性期多見(jiàn)視乳頭區(qū)域的微血管病變所致視盤(pán)炎，眼底有特征性的三聯(lián)征〔21〕，即環(huán)繞視盤(pán)的微血管擴(kuò)張彎曲，視盤(pán)及其周?chē)窠?jīng)纖維層水腫，熒光素眼底血管造影(FFA)無(wú)血管熒光素滲漏。這些體征在患者無(wú)癥狀的另一眼或患者家族中部分無(wú)癥狀者及攜帶者的眼底有時(shí)也可發(fā)現(xiàn)〔22〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)女性家系47個(gè)無(wú)癥狀子女，其中23個(gè)男性里有14人(61%)，24個(gè)女性里有9人(38%)出現(xiàn)眼底改變；男性家系13個(gè)無(wú)癥狀子女中都無(wú)眼底微血管病變。故有人認(rèn)為〔23〕，患者家系中無(wú)癥狀而有眼底微血管病變者提示可能發(fā)生LHON，而在可疑病例的系統(tǒng)觀察中，若缺乏眼底改變似可排除LHON的診斷。但Newman等〔24〕觀察的患者中確有部分病例未發(fā)現(xiàn)早期眼底改變。本病晚期眼底主要為視盤(pán)顳側(cè)變蒼白，隨之鼻半側(cè)視盤(pán)也變蒼白的視神經(jīng)萎縮征象。概括LHON的眼底變化全過(guò)程及FFA所見(jiàn)〔4,5,21,25〕，臨床上大致可分三期：(1)臨床前期：視盤(pán)充血水腫，視盤(pán)上及鄰近區(qū)微血管擴(kuò)張彎曲明顯，繞盤(pán)周神經(jīng)纖維層水腫混濁。FFA見(jiàn)靜脈充盈迅速，動(dòng)靜脈分流，但無(wú)滲漏。(2)急性期：上述體征更明顯，有時(shí)可見(jiàn)盤(pán)周出血。FFA顯示充盈時(shí)間更快，視盤(pán)顳上下方為主有豐富的動(dòng)靜脈分流枝，顳側(cè)部分血管壁可出現(xiàn)熒光滯留現(xiàn)象，而盤(pán)斑束的血管床減少，充盈遲緩。(3)萎縮期：視盤(pán)顳側(cè)小動(dòng)脈變細(xì)，毛細(xì)血管減少，神經(jīng)纖維的帶狀或楔形缺失區(qū)逐漸加寬，視盤(pán)顳側(cè)變淡白。隨病程進(jìn)展上述改變范圍更大并累及全視盤(pán)及周?chē)窠?jīng)纖維層。FFA可見(jiàn)動(dòng)靜脈分流明顯減少并逐漸消失，動(dòng)靜脈相循環(huán)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。文獻(xiàn)中也有在急性期后增加進(jìn)展期，按四期分述的，但基本病理過(guò)程無(wú)明顯差異。
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3.3 電生理檢查
曾報(bào)道〔26〕1家族6代人90個(gè)成員，14例患者均有視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)異常，表現(xiàn)為波幅降低，時(shí)程加寬或雙峰波形及潛伏期延長(zhǎng)，而40例無(wú)癥狀家族成員中16例有不同程度VEP異常。Walsh〔9〕最近描述了本病的VEP改變，病初波幅降低，潛時(shí)延長(zhǎng)和同步破壞，病情進(jìn)展后波形異常加重。并認(rèn)為L(zhǎng)HON和脫髓鞘病相似，患者對(duì)側(cè)的無(wú)癥狀眼也可有VEP異常波形，相比下，后者比前者的VEP異常變化更明顯和更多見(jiàn)，但僅憑VEP檢查難以鑒別該兩病。
3.4 磁共振檢查
Kermode等〔27〕通過(guò)磁共振成像(MRI)檢查，發(fā)現(xiàn)該病雙眼罹患者有3/7患者的單眼顯示MRI異常圖像。Borruat等〔18〕報(bào)道1例無(wú)家族史63歲男性患者M(jìn)RI檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)眼眶段視神經(jīng)至少10mm以上有異常高信號(hào)，右眼視神經(jīng)正常。
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4 多系統(tǒng)損害〔5,9〕
周期性頭痛、聽(tīng)神經(jīng)損害、共濟(jì)失調(diào)性截癱、癲癇發(fā)作及智力或精神障礙已散見(jiàn)報(bào)道。個(gè)別患者有復(fù)發(fā)性腓腸肌抽搐和痛性痙攣。據(jù)報(bào)告女性患者中有51%，男患者中僅5%可有心功能異常，患者及無(wú)癥狀者的心臟預(yù)繳綜合征發(fā)病率高于普通人群，心電圖異常表現(xiàn)為短P-R波、深Q波和高R波等。
5 診斷和鑒別診斷
5.1 診斷〔9,19～22〕
典型臨床特征加上家族中至少2人以上發(fā)病是確診的可靠依據(jù)。先證者，尤其是病情已進(jìn)展到視神經(jīng)萎縮期時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史并隨訪家族中其他成員，有家族史者可診斷，無(wú)家族史者若發(fā)現(xiàn)患者母系親屬有特征性眼底和/或FFA的改變，應(yīng)高度懷疑本病并密切隨訪。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，若能對(duì)可疑病例或家系成員及時(shí)做分子遺傳學(xué)檢查，確認(rèn)被檢查者白細(xì)胞和毛囊細(xì)胞有無(wú)mtDNA的編碼基因異常，既有助于盡早確診，避免濫用多種檢查及治療，又可估計(jì)預(yù)后。
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5.2 鑒別診斷
LHON在缺乏家族史和無(wú)條件做分子遺傳學(xué)診斷試驗(yàn)時(shí)容易誤診。(1)臨床前期或急性期〔8,28,29〕：表現(xiàn)為視盤(pán)炎的應(yīng)和前部缺血性視神經(jīng)病變、視盤(pán)血管炎、視神經(jīng)乳頭炎等鑒別，眼底無(wú)明顯改變時(shí)應(yīng)和軸性球后視神經(jīng)炎、煙或酒中毒性弱視及壓迫性視神經(jīng)病變仔細(xì)鑒別。Heher等〔17〕指出，具有15257點(diǎn)突變的少數(shù)LHON患者眼底可見(jiàn)類似Stargardt病的黃斑變性，應(yīng)注意避免誤診。(2)萎縮期：首先應(yīng)除外顱內(nèi)壓迫性病灶，并和其他遺傳類型的視神經(jīng)萎縮如先天性隱性或顯性視神經(jīng)萎縮、青少年型顯性視神經(jīng)萎縮等鑒別。(3)極少數(shù)患者可伴有全身神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但通常癥狀輕微〔30〕，若有截癱、肌張力障礙等嚴(yán)重神經(jīng)系疾病時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎排除多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎等脫髓鞘疾病。
6 治療和預(yù)后
本病目前尚無(wú)特效療法。有報(bào)告〔5〕用羥鈷胺肌肉注射1例15歲少年，半年內(nèi)視力明顯提高。筆者等〔31〕試用中藥為主治療該病12例，其療效遠(yuǎn)低于其他原因的視神經(jīng)炎，有效率僅為33%，但病例均未做分子遺傳學(xué)檢查。據(jù)報(bào)告，本病患者不同的mtDNA點(diǎn)突變類型其視力自行改善的可逆轉(zhuǎn)程度有顯著性差異。Johns等〔14〕統(tǒng)計(jì)，11778、3460、15257、14484等不同突變位點(diǎn)患者，最終視力自行恢復(fù)率分別是4%、22%、28%及37%。筆者近年所遇同胞姐妹兩例患者，經(jīng)調(diào)查家系中11人發(fā)病，有9人視力先后自行恢復(fù)到0.6～1.0，1人意外死亡，說(shuō)明不同類型的mtDNA點(diǎn)突變和視力預(yù)后直接有關(guān)。另有Bynke等〔20〕先后報(bào)告6例LHON患者視力在3個(gè)月至4年內(nèi)自行恢復(fù)，這些患者急性期的眼底檢查是正常的，因此推測(cè)，發(fā)病初期眼底缺乏微血管病變者視力預(yù)后好。但也有持異議者〔32〕。近年Yen等〔33,34〕報(bào)告內(nèi)分泌失調(diào)，如生育、胰島素依賴型糖尿病等可誘發(fā)LHON，若而及時(shí)糾正這種內(nèi)分泌失調(diào)可使部分患者的視力獲得一定程度的恢復(fù)。郭莉等〔35〕在國(guó)內(nèi)首次報(bào)告1例25歲順產(chǎn)生育孩子后發(fā)病，后來(lái)未經(jīng)治療視力逐漸恢復(fù)并接近正常。分子生物學(xué)檢測(cè)該例有mtDNA11778突變。
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涉及視力提高的原因，Bynke等〔20〕認(rèn)為主要是視野中心暗區(qū)開(kāi)窗，但也有作者告誡〔9〕，部分患者所稱視力改善，可能是在較長(zhǎng)病程中患者利用殘存視野注視目標(biāo)的能力增強(qiáng)，而非真正的視功能改善。因此，在評(píng)價(jià)本病療效時(shí)應(yīng)十分慎重，無(wú)論何種療法或藥物治療，有條件應(yīng)先做分子遺傳學(xué)診斷試驗(yàn)，并結(jié)合視野、FFA、視覺(jué)誘發(fā)電位等檢測(cè)手段對(duì)比觀察，以便得出較有說(shuō)服力的客觀結(jié)論。
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收稿：1999-01-18, http://www.www.srpcoatings.com
單位：中國(guó)中醫(yī)研究院眼科醫(yī)院(北京100040)
關(guān)鍵詞：Leber遺傳性視神經(jīng)病變；分子遺傳學(xué)
中國(guó)中醫(yī)眼科雜志990238 摘要 從發(fā)病機(jī)理、分子遺傳學(xué)研究、臨床表現(xiàn)、全身性損害等方面對(duì)Leber遺傳性視神經(jīng)病變的診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
Leber's hereditary optic neuropathy Wei Qiping. Eye hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100040, China
Key words Leber's hereditary optic neuropathy molecular genetics
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Abstract The literature on Leber's hereditary optic neuropathy in its diagnosis, differential diagnosis, treatment, and prognosis was summarized according to the pathology, molecular genetics, clinical features, and systemic lesions about this disease.
Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber's Hereditary Optic Neuropathy, LHON)系一種主要累及視盤(pán)黃斑束纖維，導(dǎo)致視神經(jīng)退行性變的遺傳性疾病。本病1871年由Leber首先報(bào)告為一種獨(dú)立性疾病，發(fā)病初期常表現(xiàn)為視盤(pán)炎(papillitis)，病程日久后主要以視神經(jīng)萎縮為眼底征象，故又稱Leber病、Leber視神經(jīng)炎及Leber視神經(jīng)萎縮等。Leber病臨床表現(xiàn)有其特征，視力損害嚴(yán)重，無(wú)特效治療，發(fā)病機(jī)理的探討迄今方興未艾。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，本文就近年有關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。
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1 病因病機(jī)研究回顧
1.1 中毒學(xué)說(shuō)
早年認(rèn)為〔1，2〕，慢性氰化物中毒和本病有關(guān)。氰化物代謝途徑主要通過(guò)硫氰酸酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榈投镜牧蚯杷猁}排出體外，當(dāng)長(zhǎng)期吸煙、攝入含氰食物、環(huán)境污染等，使體內(nèi)氰化物含量明顯升高；或患者存在先天性氰化物代謝缺陷，主要為硫氰酸酶活性異常，致使氰化物在體內(nèi)蓄積〔3〕；均可造成慢性氰化物中毒，從而抑制細(xì)胞的細(xì)胞色素C氧化酶，使細(xì)胞生物氧化發(fā)生障礙，導(dǎo)致視神經(jīng)和其他中樞或周?chē)窠?jīng)脫髓鞘病變。但此學(xué)說(shuō)不能解釋無(wú)氰化物中毒的LHON患者，且用氰化物解毒劑羧鈷胺及硫代硫酸鈉等治療未能阻止本病病程發(fā)展及視功能損害〔4，5〕。
1.2 感染學(xué)說(shuō)
曾認(rèn)為本病可能由慢性病毒感染所致〔1〕，但被多數(shù)學(xué)者否認(rèn)。也有人提出LHON可能與機(jī)體缺鋅有關(guān)〔5〕，但未被廣泛證實(shí)。
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1.3 遺傳學(xué)說(shuō)〔3～5〕
既往有過(guò)數(shù)種不同遺傳方式的假設(shè)，但均不能自圓其說(shuō)。性連鎖隱性遺傳支持患者以男性為主且常來(lái)自女性攜帶者這一事實(shí)，但臨床所見(jiàn)男性患者的后代從不發(fā)病，女性患者又并不需要父母均發(fā)病則不符合這一遺傳方式。該病男性患者的女兒，后代從不發(fā)病，而女患者的女兒的子代有較高的發(fā)病率，此點(diǎn)又難以用女性外顯率低的性連鎖顯性遺傳加以解釋。同樣，男患者不傳代及女性攜帶者的比例約達(dá)90%～100%的臨床現(xiàn)象，無(wú)法用常染色體顯性遺傳解釋。鑒于LHON遺傳規(guī)律不遵循典型的孟德?tīng)柖桑凶髡咴岢黾?xì)胞質(zhì)遺傳，即遺傳因子不在細(xì)胞核內(nèi)的染色體上，而位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，由于卵子的細(xì)胞質(zhì)多于精子的細(xì)胞質(zhì)，所以病理因子只能由女性垂直傳代，故男患者后代中無(wú)一發(fā)病。但反駁者認(rèn)為〔5〕，單一的細(xì)胞質(zhì)遺傳不能解釋本病為何能遺傳給子代的兩性，事實(shí)也未能在脫氧核糖核酸(DNA)水平上找到證據(jù)。歸納上述爭(zhēng)論并結(jié)合臨床病例家系調(diào)查〔6～8〕，已揭示本病有典型的母系遺傳特征，即大多數(shù)患者為男性，只通過(guò)女性遺傳。女性患者或攜帶者將此病遺傳給子代，女性攜帶者的兒子中50%發(fā)病，無(wú)攜帶者，女兒中幾乎100%受遺傳，其中僅約10%的人發(fā)病〔9〕。
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2 分子遺傳學(xué)研究
由于線粒體(mt)DNA是人基因物質(zhì)中唯一的遺傳成分，能自身復(fù)制，作為獨(dú)立于染色體外的遺傳系統(tǒng)已成為關(guān)注的熱點(diǎn)。1988年Wallace等〔10〕經(jīng)LHON的家系研究，首先發(fā)現(xiàn)該病是由于mtDNA第11778核苷酸位點(diǎn)突變，并造成呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ(NADH)脫氫酶第四個(gè)亞單位(ND4)基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸。由于人類這一非常恒定的精氨酸位置對(duì)維持ND4的正常功能極重要，11778位點(diǎn)突變導(dǎo)致ND4功能改變，使NADH脫氫酶活性降低和線粒體產(chǎn)能效率下降，細(xì)胞氧化和呼吸功能逐漸喪失，最終造成前部視神經(jīng)無(wú)髓纖維及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突退行性變而視力受損�，F(xiàn)已公認(rèn)〔11〕，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)，對(duì)LHON患者或可疑病例外周血的mtDNA進(jìn)行擴(kuò)增，限制性酶切分析后電泳檢測(cè)，以識(shí)別分析被檢查者有無(wú)mtDNA位點(diǎn)突變及確定突變位點(diǎn)，是診斷該病的一個(gè)飛躍。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種不同的mtDNA點(diǎn)突變與LHON密切相關(guān)，分別發(fā)生在核苷酸位置3460(ND1)〔12〕、15257(衍化細(xì)胞色素b基因)〔13〕、14484(ND6)〔14〕及9804(細(xì)胞色素C氧化酶第三個(gè)亞單位基因-CO3)〔15〕等。那么，這些突變是必然引起LHON?或只是致病的一個(gè)因素?Walsh認(rèn)為〔9〕，本身的突變要在一定的外界環(huán)境刺激下才促使發(fā)病，尤其是繼發(fā)性突變。藤野貞等指出〔16〕，發(fā)病可能與異質(zhì)性有關(guān)，野生型和突變型mtDNA分子可并存于同一細(xì)胞內(nèi)，而不同組織的細(xì)胞中突變型分子和野生型分子間的比例可相差很大，是否發(fā)病可能與特定組織中突變型分子所占比例有否達(dá)到一定的閾值有關(guān)。另一方面，LHON患者也并非都能檢測(cè)到mtDNA突變，以11778點(diǎn)突變?yōu)槔�，Wallace等報(bào)告在11個(gè)家系中有9個(gè)家系(82%)有此點(diǎn)突變〔10〕，其他報(bào)道〔16〕分別是50%～60%(芬蘭和英國(guó))、86%(日本)及66%(中國(guó))，進(jìn)一步說(shuō)明本病基因內(nèi)存在著遺傳異質(zhì)性。
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研究已提示LHON患者及其母系親屬中存在mtDNA突變，盡管發(fā)生突變和視力喪失之間的關(guān)系、發(fā)病年齡、不同點(diǎn)突變的發(fā)病率及視力的預(yù)后等諸多臨床征象尚待闡明，但這一基因診斷對(duì)LHON患者及其家系的研究顯然有重要價(jià)值，其臨床意義是：(1)可在家系中早期發(fā)現(xiàn)本病患者。(2)可確診本病，尤其是無(wú)家族史的可疑病例。(3)可根據(jù)不同的突變位點(diǎn)評(píng)價(jià)視力預(yù)后〔14〕。(4)有助于鑒別診斷〔17〕。
3 眼科臨床表現(xiàn)
3.1 臨床特點(diǎn)〔8,9,16,18,19〕
(1)多在青春期(10～20歲)或15～35歲間發(fā)病，有報(bào)道63歲和70歲發(fā)病的，但罕見(jiàn)。(2)男 性患者為主，歐美國(guó)家男女之比為9∶1，中國(guó)和日本約為6∶4，筆者最近統(tǒng)計(jì)24例男女之比為5∶1。(3)雙眼中心視力大多先后急性或亞急性下降，間隔時(shí)間為數(shù)日至數(shù)月。雙眼視力同時(shí)下降者較少見(jiàn)。(4)視力下降時(shí)一般不伴有眼球疼痛或壓痛〔20〕，但也有報(bào)道〔21,18〕發(fā)病時(shí)伴眼疼，可發(fā)生在視力下降前。(5)視力可降至數(shù)指，通常≤0.1，罕見(jiàn)全盲者。(6)紅綠色覺(jué)障礙為主。(7)視野以中心絕對(duì)暗點(diǎn)居多，暗點(diǎn)巨大時(shí)可向周邊擴(kuò)展，更易向上方延伸或連接包繞生理盲點(diǎn)。(8)先發(fā)病眼或雙眼發(fā)病者中視力損害嚴(yán)重眼有相對(duì)性傳入瞳孔缺損(RAPD)。
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3.2 眼底改變
研究顯示〔4,5〕，LHON可能是一種血管性視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變，原發(fā)血管病變，繼發(fā)神經(jīng)病變，且主要為球內(nèi)視神經(jīng)病變。急性期多見(jiàn)視乳頭區(qū)域的微血管病變所致視盤(pán)炎，眼底有特征性的三聯(lián)征〔21〕，即環(huán)繞視盤(pán)的微血管擴(kuò)張彎曲，視盤(pán)及其周?chē)窠?jīng)纖維層水腫，熒光素眼底血管造影(FFA)無(wú)血管熒光素滲漏。這些體征在患者無(wú)癥狀的另一眼或患者家族中部分無(wú)癥狀者及攜帶者的眼底有時(shí)也可發(fā)現(xiàn)〔22〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)女性家系47個(gè)無(wú)癥狀子女，其中23個(gè)男性里有14人(61%)，24個(gè)女性里有9人(38%)出現(xiàn)眼底改變；男性家系13個(gè)無(wú)癥狀子女中都無(wú)眼底微血管病變。故有人認(rèn)為〔23〕，患者家系中無(wú)癥狀而有眼底微血管病變者提示可能發(fā)生LHON，而在可疑病例的系統(tǒng)觀察中，若缺乏眼底改變似可排除LHON的診斷。但Newman等〔24〕觀察的患者中確有部分病例未發(fā)現(xiàn)早期眼底改變。本病晚期眼底主要為視盤(pán)顳側(cè)變蒼白，隨之鼻半側(cè)視盤(pán)也變蒼白的視神經(jīng)萎縮征象。概括LHON的眼底變化全過(guò)程及FFA所見(jiàn)〔4,5,21,25〕，臨床上大致可分三期：(1)臨床前期：視盤(pán)充血水腫，視盤(pán)上及鄰近區(qū)微血管擴(kuò)張彎曲明顯，繞盤(pán)周神經(jīng)纖維層水腫混濁。FFA見(jiàn)靜脈充盈迅速，動(dòng)靜脈分流，但無(wú)滲漏。(2)急性期：上述體征更明顯，有時(shí)可見(jiàn)盤(pán)周出血。FFA顯示充盈時(shí)間更快，視盤(pán)顳上下方為主有豐富的動(dòng)靜脈分流枝，顳側(cè)部分血管壁可出現(xiàn)熒光滯留現(xiàn)象，而盤(pán)斑束的血管床減少，充盈遲緩。(3)萎縮期：視盤(pán)顳側(cè)小動(dòng)脈變細(xì)，毛細(xì)血管減少，神經(jīng)纖維的帶狀或楔形缺失區(qū)逐漸加寬，視盤(pán)顳側(cè)變淡白。隨病程進(jìn)展上述改變范圍更大并累及全視盤(pán)及周?chē)窠?jīng)纖維層。FFA可見(jiàn)動(dòng)靜脈分流明顯減少并逐漸消失，動(dòng)靜脈相循環(huán)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。文獻(xiàn)中也有在急性期后增加進(jìn)展期，按四期分述的，但基本病理過(guò)程無(wú)明顯差異。
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3.3 電生理檢查
曾報(bào)道〔26〕1家族6代人90個(gè)成員，14例患者均有視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)異常，表現(xiàn)為波幅降低，時(shí)程加寬或雙峰波形及潛伏期延長(zhǎng)，而40例無(wú)癥狀家族成員中16例有不同程度VEP異常。Walsh〔9〕最近描述了本病的VEP改變，病初波幅降低，潛時(shí)延長(zhǎng)和同步破壞，病情進(jìn)展后波形異常加重。并認(rèn)為L(zhǎng)HON和脫髓鞘病相似，患者對(duì)側(cè)的無(wú)癥狀眼也可有VEP異常波形，相比下，后者比前者的VEP異常變化更明顯和更多見(jiàn)，但僅憑VEP檢查難以鑒別該兩病。
3.4 磁共振檢查
Kermode等〔27〕通過(guò)磁共振成像(MRI)檢查，發(fā)現(xiàn)該病雙眼罹患者有3/7患者的單眼顯示MRI異常圖像。Borruat等〔18〕報(bào)道1例無(wú)家族史63歲男性患者M(jìn)RI檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)眼眶段視神經(jīng)至少10mm以上有異常高信號(hào)，右眼視神經(jīng)正常。
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4 多系統(tǒng)損害〔5,9〕
周期性頭痛、聽(tīng)神經(jīng)損害、共濟(jì)失調(diào)性截癱、癲癇發(fā)作及智力或精神障礙已散見(jiàn)報(bào)道。個(gè)別患者有復(fù)發(fā)性腓腸肌抽搐和痛性痙攣。據(jù)報(bào)告女性患者中有51%，男患者中僅5%可有心功能異常，患者及無(wú)癥狀者的心臟預(yù)繳綜合征發(fā)病率高于普通人群，心電圖異常表現(xiàn)為短P-R波、深Q波和高R波等。
5 診斷和鑒別診斷
5.1 診斷〔9,19～22〕
典型臨床特征加上家族中至少2人以上發(fā)病是確診的可靠依據(jù)。先證者，尤其是病情已進(jìn)展到視神經(jīng)萎縮期時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史并隨訪家族中其他成員，有家族史者可診斷，無(wú)家族史者若發(fā)現(xiàn)患者母系親屬有特征性眼底和/或FFA的改變，應(yīng)高度懷疑本病并密切隨訪。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，若能對(duì)可疑病例或家系成員及時(shí)做分子遺傳學(xué)檢查，確認(rèn)被檢查者白細(xì)胞和毛囊細(xì)胞有無(wú)mtDNA的編碼基因異常，既有助于盡早確診，避免濫用多種檢查及治療，又可估計(jì)預(yù)后。
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5.2 鑒別診斷
LHON在缺乏家族史和無(wú)條件做分子遺傳學(xué)診斷試驗(yàn)時(shí)容易誤診。(1)臨床前期或急性期〔8,28,29〕：表現(xiàn)為視盤(pán)炎的應(yīng)和前部缺血性視神經(jīng)病變、視盤(pán)血管炎、視神經(jīng)乳頭炎等鑒別，眼底無(wú)明顯改變時(shí)應(yīng)和軸性球后視神經(jīng)炎、煙或酒中毒性弱視及壓迫性視神經(jīng)病變仔細(xì)鑒別。Heher等〔17〕指出，具有15257點(diǎn)突變的少數(shù)LHON患者眼底可見(jiàn)類似Stargardt病的黃斑變性，應(yīng)注意避免誤診。(2)萎縮期：首先應(yīng)除外顱內(nèi)壓迫性病灶，并和其他遺傳類型的視神經(jīng)萎縮如先天性隱性或顯性視神經(jīng)萎縮、青少年型顯性視神經(jīng)萎縮等鑒別。(3)極少數(shù)患者可伴有全身神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但通常癥狀輕微〔30〕，若有截癱、肌張力障礙等嚴(yán)重神經(jīng)系疾病時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎排除多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎等脫髓鞘疾病。
6 治療和預(yù)后
本病目前尚無(wú)特效療法。有報(bào)告〔5〕用羥鈷胺肌肉注射1例15歲少年，半年內(nèi)視力明顯提高。筆者等〔31〕試用中藥為主治療該病12例，其療效遠(yuǎn)低于其他原因的視神經(jīng)炎，有效率僅為33%，但病例均未做分子遺傳學(xué)檢查。據(jù)報(bào)告，本病患者不同的mtDNA點(diǎn)突變類型其視力自行改善的可逆轉(zhuǎn)程度有顯著性差異。Johns等〔14〕統(tǒng)計(jì)，11778、3460、15257、14484等不同突變位點(diǎn)患者，最終視力自行恢復(fù)率分別是4%、22%、28%及37%。筆者近年所遇同胞姐妹兩例患者，經(jīng)調(diào)查家系中11人發(fā)病，有9人視力先后自行恢復(fù)到0.6～1.0，1人意外死亡，說(shuō)明不同類型的mtDNA點(diǎn)突變和視力預(yù)后直接有關(guān)。另有Bynke等〔20〕先后報(bào)告6例LHON患者視力在3個(gè)月至4年內(nèi)自行恢復(fù)，這些患者急性期的眼底檢查是正常的，因此推測(cè)，發(fā)病初期眼底缺乏微血管病變者視力預(yù)后好。但也有持異議者〔32〕。近年Yen等〔33,34〕報(bào)告內(nèi)分泌失調(diào)，如生育、胰島素依賴型糖尿病等可誘發(fā)LHON，若而及時(shí)糾正這種內(nèi)分泌失調(diào)可使部分患者的視力獲得一定程度的恢復(fù)。郭莉等〔35〕在國(guó)內(nèi)首次報(bào)告1例25歲順產(chǎn)生育孩子后發(fā)病，后來(lái)未經(jīng)治療視力逐漸恢復(fù)并接近正常。分子生物學(xué)檢測(cè)該例有mtDNA11778突變。
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涉及視力提高的原因，Bynke等〔20〕認(rèn)為主要是視野中心暗區(qū)開(kāi)窗，但也有作者告誡〔9〕，部分患者所稱視力改善，可能是在較長(zhǎng)病程中患者利用殘存視野注視目標(biāo)的能力增強(qiáng)，而非真正的視功能改善。因此，在評(píng)價(jià)本病療效時(shí)應(yīng)十分慎重，無(wú)論何種療法或藥物治療，有條件應(yīng)先做分子遺傳學(xué)診斷試驗(yàn)，并結(jié)合視野、FFA、視覺(jué)誘發(fā)電位等檢測(cè)手段對(duì)比觀察，以便得出較有說(shuō)服力的客觀結(jié)論。
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收稿：1999-01-18, http://www.www.srpcoatings.com