迷走神經(jīng)刺激對(duì)紅藻氨酸致癲癇大鼠海馬及齒狀回NMDAR1的影響
作者:田國(guó)紅 黃遠(yuǎn)桂
單位:第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(710032)
關(guān)鍵詞:迷走神經(jīng)刺激;N-甲基-D-門(mén)冬氨酸受體;紅藻氨酸;癲癇
中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)/990105摘要 目的:利用紅藻氨酸(kainate,KA)致大鼠復(fù)雜部分性發(fā)作模型,觀察海馬及齒狀回等易損腦區(qū)N-甲基-D-門(mén)冬氨酸受體1亞單位(NMDAR1)的變化,以期進(jìn)一步探明迷走神經(jīng)刺激治療癲的作用機(jī)制。方法:免疫細(xì)胞化學(xué)法。結(jié)果:正常大鼠NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)可見(jiàn)于海馬各區(qū)及齒狀回;KA給藥后1h海馬CA1、CA3、齒狀回NMDAR1的密度開(kāi)始增高;3h達(dá)高峰,以后逐漸下降,24h后基本恢復(fù)正常;預(yù)先給予左側(cè)迷走神經(jīng)電刺激治療的大鼠相應(yīng)腦區(qū)NMDAR1密度較KA致組明顯降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:迷走神經(jīng)刺激抑制癲發(fā)作可能是通過(guò)降低易損腦區(qū)神經(jīng)元NMDAR1活性而發(fā)揮作用的。
, 百拇醫(yī)藥
The Effect of Vagus Nerve Stimulation on NMDAR1
in Hippocampus of the Kainate Induced Epileptic Rat
Tian Guohong,Huang Yuangui
Department of Neurology,Xijing Hospital,The fourth Military Medical University,Xi′an 710032
Objective:Using the rat complex partial seizure model induced by kainate,we evaluated the distribution and density of N-methy1-D-aspartate receptor type Ⅰ(NMDAR1) in the vulnerable brain areas including hippocampus and dentate gyrus, and aimed to find out the antiepileptic mechanisms of vagus nerve stimulation (VNS).Methods:Using immunohistochemistry technique.Results:In normal rats,NMDAR11 immunoreactivity positive structures couldbe seen in hippocampla CA1、CA3 and dentate gyrus;1 h after KA injection,the density of NMDAR1 began to increase and got its maximun after 3h, then decreased gradually and after 24 h returned to the normal level.In the pre-stimulation group,the density of NMDAR1 in relevant brain regions decreased significantly.Conclusion:The antiepileptic function of VNS might be to reduce the NMDAR1 activity of neurons in vulnerable region.
, 百拇醫(yī)藥
Key Words Vagus nerve stimulation N-methyl-D-aspartate receptor Kainate epilepsy
癲癇是一類長(zhǎng)期困擾著人們的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病,因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制不明,給臨床治療帶來(lái)了許多不便。迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新的非藥物抗治療,給許多患者,尤其是對(duì)抗癲藥物有不良反應(yīng)和臨床上的難治性癲患者帶來(lái)了新的希望,其療效業(yè)已為臨床醫(yī)生所公認(rèn)[1,2]。但是VNS作用的確切途徑及機(jī)制尚不甚清楚,人們僅猜測(cè)VNS的抗是通過(guò)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)介導(dǎo)對(duì)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)起調(diào)節(jié)作用。以往諸多研究表明,興奮性氨基酸(EAA)在癲癇的發(fā)作中起著非常重要的作用[3]。故本實(shí)驗(yàn)采用免疫細(xì)胞化學(xué)的方法,觀察了VNS前后KA大鼠海馬及齒狀回區(qū)域興奮性氨基酸受體的一種亞型NMDAR1的變化,以期為VNS抗理論機(jī)制的研究提供依據(jù)。
, 百拇醫(yī)藥
材料和方法
動(dòng)物及分組:實(shí)驗(yàn)用成年雄性SD大鼠42只,體重200~250g,按實(shí)驗(yàn)?zāi)康碾S機(jī)分為3組,依次為KA注射組,VNS+KA組和對(duì)照組。每組14只大鼠,選取注射后30 min,1 h,2 h,3 h,4 h,6 h,12 h,24 h共8個(gè)時(shí)間點(diǎn),每個(gè)時(shí)間點(diǎn)各2只動(dòng)物。
動(dòng)物處理及材料制備:KA組動(dòng)物ip KA(10 mg/kg),制成癲
發(fā)作模型。VNS+KA組動(dòng)物在烏拉坦(800 mg/kg,ip)麻醉下,手術(shù)分離暴露左側(cè)迷走神經(jīng),用JL-B電生理刺激儀刺激,刺激條件:0.25 mA,50 Hz,每次30 s,間隔5 min,重復(fù)10次,然后ip KA,劑量同前。對(duì)照組大鼠ip等量生理鹽水代替KA。
癲癇的發(fā)作以行為變化為主要指征,部分動(dòng)物記錄腦電圖。
, 百拇醫(yī)藥
各組動(dòng)物經(jīng)存活時(shí)間后于不同時(shí)點(diǎn),用戊巴比妥鈉(40 mg/kg,ip)麻醉,經(jīng)升主動(dòng)脈灌入100 ml生理鹽水,并用500 ml含4%多聚甲醛的0.1 mol/L磷酸緩沖液灌注固定。取腦后,置于上述固定液中固定4 h,然后移入30%蔗糖溶液4 ℃過(guò)夜。冰凍切片機(jī)冠狀凍切,片厚40 μm,收集的切片分成兩組,一組行NMDAR1免疫組化染色,另一組作為陰性對(duì)照。
免疫組化染色:切片首先人兔抗NMDAR1血清(1∶500,Sigma)室溫孵育12~16 h;再入生物素化的羊抗兔IgG(1∶200,Vector),室溫孵育4 h;然后入ABC液(1∶100,Vector),室溫2 h。最后行DAB呈色。以上各步驟間均用0.01 mol/L PBS徹底漂洗。切片經(jīng)脫水透明,封片后,觀察。
空白對(duì)照試驗(yàn):用正常兔血清代替兔抗NMDAR1血清孵育切片,結(jié)果為陰性。
, 百拇醫(yī)藥
結(jié)果處理與分析:每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每只動(dòng)物選取6張切片,利用Leica Q-500圖像分析儀對(duì)海馬各區(qū)及齒狀回內(nèi)NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)的密度進(jìn)行測(cè)定,所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果
動(dòng)物行為變化:KA ip的動(dòng)物,給藥后2 min出現(xiàn)點(diǎn)頭、煩躁,20 min左右達(dá)高峰,繼之站立肢體抽搐,濕水樣搖動(dòng),跌倒,失平衡。1 h左右出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣抽搐。2 h以后癥狀減輕。預(yù)先給予VNS再注射KA組動(dòng)物,表現(xiàn)相對(duì)安靜,無(wú)明顯肢體抽搐發(fā)生。
免疫組化結(jié)果:正常對(duì)照大鼠NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)可見(jiàn)于海馬各區(qū)及齒狀回,以CA1尤為明顯。KA注射后1 h,海馬CA1、CA3區(qū)及齒狀回內(nèi)NMDAR1的密度開(kāi)始增高,3 h達(dá)高峰,以后逐漸降低,24 h時(shí)已基本恢復(fù)正常水平(見(jiàn)圖1)。CA2區(qū)NMDAR1的密度在KA注射后各時(shí)間點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)明顯變化。VNS預(yù)先刺激組大鼠海馬及齒狀回內(nèi)NMDAR1的密度與KA相應(yīng)時(shí)間組相比明顯降低(見(jiàn)圖2)。
, 百拇醫(yī)藥
圖1 KA注射后不同時(shí)點(diǎn)海馬CA1,CA3及齒狀回NMDAR1密度
圖2 VNS后注射KA3h與同時(shí)點(diǎn)單純KA注射組NMDAR1密度的比較
討論
早在本世紀(jì)30年代,就有文獻(xiàn)報(bào)道VNS能夠調(diào)節(jié)癲狀態(tài)時(shí)大腦異常電活動(dòng)。直到1988年Kiffin Penry首次將VNS用于臨床,并取得了令人驚異的效果[4]。目前體內(nèi)植入的電刺激儀已商品化,國(guó)內(nèi)近期亦有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于VNS治療頑固性癲
的臨床隨訪研究[5],但其作用機(jī)制仍不甚清楚。有研究表明VNS能夠增加刺激局部和全腦抑制性遞質(zhì)水平,從而抑制發(fā)作。我們也做了許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn),特別是利用c-fos即刻早期基因的表達(dá),對(duì)VNS的功能傳導(dǎo)通路進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)刺激大鼠左側(cè)迷走神經(jīng)在雙側(cè)的孤束核,外側(cè)韁核,臂旁核等部位出現(xiàn)大量FOS標(biāo)記陽(yáng)性細(xì)胞,因此推測(cè)外周VNS抑通路可能為迷走神經(jīng)→孤束核→海馬或迷走神經(jīng)→孤束核→外側(cè)韁核→海馬及齒狀回。
, 百拇醫(yī)藥
在本實(shí)驗(yàn)中我們采用KA致大鼠復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)的模型,觀察到海馬CA1,CA3及齒狀回NMDAR1密度顯著增高,而CA2區(qū)不明顯,這些與以往形態(tài)學(xué)研究所證實(shí)的結(jié)果相吻合,經(jīng)迷走神經(jīng)刺激,上述易損腦區(qū)NMDAR1的活性明顯降低,表明VNS對(duì)CPS發(fā)作具有抑制作用,而且這種抑制效應(yīng)極有可能是通過(guò)下調(diào)NMDAR1活性發(fā)揮作用的。
許多研究已經(jīng)證實(shí)EEA受體,特別是谷氨酸NMDA型受體與諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病,尤其是癲關(guān)系極為密切,NMDAR的活性和調(diào)控紊亂是癲發(fā)作的病理生理基礎(chǔ)[16]。NMDAR1是NMDAR最主要的亞單位,代表著NMDAR的活性,其過(guò)度興奮可誘發(fā)大的興奮性突觸后電位,造成同步放電,最后致驚厥發(fā)作。局部注射興奮性氨基酸亦通過(guò)激活NMDAR產(chǎn)生類似癲的腦部急慢性形態(tài)學(xué)改變。在顳葉癲患者海馬切片中發(fā)現(xiàn)NMDAR活性是增高的。NMDAR的拮抗劑MK-801可明顯抑制大鼠電點(diǎn)燃和后放電,以上表明NMDAR參與了癲灶的形成。
, 百拇醫(yī)藥
NMDAR介導(dǎo)驚厥的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制主要是離子通道開(kāi)放,Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流可產(chǎn)生一系列廣泛的生物學(xué)效應(yīng),包括激活第二信使系統(tǒng);作用于c-fos、c-jun等即刻早期基因;激活腦內(nèi)NOS引起NO合成增加[7,8]。因此NMDAR的作用是復(fù)雜多樣的,在迷走神經(jīng)刺激抑制癲癇發(fā)作研究中,NMDAR活性降低發(fā)揮的抗作用并不排除抑制性遞質(zhì)釋放增多和抑制性受體活性增強(qiáng),也許是許多因素綜合作用的結(jié)果,其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚待深入研究。
參考文獻(xiàn)
[1].Uthman BM.Treatment of Epilepy by stimulation of the vague nerve.Neurology,1993,43:1338.
[2].Salinsky M.A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures.Neurology,1995,45:224.
, 百拇醫(yī)藥
[3].Dingledine R.Mcbain CJ,Mcnamara JO.Excitatory amino acid receptors in epilepsy.TIPS,1990,11:334.
[4].Penry JK,Dean JC.Prevention of intractable partial seizures by intermitteut vagal stimulation in human:Prediminary results.Epilepsia,1990,32(S2):40.
[5].劉玉璽,李正中,鮑民生等.迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療五例頑固癲及其隨訪研究.中華神經(jīng)科學(xué)雜志,1997,30(2):96.
[6].Mcdonald JW,Johnston MV.Physiological and Pathophysiological role of excitatory amino acid during central nervous system development.Brain Res Rev,1990,15:40.
, 百拇醫(yī)藥
[7].Przegalinski E,BaranL,SiwanowiczJ. The role of nitric oxide in the kainateinduced seizures in mice.Neurosci Lett,1994,170:74.
[8].Morgan JI,Curran T.Stimulus-transsciption coupling in the nervous system:involvement of the inducible proto-oncogenes fos and jun.Ann Rev Neurosci,1991,14:421.
(1998年7月16日收稿), http://www.www.srpcoatings.com
單位:第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(710032)
關(guān)鍵詞:迷走神經(jīng)刺激;N-甲基-D-門(mén)冬氨酸受體;紅藻氨酸;癲癇
中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)/990105摘要 目的:利用紅藻氨酸(kainate,KA)致大鼠復(fù)雜部分性發(fā)作模型,觀察海馬及齒狀回等易損腦區(qū)N-甲基-D-門(mén)冬氨酸受體1亞單位(NMDAR1)的變化,以期進(jìn)一步探明迷走神經(jīng)刺激治療癲的作用機(jī)制。方法:免疫細(xì)胞化學(xué)法。結(jié)果:正常大鼠NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)可見(jiàn)于海馬各區(qū)及齒狀回;KA給藥后1h海馬CA1、CA3、齒狀回NMDAR1的密度開(kāi)始增高;3h達(dá)高峰,以后逐漸下降,24h后基本恢復(fù)正常;預(yù)先給予左側(cè)迷走神經(jīng)電刺激治療的大鼠相應(yīng)腦區(qū)NMDAR1密度較KA致組明顯降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:迷走神經(jīng)刺激抑制癲發(fā)作可能是通過(guò)降低易損腦區(qū)神經(jīng)元NMDAR1活性而發(fā)揮作用的。
, 百拇醫(yī)藥
The Effect of Vagus Nerve Stimulation on NMDAR1
in Hippocampus of the Kainate Induced Epileptic Rat
Tian Guohong,Huang Yuangui
Department of Neurology,Xijing Hospital,The fourth Military Medical University,Xi′an 710032
Objective:Using the rat complex partial seizure model induced by kainate,we evaluated the distribution and density of N-methy1-D-aspartate receptor type Ⅰ(NMDAR1) in the vulnerable brain areas including hippocampus and dentate gyrus, and aimed to find out the antiepileptic mechanisms of vagus nerve stimulation (VNS).Methods:Using immunohistochemistry technique.Results:In normal rats,NMDAR11 immunoreactivity positive structures couldbe seen in hippocampla CA1、CA3 and dentate gyrus;1 h after KA injection,the density of NMDAR1 began to increase and got its maximun after 3h, then decreased gradually and after 24 h returned to the normal level.In the pre-stimulation group,the density of NMDAR1 in relevant brain regions decreased significantly.Conclusion:The antiepileptic function of VNS might be to reduce the NMDAR1 activity of neurons in vulnerable region.
, 百拇醫(yī)藥
Key Words Vagus nerve stimulation N-methyl-D-aspartate receptor Kainate epilepsy
癲癇是一類長(zhǎng)期困擾著人們的神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病,因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制不明,給臨床治療帶來(lái)了許多不便。迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新的非藥物抗治療,給許多患者,尤其是對(duì)抗癲藥物有不良反應(yīng)和臨床上的難治性癲患者帶來(lái)了新的希望,其療效業(yè)已為臨床醫(yī)生所公認(rèn)[1,2]。但是VNS作用的確切途徑及機(jī)制尚不甚清楚,人們僅猜測(cè)VNS的抗是通過(guò)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)介導(dǎo)對(duì)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)起調(diào)節(jié)作用。以往諸多研究表明,興奮性氨基酸(EAA)在癲癇的發(fā)作中起著非常重要的作用[3]。故本實(shí)驗(yàn)采用免疫細(xì)胞化學(xué)的方法,觀察了VNS前后KA大鼠海馬及齒狀回區(qū)域興奮性氨基酸受體的一種亞型NMDAR1的變化,以期為VNS抗理論機(jī)制的研究提供依據(jù)。
, 百拇醫(yī)藥
材料和方法
動(dòng)物及分組:實(shí)驗(yàn)用成年雄性SD大鼠42只,體重200~250g,按實(shí)驗(yàn)?zāi)康碾S機(jī)分為3組,依次為KA注射組,VNS+KA組和對(duì)照組。每組14只大鼠,選取注射后30 min,1 h,2 h,3 h,4 h,6 h,12 h,24 h共8個(gè)時(shí)間點(diǎn),每個(gè)時(shí)間點(diǎn)各2只動(dòng)物。
動(dòng)物處理及材料制備:KA組動(dòng)物ip KA(10 mg/kg),制成癲
癲癇的發(fā)作以行為變化為主要指征,部分動(dòng)物記錄腦電圖。
, 百拇醫(yī)藥
各組動(dòng)物經(jīng)存活時(shí)間后于不同時(shí)點(diǎn),用戊巴比妥鈉(40 mg/kg,ip)麻醉,經(jīng)升主動(dòng)脈灌入100 ml生理鹽水,并用500 ml含4%多聚甲醛的0.1 mol/L磷酸緩沖液灌注固定。取腦后,置于上述固定液中固定4 h,然后移入30%蔗糖溶液4 ℃過(guò)夜。冰凍切片機(jī)冠狀凍切,片厚40 μm,收集的切片分成兩組,一組行NMDAR1免疫組化染色,另一組作為陰性對(duì)照。
免疫組化染色:切片首先人兔抗NMDAR1血清(1∶500,Sigma)室溫孵育12~16 h;再入生物素化的羊抗兔IgG(1∶200,Vector),室溫孵育4 h;然后入ABC液(1∶100,Vector),室溫2 h。最后行DAB呈色。以上各步驟間均用0.01 mol/L PBS徹底漂洗。切片經(jīng)脫水透明,封片后,觀察。
空白對(duì)照試驗(yàn):用正常兔血清代替兔抗NMDAR1血清孵育切片,結(jié)果為陰性。
, 百拇醫(yī)藥
結(jié)果處理與分析:每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每只動(dòng)物選取6張切片,利用Leica Q-500圖像分析儀對(duì)海馬各區(qū)及齒狀回內(nèi)NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)的密度進(jìn)行測(cè)定,所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果
動(dòng)物行為變化:KA ip的動(dòng)物,給藥后2 min出現(xiàn)點(diǎn)頭、煩躁,20 min左右達(dá)高峰,繼之站立肢體抽搐,濕水樣搖動(dòng),跌倒,失平衡。1 h左右出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣抽搐。2 h以后癥狀減輕。預(yù)先給予VNS再注射KA組動(dòng)物,表現(xiàn)相對(duì)安靜,無(wú)明顯肢體抽搐發(fā)生。
免疫組化結(jié)果:正常對(duì)照大鼠NMDAR1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)可見(jiàn)于海馬各區(qū)及齒狀回,以CA1尤為明顯。KA注射后1 h,海馬CA1、CA3區(qū)及齒狀回內(nèi)NMDAR1的密度開(kāi)始增高,3 h達(dá)高峰,以后逐漸降低,24 h時(shí)已基本恢復(fù)正常水平(見(jiàn)圖1)。CA2區(qū)NMDAR1的密度在KA注射后各時(shí)間點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)明顯變化。VNS預(yù)先刺激組大鼠海馬及齒狀回內(nèi)NMDAR1的密度與KA相應(yīng)時(shí)間組相比明顯降低(見(jiàn)圖2)。
, 百拇醫(yī)藥
圖1 KA注射后不同時(shí)點(diǎn)海馬CA1,CA3及齒狀回NMDAR1密度
圖2 VNS后注射KA3h與同時(shí)點(diǎn)單純KA注射組NMDAR1密度的比較
討論
早在本世紀(jì)30年代,就有文獻(xiàn)報(bào)道VNS能夠調(diào)節(jié)癲狀態(tài)時(shí)大腦異常電活動(dòng)。直到1988年Kiffin Penry首次將VNS用于臨床,并取得了令人驚異的效果[4]。目前體內(nèi)植入的電刺激儀已商品化,國(guó)內(nèi)近期亦有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于VNS治療頑固性癲
, 百拇醫(yī)藥
在本實(shí)驗(yàn)中我們采用KA致大鼠復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)的模型,觀察到海馬CA1,CA3及齒狀回NMDAR1密度顯著增高,而CA2區(qū)不明顯,這些與以往形態(tài)學(xué)研究所證實(shí)的結(jié)果相吻合,經(jīng)迷走神經(jīng)刺激,上述易損腦區(qū)NMDAR1的活性明顯降低,表明VNS對(duì)CPS發(fā)作具有抑制作用,而且這種抑制效應(yīng)極有可能是通過(guò)下調(diào)NMDAR1活性發(fā)揮作用的。
許多研究已經(jīng)證實(shí)EEA受體,特別是谷氨酸NMDA型受體與諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病,尤其是癲關(guān)系極為密切,NMDAR的活性和調(diào)控紊亂是癲發(fā)作的病理生理基礎(chǔ)[16]。NMDAR1是NMDAR最主要的亞單位,代表著NMDAR的活性,其過(guò)度興奮可誘發(fā)大的興奮性突觸后電位,造成同步放電,最后致驚厥發(fā)作。局部注射興奮性氨基酸亦通過(guò)激活NMDAR產(chǎn)生類似癲的腦部急慢性形態(tài)學(xué)改變。在顳葉癲患者海馬切片中發(fā)現(xiàn)NMDAR活性是增高的。NMDAR的拮抗劑MK-801可明顯抑制大鼠電點(diǎn)燃和后放電,以上表明NMDAR參與了癲灶的形成。
, 百拇醫(yī)藥
NMDAR介導(dǎo)驚厥的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制主要是離子通道開(kāi)放,Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流可產(chǎn)生一系列廣泛的生物學(xué)效應(yīng),包括激活第二信使系統(tǒng);作用于c-fos、c-jun等即刻早期基因;激活腦內(nèi)NOS引起NO合成增加[7,8]。因此NMDAR的作用是復(fù)雜多樣的,在迷走神經(jīng)刺激抑制癲癇發(fā)作研究中,NMDAR活性降低發(fā)揮的抗作用并不排除抑制性遞質(zhì)釋放增多和抑制性受體活性增強(qiáng),也許是許多因素綜合作用的結(jié)果,其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚待深入研究。
參考文獻(xiàn)
[1].Uthman BM.Treatment of Epilepy by stimulation of the vague nerve.Neurology,1993,43:1338.
[2].Salinsky M.A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures.Neurology,1995,45:224.
, 百拇醫(yī)藥
[3].Dingledine R.Mcbain CJ,Mcnamara JO.Excitatory amino acid receptors in epilepsy.TIPS,1990,11:334.
[4].Penry JK,Dean JC.Prevention of intractable partial seizures by intermitteut vagal stimulation in human:Prediminary results.Epilepsia,1990,32(S2):40.
[5].劉玉璽,李正中,鮑民生等.迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療五例頑固癲及其隨訪研究.中華神經(jīng)科學(xué)雜志,1997,30(2):96.
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, 百拇醫(yī)藥
[7].Przegalinski E,BaranL,SiwanowiczJ. The role of nitric oxide in the kainateinduced seizures in mice.Neurosci Lett,1994,170:74.
[8].Morgan JI,Curran T.Stimulus-transsciption coupling in the nervous system:involvement of the inducible proto-oncogenes fos and jun.Ann Rev Neurosci,1991,14:421.
(1998年7月16日收稿), http://www.www.srpcoatings.com