兼職蛋白質及其哲學思考
作者：劉輝
單位：大連醫(yī)科大學 生理學教研室,遼寧 大連 116027
關鍵詞：兼職蛋白質；蛋白質組學；生物分子多樣性；基因組
醫(yī)學與哲學000908摘要：在蛋白質組學研究中，新近提出的兼職蛋白質概念正越來越受到人們的關注。研究發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質因其細胞定位、細胞類型、寡聚狀態(tài)的不同及其配體、底物、輔因子和產物在細胞內濃度的變化而表現(xiàn)出不同的功能，從而對細胞和機體產生諸多有益作用，并使其發(fā)展出一系列完善機制以實現(xiàn)不同功能間的轉換。兼職蛋白質概念的提出不僅改變了一個基因—一種蛋白質—一種功能的傳統(tǒng)觀念，也為大分子間相互作用、細胞復雜性及生物多樣性研究提供了廣闊領域，同時也預示在完成基因組計劃后生命科學將面臨更為艱巨的任務。
中圖分類號：Q51 文獻標識碼：A 文章編號：1002-0772(2000)09-0025-03
, http://www.www.srpcoatings.com
Philosophic Thinking of Moonlighting Proteins
LIU Hui
(Department of Physiology of Dalian Medical University, Dalian 116027, China)
Abstract：In the research area of proteomics, moonlighting proteins are increasingly attracting scientists' attention. It has been found that the functions of some proteins can vary as a consequence of changes in cellular localization, cell type, oligomeric state, or the concentration of a ligand, substrate, cofactor and product, which benefits cells in several ways and makes cells develop sophisticated mechanisms for switching between the distinct functions of the proteins. The concept of moonlighting proteins not only has changed the idea of one gene - one protein - one function, but also adds another lever to our understanding of interaction between macromolecules, cellular complexity, and biologic multiformity, and also implicates the difficulty in life science studying after the success of the genome projects.
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Key Words：moonlighting protein;proteomics;biologic and molecular multiformity;genome
隨著基因組計劃的迅猛進展，生命科學已進入后基因組(功能基因組學)時代，作為基因產物和生物功能執(zhí)行者的蛋白質將成為未來生物學研究的重要內容。20世紀90年代中期，一門從整體水平研究細胞蛋白質的新興學科——(功能)蛋白質組學應運而生。在蛋白質相關研究中，新近提出了兼職蛋白質的概念，為蛋白質組學研究拓展出一個廣闊的領域。
1 兼職蛋白質概念的提出
傳統(tǒng)觀念認為，一個基因編碼一種蛋白質，而一種蛋白質具有一種特定功能。隨著研究的深入，越來越多的蛋白質被發(fā)現(xiàn)具有不同的功能。1999年Jeffery把這一類具有兩種或兩種以上功能的蛋白質稱為兼職蛋白質(Moonlighting proteins)[1]，認為它們并非生物活動中的個別現(xiàn)象，而可能具有重要的生物學意義和研究價值。鑒于蛋白質結構與功能的可變性和復雜性，Jeffery為兼職蛋白質的概念進行了嚴格的限定，明確了基因融合產生的蛋白質、不完全相同的同源蛋白質、剪接變異蛋白質、翻譯后修飾可變的蛋白質以及具有一種功能但可在不同部位執(zhí)行或可利用不同底物的蛋白質不屬此類。這一概念首次把蛋白質兼職現(xiàn)象作為一種生命活動方式加以關注，為蛋白質組學研究開辟了一個全新空間，不僅有助于進一步揭示生物分子多樣性及大分子間的相互作用，也將對生命科學研究的未來方向產生有益的啟示。
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2 兼職蛋白質及其作用方式
研究證實，功能較明確的兼職蛋白質大部分是酶蛋白，它們因細胞定位、細胞類型、寡聚狀態(tài)及某一配體、底物、輔因子和產物的細胞內濃度的變化而表現(xiàn)出不同的功能。
2.1 一種蛋白質在同一細胞的兩個不同部位可執(zhí)行兩種不同的功能[2]。大腸埃希桿菌的PutA蛋白在細胞質膜具有脯氨酸脫氫酶和二氫吡咯-5-羧酸脫氫酶活性，在細胞漿則是一種與DNA結合的轉錄抑制物。
2.2 在細胞內外分別執(zhí)行不同的功能。葡萄糖-6-磷酸異構酶在細胞內催化糖酵解反應中葡萄糖-6-磷酸與果糖-6-磷酸的互變。在細胞外它作為神經白細胞素，既是一種促使B細胞成熟為抗體分泌細胞的細胞因子，又是一種促進一些胚胎性脊髓神經元和感覺神經生存的神經生長因子[3]；它還能作為一種自分泌活動因子刺激細胞遷移。另外，這種蛋白質在細胞外也是一種分化成熟介質，導致人類髓細胞白血病細胞的分化。胸苷磷酸化酶在細胞內催化胸苷、脫氧尿苷及其堿基類似物和2-脫氧核糖1-磷酸的去磷酸化，在細胞外它是血小板衍生的內皮細胞生長因子，刺激內皮細胞的生長和趨化性[4]。
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2.3 同一種蛋白質在不同類型細胞中執(zhí)行不同的功能。神經菌毛素(Neuropilin)在內皮細胞是一種表面受體，與血管內皮生長因子結合，對血細胞的新生有重要作用；而在神經軸突中，它則是semaphorinⅢ的受體，幫助軸突向其正確靶區(qū)伸展[5]。
2.4 寡聚化。有些蛋白質在單體時具有一種酶活性，而多聚狀態(tài)時則表現(xiàn)為另一種活性。如人類甘油醛-3-磷酸脫氫酶，單體是一種核尿嘧啶-DNA糖基化酶，對移去出現(xiàn)于DNA中的尿嘧啶有重要作用；而其四聚體則是一種糖酵解酶，催化甘油醛-3-磷酸變?yōu)?，3-二磷酸甘油[6]。
2.5 一種酶的功能可因底物、配體或輔因子濃度變化而被轉化。比如上述PutA蛋白，在底物脯氨酸濃度高時與質膜結合，底物濃度下降時則與DNA結合[2]。甘油醛-3-磷酸脫氫酶的寡聚化受ATP、NAD+和蛋白的細胞內濃度影響[6]。烏頭酸酶是一種鐵依賴酶，只在細胞內鐵濃度高時具有催化活性，鐵濃度降低時則喪失原有功能，成為一種鐵反應性元素結合蛋白(IRE-BP)，通過與鐵蛋白mRNA 5'端未翻譯區(qū)的鐵反應性元素莖襻結合，促進鐵蛋白的合成，還能與轉鐵蛋白受體mRNA 3'端未翻譯區(qū)的一些鐵反應性元素結合，控制轉鐵蛋白受體mRNA的降解[7]。
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2.6 兼職酶可通過其不同結合位點的應用而執(zhí)行不同的功能[1]。如大腸桿菌司細菌趨化作用的天冬氨酸鹽受體，也是麥芽糖結合蛋白的受體，這兩種受體相互重疊。磷酸葡萄糖異構酶發(fā)揮細胞因子功能時，可通過其活性位點與它的受體結合。烏頭酸酶作為鐵反應性元素結合蛋白時，其活性位點也可與RNA結合。
2.7 某些蛋白質作為亞單位在不同蛋白復合物中的功能各異[1]。如兒茶酚胺脫氫酶，是一種肝苯丙氨酸代謝的關鍵酶，也能影響同源結構域轉錄因子——肝核因子1α的二聚化調節(jié)其DNA結合活性。大腸桿菌的氧化還原素在脫氧核苷酸合成中具有重要作用，也是T7噬菌體中雜二聚DNA聚合酶的一個亞單位。
2.8某些蛋白質也是其他執(zhí)行相似功能的蛋白質的調節(jié)因子。囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CFTR)既是cAMP依賴的氯通道，也是上皮細胞鈉通道的調節(jié)因子[8]。與此相似，多藥耐受P糖蛋白跨膜轉運子也能調節(jié)與細胞水腫相關的離子通道。有些蛋白質在感受有機體的一種變化后，與不同的大分子相互作用以引發(fā)多條反應通路，作為總體反應的組成部分。在凝血級聯(lián)反應中裂解纖維蛋白原生成纖維蛋白的凝血酶，也能作為G蛋白耦聯(lián)受體PAR-1的配體導致血小板的凝聚。
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2.9 轉錄或翻譯的自我調節(jié)[1]。很多生物合成或分解過程的酶類，能根據酶、底物或產物的利用度調節(jié)其自身的轉錄或翻譯過程。例如，胸苷酸合酶與其mRNA 5'端未翻譯區(qū)的一個莖襻結構結合而抑制翻譯過程。PutA蛋白在底物濃度有限時，與DNA結合而抑制其基因轉錄。大腸桿菌birA基因產物生物素-全酶合成酶催化生物素�；�5'-胸苷酸的合成，當胞漿富含生物素�；�5'-胸苷酸時，此酶對生物操縱子產生抑制作用。
3 關于兼職蛋白質的哲學思考
3.1兼職蛋白質的產生及其生物學意義：盡管目前研究尚未上升為相關的理論，但蛋白質兼職現(xiàn)象至少引出了兩個基本問題。
其一，兼職蛋白質是如何在進化過程中出現(xiàn)的？最簡單直接的解釋是，有機體通過利用任何可利用的東西而進化。一些多功能蛋白是遍在酶，比如上述的兩個糖酵解酶(葡萄糖-6-磷酸異構酶和甘油醛-3-磷酸脫氫酶)。這些酶存在于真核生物、真核細菌及原核生物中，而且可能已存在了10億年以上，這足以使它們進化衍生出另外的附加功能。鼠PMS2是一種遍在的錯配修復酶，似乎已被一些血細胞用于抗體可變鏈的體細胞高突變[9]。許多晶狀體蛋白和一些核糖體蛋白與細胞質的蛋白質完全相同，顯然它們分別在眼和核糖體進化過程中被賦予了新的功能[10]。
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其二，它的生物學意義何在？又是怎樣對細胞產生有益的作用？就蛋白質結構而言，一種新功能的出現(xiàn)可以源于蛋白質結構中原有結合位點的新用途，或者是其活性位點以外的結構被修飾的結果。很多酶似乎比其執(zhí)行單一功能所必需的單一結合位點要大的多，其廣泛的表面存在許多袋狀結構，可被修飾成額外的結合位點。只要這些額外功能與蛋白質原有功能沒有沖突，它們就可能對細胞產生有益的作用。對一個具有多種功能的蛋白質來說，其額外的作用可能由某個激活位點的低特異性所致。在一些情況中，額外功能可能已通過原有活性位點的泛化而產生，所以這些蛋白質變得能夠催化多個明顯不相關的底物反應或與多個結合伴體(配體)結合。這樣的蛋白質可能通過活性位點的突變或其周圍區(qū)域的利用而發(fā)生進化。
多功能蛋白質以多種方式對有機體產生有益作用并在進化中產生競爭優(yōu)勢，從而具有重要的生物學意義。簡單的理由是(至少在原核生物中)，通過擁有多功能蛋白質，有機體要合成的蛋白質就更少，進而要復制的DNA也就更少。這將在生長和繁殖中節(jié)省巨大的能量。兼職蛋白質也為協(xié)調細胞活動提供了手段。CFTR通道對EnaC通道激活的調節(jié)可能在維持上皮細胞離子穩(wěn)態(tài)中有重要作用。與此相似，有些酶能作用于催化相似反應的其他酶，這是一種聯(lián)合調節(jié)方式。前已述及，生物合成或分解酶可根據酶、底物或產物的利用度而調節(jié)其自身的轉錄或翻譯，這為保證細胞能夠“按需產酶”提供了一種敏感而直接的反饋機制。另外，象凝血酶等能引發(fā)多重相關反應通路的蛋白質，保證了比單一通路作用更為有效的總體反應。
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還有一些蛋白質的多重功能是相互補充的，并在各反應通路間起開關作用。例如，一些蛋白酶也有伴體活性[11]。真核細胞(鼠肝和酵母)線粒體LON是一種ATP依賴的蛋白酶，能降解某些線粒體蛋白，它也是一種線粒體伴體。細菌FtsH蛋白參與蛋白質進入和通過細胞膜的轉運過程，又是一種ATP依賴的金屬蛋白酶。酵母線粒體的FtsH(Afg3p和Rcalp)同系化合物能促進F1F0-ATP酶的亞單位聚合，同時也具有蛋白酶活性。這些蛋白質的多種功能間似乎存在一種聯(lián)系，然而對某些蛋白質來說，它們的多重功能之間沒有明確的關聯(lián)。紅細胞膜的帶3蛋白是眾所周知陰離子交換蛋白，但也調節(jié)糖酵解的速率。其胞漿側的N-末端結構域與醛縮酶、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及磷酸果糖激酶結合，使它們的活性下降、糖酵解中間產物的堆積。
3.2 兼職蛋白質概念所帶來的啟示：兼職蛋白質從一個側面提示，作為生物功能的體現(xiàn)者，蛋白質分子具有極為復雜的作用，這也是人類在充分了解了基因結構和功能之后所面臨的更為艱巨的挑戰(zhàn)。從嚴格的意義上講，基因的功能無非是指導蛋白質合成，其重要性當然不言而喻，但蛋白質自身特有的活動規(guī)律卻無法從基因組水平的研究中獲知。大分子間存在多種多樣的相互作用，而細胞又是一個極為復雜精細的高度有機網絡，兼職蛋白質為此提供了一種細胞活動的調整方式。作為生物功能的具體執(zhí)行者，蛋白質將是生物學特別是生物分子多樣性研究中更為廣闊而復雜的重要領域。
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作者簡介：劉輝(1963-)，男，遼寧人，1999年7月第一軍醫(yī)大學碩士研究生畢業(yè)，主治醫(yī)師，現(xiàn)為大連醫(yī)科大學生理學博士研究生。
參考文獻:
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[7] KENNEDY M C, MENDE-MUELLER L, BLONDIN G A,et al. Putification and characterization of cytosolic aconitase from beef liver and its relationship to the iron-responsive element binding protein[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1992,24:11 730-11 734.
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[11] SUZUKI C K, REP M, MAARTEN VAN DIJL J,et al. ATP-dependent proteases that also chaperone protein biogenesis[J]. Trends Biochem Sci, 1997,4:118-123.
收稿日期：2000-08-08, 百拇醫(yī)藥
單位：大連醫(yī)科大學 生理學教研室,遼寧 大連 116027
關鍵詞：兼職蛋白質；蛋白質組學；生物分子多樣性；基因組
醫(yī)學與哲學000908摘要：在蛋白質組學研究中，新近提出的兼職蛋白質概念正越來越受到人們的關注。研究發(fā)現(xiàn)，某些蛋白質因其細胞定位、細胞類型、寡聚狀態(tài)的不同及其配體、底物、輔因子和產物在細胞內濃度的變化而表現(xiàn)出不同的功能，從而對細胞和機體產生諸多有益作用，并使其發(fā)展出一系列完善機制以實現(xiàn)不同功能間的轉換。兼職蛋白質概念的提出不僅改變了一個基因—一種蛋白質—一種功能的傳統(tǒng)觀念，也為大分子間相互作用、細胞復雜性及生物多樣性研究提供了廣闊領域，同時也預示在完成基因組計劃后生命科學將面臨更為艱巨的任務。
中圖分類號：Q51 文獻標識碼：A 文章編號：1002-0772(2000)09-0025-03
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Philosophic Thinking of Moonlighting Proteins
LIU Hui
(Department of Physiology of Dalian Medical University, Dalian 116027, China)
Abstract：In the research area of proteomics, moonlighting proteins are increasingly attracting scientists' attention. It has been found that the functions of some proteins can vary as a consequence of changes in cellular localization, cell type, oligomeric state, or the concentration of a ligand, substrate, cofactor and product, which benefits cells in several ways and makes cells develop sophisticated mechanisms for switching between the distinct functions of the proteins. The concept of moonlighting proteins not only has changed the idea of one gene - one protein - one function, but also adds another lever to our understanding of interaction between macromolecules, cellular complexity, and biologic multiformity, and also implicates the difficulty in life science studying after the success of the genome projects.
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Key Words：moonlighting protein;proteomics;biologic and molecular multiformity;genome
隨著基因組計劃的迅猛進展，生命科學已進入后基因組(功能基因組學)時代，作為基因產物和生物功能執(zhí)行者的蛋白質將成為未來生物學研究的重要內容。20世紀90年代中期，一門從整體水平研究細胞蛋白質的新興學科——(功能)蛋白質組學應運而生。在蛋白質相關研究中，新近提出了兼職蛋白質的概念，為蛋白質組學研究拓展出一個廣闊的領域。
1 兼職蛋白質概念的提出
傳統(tǒng)觀念認為，一個基因編碼一種蛋白質，而一種蛋白質具有一種特定功能。隨著研究的深入，越來越多的蛋白質被發(fā)現(xiàn)具有不同的功能。1999年Jeffery把這一類具有兩種或兩種以上功能的蛋白質稱為兼職蛋白質(Moonlighting proteins)[1]，認為它們并非生物活動中的個別現(xiàn)象，而可能具有重要的生物學意義和研究價值。鑒于蛋白質結構與功能的可變性和復雜性，Jeffery為兼職蛋白質的概念進行了嚴格的限定，明確了基因融合產生的蛋白質、不完全相同的同源蛋白質、剪接變異蛋白質、翻譯后修飾可變的蛋白質以及具有一種功能但可在不同部位執(zhí)行或可利用不同底物的蛋白質不屬此類。這一概念首次把蛋白質兼職現(xiàn)象作為一種生命活動方式加以關注，為蛋白質組學研究開辟了一個全新空間，不僅有助于進一步揭示生物分子多樣性及大分子間的相互作用，也將對生命科學研究的未來方向產生有益的啟示。
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2 兼職蛋白質及其作用方式
研究證實，功能較明確的兼職蛋白質大部分是酶蛋白，它們因細胞定位、細胞類型、寡聚狀態(tài)及某一配體、底物、輔因子和產物的細胞內濃度的變化而表現(xiàn)出不同的功能。
2.1 一種蛋白質在同一細胞的兩個不同部位可執(zhí)行兩種不同的功能[2]。大腸埃希桿菌的PutA蛋白在細胞質膜具有脯氨酸脫氫酶和二氫吡咯-5-羧酸脫氫酶活性，在細胞漿則是一種與DNA結合的轉錄抑制物。
2.2 在細胞內外分別執(zhí)行不同的功能。葡萄糖-6-磷酸異構酶在細胞內催化糖酵解反應中葡萄糖-6-磷酸與果糖-6-磷酸的互變。在細胞外它作為神經白細胞素，既是一種促使B細胞成熟為抗體分泌細胞的細胞因子，又是一種促進一些胚胎性脊髓神經元和感覺神經生存的神經生長因子[3]；它還能作為一種自分泌活動因子刺激細胞遷移。另外，這種蛋白質在細胞外也是一種分化成熟介質，導致人類髓細胞白血病細胞的分化。胸苷磷酸化酶在細胞內催化胸苷、脫氧尿苷及其堿基類似物和2-脫氧核糖1-磷酸的去磷酸化，在細胞外它是血小板衍生的內皮細胞生長因子，刺激內皮細胞的生長和趨化性[4]。
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2.3 同一種蛋白質在不同類型細胞中執(zhí)行不同的功能。神經菌毛素(Neuropilin)在內皮細胞是一種表面受體，與血管內皮生長因子結合，對血細胞的新生有重要作用；而在神經軸突中，它則是semaphorinⅢ的受體，幫助軸突向其正確靶區(qū)伸展[5]。
2.4 寡聚化。有些蛋白質在單體時具有一種酶活性，而多聚狀態(tài)時則表現(xiàn)為另一種活性。如人類甘油醛-3-磷酸脫氫酶，單體是一種核尿嘧啶-DNA糖基化酶，對移去出現(xiàn)于DNA中的尿嘧啶有重要作用；而其四聚體則是一種糖酵解酶，催化甘油醛-3-磷酸變?yōu)?，3-二磷酸甘油[6]。
2.5 一種酶的功能可因底物、配體或輔因子濃度變化而被轉化。比如上述PutA蛋白，在底物脯氨酸濃度高時與質膜結合，底物濃度下降時則與DNA結合[2]。甘油醛-3-磷酸脫氫酶的寡聚化受ATP、NAD+和蛋白的細胞內濃度影響[6]。烏頭酸酶是一種鐵依賴酶，只在細胞內鐵濃度高時具有催化活性，鐵濃度降低時則喪失原有功能，成為一種鐵反應性元素結合蛋白(IRE-BP)，通過與鐵蛋白mRNA 5'端未翻譯區(qū)的鐵反應性元素莖襻結合，促進鐵蛋白的合成，還能與轉鐵蛋白受體mRNA 3'端未翻譯區(qū)的一些鐵反應性元素結合，控制轉鐵蛋白受體mRNA的降解[7]。
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2.6 兼職酶可通過其不同結合位點的應用而執(zhí)行不同的功能[1]。如大腸桿菌司細菌趨化作用的天冬氨酸鹽受體，也是麥芽糖結合蛋白的受體，這兩種受體相互重疊。磷酸葡萄糖異構酶發(fā)揮細胞因子功能時，可通過其活性位點與它的受體結合。烏頭酸酶作為鐵反應性元素結合蛋白時，其活性位點也可與RNA結合。
2.7 某些蛋白質作為亞單位在不同蛋白復合物中的功能各異[1]。如兒茶酚胺脫氫酶，是一種肝苯丙氨酸代謝的關鍵酶，也能影響同源結構域轉錄因子——肝核因子1α的二聚化調節(jié)其DNA結合活性。大腸桿菌的氧化還原素在脫氧核苷酸合成中具有重要作用，也是T7噬菌體中雜二聚DNA聚合酶的一個亞單位。
2.8某些蛋白質也是其他執(zhí)行相似功能的蛋白質的調節(jié)因子。囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CFTR)既是cAMP依賴的氯通道，也是上皮細胞鈉通道的調節(jié)因子[8]。與此相似，多藥耐受P糖蛋白跨膜轉運子也能調節(jié)與細胞水腫相關的離子通道。有些蛋白質在感受有機體的一種變化后，與不同的大分子相互作用以引發(fā)多條反應通路，作為總體反應的組成部分。在凝血級聯(lián)反應中裂解纖維蛋白原生成纖維蛋白的凝血酶，也能作為G蛋白耦聯(lián)受體PAR-1的配體導致血小板的凝聚。
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2.9 轉錄或翻譯的自我調節(jié)[1]。很多生物合成或分解過程的酶類，能根據酶、底物或產物的利用度調節(jié)其自身的轉錄或翻譯過程。例如，胸苷酸合酶與其mRNA 5'端未翻譯區(qū)的一個莖襻結構結合而抑制翻譯過程。PutA蛋白在底物濃度有限時，與DNA結合而抑制其基因轉錄。大腸桿菌birA基因產物生物素-全酶合成酶催化生物素�；�5'-胸苷酸的合成，當胞漿富含生物素�；�5'-胸苷酸時，此酶對生物操縱子產生抑制作用。
3 關于兼職蛋白質的哲學思考
3.1兼職蛋白質的產生及其生物學意義：盡管目前研究尚未上升為相關的理論，但蛋白質兼職現(xiàn)象至少引出了兩個基本問題。
其一，兼職蛋白質是如何在進化過程中出現(xiàn)的？最簡單直接的解釋是，有機體通過利用任何可利用的東西而進化。一些多功能蛋白是遍在酶，比如上述的兩個糖酵解酶(葡萄糖-6-磷酸異構酶和甘油醛-3-磷酸脫氫酶)。這些酶存在于真核生物、真核細菌及原核生物中，而且可能已存在了10億年以上，這足以使它們進化衍生出另外的附加功能。鼠PMS2是一種遍在的錯配修復酶，似乎已被一些血細胞用于抗體可變鏈的體細胞高突變[9]。許多晶狀體蛋白和一些核糖體蛋白與細胞質的蛋白質完全相同，顯然它們分別在眼和核糖體進化過程中被賦予了新的功能[10]。
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其二，它的生物學意義何在？又是怎樣對細胞產生有益的作用？就蛋白質結構而言，一種新功能的出現(xiàn)可以源于蛋白質結構中原有結合位點的新用途，或者是其活性位點以外的結構被修飾的結果。很多酶似乎比其執(zhí)行單一功能所必需的單一結合位點要大的多，其廣泛的表面存在許多袋狀結構，可被修飾成額外的結合位點。只要這些額外功能與蛋白質原有功能沒有沖突，它們就可能對細胞產生有益的作用。對一個具有多種功能的蛋白質來說，其額外的作用可能由某個激活位點的低特異性所致。在一些情況中，額外功能可能已通過原有活性位點的泛化而產生，所以這些蛋白質變得能夠催化多個明顯不相關的底物反應或與多個結合伴體(配體)結合。這樣的蛋白質可能通過活性位點的突變或其周圍區(qū)域的利用而發(fā)生進化。
多功能蛋白質以多種方式對有機體產生有益作用并在進化中產生競爭優(yōu)勢，從而具有重要的生物學意義。簡單的理由是(至少在原核生物中)，通過擁有多功能蛋白質，有機體要合成的蛋白質就更少，進而要復制的DNA也就更少。這將在生長和繁殖中節(jié)省巨大的能量。兼職蛋白質也為協(xié)調細胞活動提供了手段。CFTR通道對EnaC通道激活的調節(jié)可能在維持上皮細胞離子穩(wěn)態(tài)中有重要作用。與此相似，有些酶能作用于催化相似反應的其他酶，這是一種聯(lián)合調節(jié)方式。前已述及，生物合成或分解酶可根據酶、底物或產物的利用度而調節(jié)其自身的轉錄或翻譯，這為保證細胞能夠“按需產酶”提供了一種敏感而直接的反饋機制。另外，象凝血酶等能引發(fā)多重相關反應通路的蛋白質，保證了比單一通路作用更為有效的總體反應。
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還有一些蛋白質的多重功能是相互補充的，并在各反應通路間起開關作用。例如，一些蛋白酶也有伴體活性[11]。真核細胞(鼠肝和酵母)線粒體LON是一種ATP依賴的蛋白酶，能降解某些線粒體蛋白，它也是一種線粒體伴體。細菌FtsH蛋白參與蛋白質進入和通過細胞膜的轉運過程，又是一種ATP依賴的金屬蛋白酶。酵母線粒體的FtsH(Afg3p和Rcalp)同系化合物能促進F1F0-ATP酶的亞單位聚合，同時也具有蛋白酶活性。這些蛋白質的多種功能間似乎存在一種聯(lián)系，然而對某些蛋白質來說，它們的多重功能之間沒有明確的關聯(lián)。紅細胞膜的帶3蛋白是眾所周知陰離子交換蛋白，但也調節(jié)糖酵解的速率。其胞漿側的N-末端結構域與醛縮酶、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及磷酸果糖激酶結合，使它們的活性下降、糖酵解中間產物的堆積。
3.2 兼職蛋白質概念所帶來的啟示：兼職蛋白質從一個側面提示，作為生物功能的體現(xiàn)者，蛋白質分子具有極為復雜的作用，這也是人類在充分了解了基因結構和功能之后所面臨的更為艱巨的挑戰(zhàn)。從嚴格的意義上講，基因的功能無非是指導蛋白質合成，其重要性當然不言而喻，但蛋白質自身特有的活動規(guī)律卻無法從基因組水平的研究中獲知。大分子間存在多種多樣的相互作用，而細胞又是一個極為復雜精細的高度有機網絡，兼職蛋白質為此提供了一種細胞活動的調整方式。作為生物功能的具體執(zhí)行者，蛋白質將是生物學特別是生物分子多樣性研究中更為廣闊而復雜的重要領域。
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作者簡介：劉輝(1963-)，男，遼寧人，1999年7月第一軍醫(yī)大學碩士研究生畢業(yè)，主治醫(yī)師，現(xiàn)為大連醫(yī)科大學生理學博士研究生。
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收稿日期：2000-08-08, 百拇醫(yī)藥