復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬隨機雙盲對照臨床試驗
作者：王愛平 李若瑜 孫秋寧 萬哲 王曉紅 王家璧 朱學(xué)駿
單位：萬哲 王曉紅 王愛平 朱學(xué)駿 李若瑜(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科, 北京 100034)；孫秋寧 王家璧(北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科, 北京 100730)
關(guān)鍵詞：復(fù)方硝酸益康唑乳膏；1%硝酸益康唑乳膏；足癬；體股癬
中國臨床藥理學(xué)雜志000507
摘 要 目的：評價復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的療效及安全性, 并與1%硝酸益康唑霜對比。方法：每天外用2次,療程體股癬2周, 足癬 4周，隨訪2周。 足癬可療效評價病例，試驗組38例，對照組33例。體股癬試驗組33例，對照組35例。結(jié)果：試驗組對足癬,在第4周時脫屑癥狀的改善和臨床的綜合改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.01); 在停藥后2周, 角化、浸漬和瘙癢癥狀的改善和臨床的綜合改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組對體股癬，在第1周時瘙癢癥狀的改善和臨床的綜合改善優(yōu)于對照組(P<0.05); 在停藥后2周, 丘疹癥狀的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組對足癬,在第2周時臨床有效率57.89%(對照組51.52%),真菌學(xué)清除率71.05%(對照組72.73%)；在第4周分別為94.74%(對照組81.82%)和94.74%(對照組100%)；在停藥后2周分別為100%(對照組81.82%,P<0.05)和100%(對照組93.94%)。試驗組對體股癬, 在第1周的臨床有效率87.88%(對照組60.00%,P<0.01),真菌學(xué)清除率90.91%(對照組88.57%)；在第2周分別為96.97%(對照組91.43%)和100%(對照組97.14%)；在停藥后2周分別為100%(對照組100%)和100%(對照組100%)。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率2.74%(對照組2.86%)，表現(xiàn)為局部輕度刺激。結(jié)論：復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,可在短時間內(nèi)抑制皮膚炎癥反應(yīng),縮短了療程,提高了療效,且與單純的硝酸益康唑霜有同樣強的抗真菌作用。
, 百拇醫(yī)藥
A Double Blind Randomized Controlled Clinical Trial of Econazole-Triamcinolon Acetonide Cream in the Treatment of Tinea Pedis and Tinea Corporis & Cruris
WANG Ai-Ping,LI Ruo-Yu,WAN Zhe,WANG Xiao-Hong,ZHU Xue-Jun
(Department of Dermatology & Venereology, The First Hospital,Peking University, Beijing 100034)
SUN Qiu-Ning,WANG Jia-Bi
(Department of Dermatology, Beijing Union Hospital, Beijing 100730)
, 百拇醫(yī)藥
Abstract OBJECTIVE: This study is to assess the efficacy and safety of econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 1% cream. METHODS: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream compared to econazole nitrate 1% cream applied twice daily for 4 weeks in the treatment of tinea pedis and for 2 weeks in the treatment of tinea corporis & cruris, both treatment groups had 2 weeks of follow-up observation after the end of treatment. 38 cases in trial group and 33 cases in control group were enrolled for tinea pedis; 33 cases in trial group and 35 cases in control group were enrolled for tinea corporis & cruris.RESULTS: The improvement of scale and total clinical score of trial group for tinea pedis were superior to control group (P<0.01) at 4 weeks; superior to control group(P<0.05) for hyperkeratosis, maceration , itching and total clinical score at follow up 2 weeks. The improvement of itching and total clinical score of trial group for tinea corporis & cruris were superior to control group (P<0.05) at 1 weeks; superior to control group(P<0.05) for papule at follow up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea pedis at 2 weeks were 57.89% in trial group and 51.52% in control group; 94.74% versus 81.82% at 4 weeks respectively;and 100% versus 81.82%(P<0.05) at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea pedis at 2 weeks were 71.05% in trial group and 72.73% in control group; 94.74% versus 100% at 4 weeks respectively; and 100% versus 93.94% at follow-up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 87.88% in trial group and 60.00% in control group(P<0.01); 96.97% versus 91.43% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 90.91% in trial group and 88.57% in control group; 100% versus 97.14% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks. An local irritation occurred equally treatments but was well tolerated by the patients.Adverse reaction rate were 2.74% in trial group and 2.86% in control group. CONCLUSION: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream in the treatment tinea pedis and tinea corporis & cruris is more rapid for the reduction of inflammatory symptom, shorter treatment course and higher efficacy than econazole nitrate 1% cream, as same antifungal effect as econazole nitrate 1% cream .
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Key words econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream; econazole nitrate 1% cream; tinea pedis; tinea corporis & cruris
復(fù)方硝酸益康唑乳膏(商品名：派瑞松，pevisone) 主要成分為1%硝酸益康唑(econazole nitrate)和0.1%醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)，是由楊森-Cilag制藥公司研制合成的一種外用復(fù)方制劑。益康唑是一種咪唑類廣譜抗真菌藥, 具有抑制或殺滅真菌的作用, 對皮膚癬菌、酵母菌和霉菌均有效; 對于部分革蘭陽性細(xì)菌亦有抗菌作用。醋酸曲安奈德是一種氟化的皮質(zhì)類固醇激素, 具有較強的消炎、止癢、降低血管通透性、抗過敏作用。我們從1999年4月至7月對西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的療效及安全性進(jìn)行臨床試驗, 并與1%硝酸益康唑霜(商品名：癬敵,xuandi)進(jìn)行對照。
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研 究 方 法
1. 試驗設(shè)計
采用隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗。
2. 病例選擇
2.1入選標(biāo)準(zhǔn)
18～65歲門診或住院患者, 男女不限; 臨床及真菌鏡檢陽性的足癬和體股癬患者, 同時作真菌培養(yǎng); 簽署病人或監(jiān)護(hù)人書面知情同意。
2.2排除標(biāo)準(zhǔn)
妊娠、哺乳期或無有效避孕措施的婦女; 有唑類藥物過敏史者; 有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者; 1 月內(nèi)口服過系統(tǒng)性抗真菌藥或皮質(zhì)類固醇激素治療者; 2周內(nèi)外用過局部抗真菌藥及皮質(zhì)類固醇激素治療者。
2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)
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由于藥物不良反應(yīng)終止治療者(該病例不統(tǒng)計療效, 可作安全性評價); 不按時復(fù)診或失訪者; 治療期間合并口服或外用其它抗真菌藥、皮質(zhì)類固醇激素或止癢藥者。
3. 試驗方法
3.1受試藥品
試驗藥: 復(fù)方硝酸益康唑乳膏由西安楊森制藥有限公司提供, 每支15g, 批號9702176。
對照藥: 1% 硝酸益康唑霜由廣東順峰制藥廠生產(chǎn), 由西安楊森制藥有限公司提供,并重新分裝在與試驗藥相同的包裝內(nèi), 每支15g, 批號970524。
試驗藥和對照藥均由西安楊森制藥有限公司按照隨機表進(jìn)行統(tǒng)一編號,待試驗全部結(jié)束后,進(jìn)行揭盲。
3.2用法
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患者按照隨機表的序號依次進(jìn)入試驗, 每天早、晚各外用藥1次。
3.3療程
體股癬連用2周, 足癬連用 4周。
4. 觀察項目
足癬在治療前、第2周、第4周和停藥后 2周; 體股癬在治療前、第1周、第2周和停藥后 2周分別進(jìn)行觀察。
4.1臨床觀察
臨床癥狀和體征包括紅斑、丘疹、水皰、膿皰、角化、脫屑、浸漬、瘙癢。按0～3級標(biāo)準(zhǔn)評分,即0=無, 1=輕， 2=中，3=重。每次復(fù)診進(jìn)行評分。
4.2病原學(xué)觀察
每次復(fù)診進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)。
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4.3藥物不良反應(yīng)觀察
記錄患者在用藥期間所發(fā)生的任何不良反應(yīng), 詳細(xì)填寫其癥狀、發(fā)病時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重性(輕、中、重)、藥物相關(guān)性(無關(guān)、可能無關(guān)、 可能相關(guān)、相關(guān))、采取的措施及轉(zhuǎn)歸。
4.4合并用藥觀察
患者在用藥期間合并用藥記錄在病例報告中,包括用藥名稱、用法、適應(yīng)癥、劑量及起止日期等。
5. 療效判定
5.1臨床療效評價
Table1 Comparison of Clinical signs and symptom score of trial group and control group in the treatment of tinea pedis ,tinea corporis&cruris Weeks
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0
2 or1 weeks
4 or1 weeks
follow-up 2 weeks
T
C
T
C
T
C
T
C
Eythema
, 百拇醫(yī)藥
Tp
2.66±0.48
2.67±0.54
1.05±0.80
1.42±1.09
0.16±0.50
0.460.16±0.79
0.11±0.31
0.18±0.53
TC
2.45±0.56
2.40±0.69
, 百拇醫(yī)藥
1.12±0.70
1.14±0.55
0.52±0.67
0.51±0.67
0.09±0.29
0.20±0.41
Ppapule
TP
0.45±1.01
1.00±1.32
0
0.09±0.38
, 百拇醫(yī)藥
0
.0.06±0.35
0.03±0.16
0
TC
1.97±0.85
1.83±1.04
0.42±0.66
0.66±0.68
0.12±0.33
0.20±0.41
0*
, 百拇醫(yī)藥
0.11±0.32*
Vesicles
TP
0.26±0.80
0.15±0.62
0.03±0.16
0
0
0
0
0
Pustules
TP
, 百拇醫(yī)藥
0.03±0.16
0.09±0.52
0
0
0
0
0
0
Hyperkeratosis
TP
0.82±0.83
0.85±0.87
0.16±0.50
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0.21±0.55
0
0.12±0.42
0*
0.15±0.44*
Scaling
TP
2.82±0.39
2.88±0.33
1.31±0.78
1.46±0.94
0.29±0.52**
, 百拇醫(yī)藥
0.76±0.71**
0.24±0.49
0.45±0.67
TC
2.00±0.75
1.97±0.66
0.52±0.62
0.69±0.53
0.12±0.33
0.31±0.53
0.06±0.24
0.03±0.17
, 百拇醫(yī)藥
Maceration
TP
1.29±1.25
0.88±1.05
0.13±0.53
0.15±0.51
0.11±0.39
0.18±0.47
0*
0.15±0.44*
Itching
TP
, 百拇醫(yī)藥
2.45±1.06
2.46±1.00
0.29±0.52
0.52±0.80
0.08±0.27
0.33±0.65
0.03±0.16*
0.30±0.64*
TC
2.27±0.80
2.46±0.70
0.48±0.51*
, 百拇醫(yī)藥
0.83±0.75*
0.18±0.39
0.29±0.57
0.03±0.17
0.09±0.28
Total
TP
10.76±3.23
11.06±3.36
3.00±1.80
3.88±2.50
0.55±1.00**
, 百拇醫(yī)藥
1.91±2.38**
0.32±0.57**
1.30±1.98**
TC
9.42±2.09
9.63±2.67
2.64±1.50*
3.54±2.01*
0.94±1.12
1.37±1.31
0.18±0.46
0.31±0.68
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Table 2.Comparison of the clinical and mycological efficacy of trial gorup and control group in the treatment of tinea pedis tinea corporis&cruris Weeks/groups
No.
clinical eficacy
mycology efficacy
A
B
C
D
CR(%)
, 百拇醫(yī)藥
ER(%)
E
F
MCR(%)
2 weeks
tinea pedis
Trial group
38
1
21
16
0
2.63
, 百拇醫(yī)藥
57.89
27
11
Control group
33
2
15
16
0
6.06
51.52
24
9
, 百拇醫(yī)藥
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
2
27
4
0
6.06
87.88**
30
3
71.05
Control group
, 百拇醫(yī)藥
35
2
19
13
1
5.71
60.00**
31
4
72.73
4 Weeks
Tinea pedis
Trial group
, 百拇醫(yī)藥
38
21
15
2
0
55.26
94.74
36
2
90.91
Control group
33
12
, 百拇醫(yī)藥
15
6
0
36.36
81.82
33
0
88.57
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
16
16
, 百拇醫(yī)藥
1
0
48.48
96.97
33
0
94.74
Control group
35
11
21
3
0
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31.43
91.43
34
1
100.00
Follow -up 2 weeks
Tinea pedis
Trial group
38
28
10
0
0
, http://www.www.srpcoatings.com
73.68
100.00**
38
0
100.00
Control group
33
18
9
6
0
54.55
81.82*
, 百拇醫(yī)藥
31
2
97.14
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
28
5
0
0
84.85
100.00
33
, 百拇醫(yī)藥
0
100.00
Control group
35
28
7
0
0
80.00
100.00
35
0
100.00
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P<0.05;**p<0.01 A:cure;B:excellent ;C;improvement ;D:failure ;CR:cure rate ;ER;effective rate ;E:clearance;F:no
n clearance ;MCR:mycology clearance rate
按照痊愈、顯效、進(jìn)步和無效四級標(biāo)準(zhǔn)評定。臨床癥狀和體征全部消失, 真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性為痊愈。臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)≥60%, 真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性為顯效。臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)20～59%, 真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性為進(jìn)步。臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)<20%或病情無變化者, 真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性為無效。痊愈病例與顯效病例合計為有效病例, 計算出有效率。
5.2真菌學(xué)療效評價
按照消除和未消除二級標(biāo)準(zhǔn)評定。真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性為消除。真菌鏡檢和/或培養(yǎng)持續(xù)陽性為未消除。
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6. MIC測定
驗證復(fù)方硝酸益康唑乳膏體外抗真菌活性,測定其對臨床常見致病真菌的MIC值,并與單純硝酸益康唑進(jìn)行對比。
7. 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計處理
試驗組和對照組的一般資料(包括性別、年齡、病期、治療前后病情積分、病原菌分布)用t檢驗, 四級間療效比較用Radit檢驗, 兩組間療效率比較用χ2 檢驗，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié) 果
1. 一般情況
共進(jìn)入臨床試驗162例, 其中試驗組80 例, 因依從性差剔除7例, 因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例73例, 可供療效評價病例71例; 對照組82例, 因依從性差剔除12例,因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例70例, 可供療效評價病例68例。
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足癬進(jìn)入臨床試驗88例，其中試驗組44例，因依從性差剔除6例, 可供安全性和療效評價病例38例。38例中，男36例，女2例; 年齡27.61±10.99歲(19～60歲); 病期5.50±5.39年(0.02～20年); 分離出病原菌31株, 陽性率81.58%, 其中紅色毛癬菌28株, 須癬毛癬菌1株, 念珠菌2株。 對照組44例, 因依從性差剔除11例, 可供安全性和療效評價病例33例。33例中, 男31例, 女2例; 年齡25.79±9.52歲(19～55歲); 病期4.46±6.14年(0.02～33年); 分離出病原菌27株, 陽性率81.82%, 其中紅色毛癬菌22株, 須癬毛癬菌3株, 念珠菌2株。
體股癬進(jìn)入臨床試驗74例, 其中試驗組36例, 因依從性差剔除1例, 因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例35例, 可供療效評價病例33例。33例中, 男30例, 女3例; 年齡39.33±11.71歲(19～62歲); 病期1.13±1.69年(0.02～7年); 分離出病原菌20株, 陽性率60.61%, 其中紅色毛癬菌18株, 須癬毛癬菌2株。對照組38例，因依從性差剔除1例，因不良反應(yīng)停藥2例，可供安全性評價病例37例, 可供療效評價病例35例。35例中，男23例，女12例; 年齡40.97±15.27歲(18～65歲); 病期0.75±1.72年(0.01～10年); 分離出病原菌21株，陽性率60.00%，其中紅色毛癬菌19株，念珠菌2株。
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試驗組和對照組治療足癬和體股癬一般資料比較，統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異，具有可比性。足癬以間擦型為主，入選的患者大部分為軍人,因此男性居多;由于某些特殊原因脫落病例較多。
2. 療效評價
2.1臨床癥狀和體征的改善
試驗組和對照組治療足癬, 在治療前, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異,具有可比性。在第2周, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在第4周, 脫屑癥狀的積分和總積分試驗組低于對照組, 統(tǒng)計學(xué)上有高度顯著性差異(P<0.01)。在停藥后2周, 角化、浸漬、瘙癢癥狀的積分試驗組均低于對照組, 統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(P<0.05), 總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上具有高度顯著性差異(P<0.01)。
試驗組和對照組治療體股癬, 在治療前,臨床癥狀和體征的各項積分及總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異, 具有可比性。在第1周, 瘙癢癥狀的積分和總積分試驗組低于對照組, 兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)。在第2周, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 丘疹癥狀的積分試驗組低于對照組, 兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)。詳見表1。
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2.2 療效評價
試驗組和對照組治療足癬, 在第2周, 試驗組臨床治愈率2.63%, 有效率57.89%,真菌學(xué)清除率71.05%; 對照組為6.06%，51.52%和72.23%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在第4周, 試驗組分別為55.26%，94.74%和94.74%; 對照組為36.36%，81.82%和100%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 試驗組分別為73.68%，100%和100%; 對照組為54.55%，81.82%和93.94%,兩組間臨床治愈率和真菌學(xué)清除率比較統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異, 而有效率比較統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(P<0.05),試驗組優(yōu)于對照組。
試驗組和對照組治療體股癬, 在第1周, 試驗組臨床治愈率6.06%, 有效率87.88%,真菌學(xué)清除率90.91%; 對照組5.71%，60.00%和88.57%, 兩組間臨床治愈率和真菌清除率比較, 統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異, 而臨床有效率比較, 統(tǒng)計學(xué)上有高度顯著性差異(P<0.01),試驗組明顯優(yōu)于對照組。在第2周, 試驗組分別為48.48%、96.97%和100%; 對照組為31.43%、91.43%和97.14%; 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 試驗組分別為84.85%，100%和100%; 對照組80.00%，100%和100%; 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。詳見表2。
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3.MIC測定結(jié)果
單純硝酸益康唑?qū)?5株皮膚癬菌的MIC值在0.031～1.0mg·L-1之間;對常見的紅色毛癬菌為0.065～1.0 mg·L-1，對須癬毛癬菌為0.0625～0.25 mg·L-1，對念珠菌的MIC值在0.25～4.0 mg·L-1之間。復(fù)方硝酸益康唑?qū)?5株皮膚癬菌的MIC值在0.01～0.5 mg·L-1之間;對常見的紅色毛癬菌為0.01～0.125 mg·L-1，對須癬毛癬菌為0.031～0.25 mg·L-1，對念珠菌MIC值在0.25～2.0 mg·L-1之間。
4. 安全性評價
試驗組和對照組各有2例出現(xiàn)不良反應(yīng),發(fā)生率分別為2.74%和2.86%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異。不良反應(yīng)均發(fā)生在體股癬患者中,主要表現(xiàn)為原皮損的紅斑和瘙癢加重,停藥后對癥處理緩解。
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討 論
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬, 在第4周, 脫屑癥狀的改善和臨床癥狀和體征的綜合改善明顯優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏; 在停藥后2周, 角化、浸漬和瘙癢癥狀的改善和對臨床癥狀和體征的綜合改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。對體股癬, 在第1周, 瘙癢癥狀的改善和臨床癥狀和體征的綜合改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏; 在停藥后2周, 丘疹癥狀的改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。說明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,對其皮損炎癥癥狀的改善早期明顯優(yōu)于單純的硝酸益康唑霜,顯示了其顯著的抗炎作用。
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬,在停藥后2周的臨床有效率優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏;對體股癬在第1周的臨床有效率明顯優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。說明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬臨床療效較單純硝酸益康唑霜為好。
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的真菌清除率在治療的不同階段均與單純硝酸益康唑乳膏相似。復(fù)方硝酸益康唑體外抑菌效果也顯示與單純硝酸益康唑相似甚至略強,表明復(fù)方硝酸益康唑乳膏中的兩種主要成分在10:1濃度比例下其對致病真菌的抑制作用未發(fā)生拮抗。
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有2例體股癬患者在用藥后發(fā)生局部刺激反應(yīng)，而足癬患者中無不良反應(yīng)發(fā)生，可能與部位有關(guān)，有待今后臨床進(jìn)一步觀察。
以上結(jié)果表明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,可在短時間內(nèi)抑制皮膚炎癥反應(yīng),皮損炎癥癥狀早期明顯改善,縮短了療程,提高了療效,且與單純的硝酸益康唑霜有同樣強的抗真菌作用, 耐受性較好, 值得臨床廣泛應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
1.吳紹熙、郭寧如、廖萬清. 現(xiàn)代真菌病診斷治療學(xué). 北京：北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社. 1996;192.
收稿：2000-05-07,修回：2000-08-20, 百拇醫(yī)藥
單位：萬哲 王曉紅 王愛平 朱學(xué)駿 李若瑜(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科, 北京 100034)；孫秋寧 王家璧(北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科, 北京 100730)
關(guān)鍵詞：復(fù)方硝酸益康唑乳膏；1%硝酸益康唑乳膏；足癬；體股癬
中國臨床藥理學(xué)雜志000507
摘 要 目的：評價復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的療效及安全性, 并與1%硝酸益康唑霜對比。方法：每天外用2次,療程體股癬2周, 足癬 4周，隨訪2周。 足癬可療效評價病例，試驗組38例，對照組33例。體股癬試驗組33例，對照組35例。結(jié)果：試驗組對足癬,在第4周時脫屑癥狀的改善和臨床的綜合改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.01); 在停藥后2周, 角化、浸漬和瘙癢癥狀的改善和臨床的綜合改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組對體股癬，在第1周時瘙癢癥狀的改善和臨床的綜合改善優(yōu)于對照組(P<0.05); 在停藥后2周, 丘疹癥狀的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組對足癬,在第2周時臨床有效率57.89%(對照組51.52%),真菌學(xué)清除率71.05%(對照組72.73%)；在第4周分別為94.74%(對照組81.82%)和94.74%(對照組100%)；在停藥后2周分別為100%(對照組81.82%,P<0.05)和100%(對照組93.94%)。試驗組對體股癬, 在第1周的臨床有效率87.88%(對照組60.00%,P<0.01),真菌學(xué)清除率90.91%(對照組88.57%)；在第2周分別為96.97%(對照組91.43%)和100%(對照組97.14%)；在停藥后2周分別為100%(對照組100%)和100%(對照組100%)。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率2.74%(對照組2.86%)，表現(xiàn)為局部輕度刺激。結(jié)論：復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,可在短時間內(nèi)抑制皮膚炎癥反應(yīng),縮短了療程,提高了療效,且與單純的硝酸益康唑霜有同樣強的抗真菌作用。
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A Double Blind Randomized Controlled Clinical Trial of Econazole-Triamcinolon Acetonide Cream in the Treatment of Tinea Pedis and Tinea Corporis & Cruris
WANG Ai-Ping,LI Ruo-Yu,WAN Zhe,WANG Xiao-Hong,ZHU Xue-Jun
(Department of Dermatology & Venereology, The First Hospital,Peking University, Beijing 100034)
SUN Qiu-Ning,WANG Jia-Bi
(Department of Dermatology, Beijing Union Hospital, Beijing 100730)
, 百拇醫(yī)藥
Abstract OBJECTIVE: This study is to assess the efficacy and safety of econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 1% cream. METHODS: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream compared to econazole nitrate 1% cream applied twice daily for 4 weeks in the treatment of tinea pedis and for 2 weeks in the treatment of tinea corporis & cruris, both treatment groups had 2 weeks of follow-up observation after the end of treatment. 38 cases in trial group and 33 cases in control group were enrolled for tinea pedis; 33 cases in trial group and 35 cases in control group were enrolled for tinea corporis & cruris.RESULTS: The improvement of scale and total clinical score of trial group for tinea pedis were superior to control group (P<0.01) at 4 weeks; superior to control group(P<0.05) for hyperkeratosis, maceration , itching and total clinical score at follow up 2 weeks. The improvement of itching and total clinical score of trial group for tinea corporis & cruris were superior to control group (P<0.05) at 1 weeks; superior to control group(P<0.05) for papule at follow up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea pedis at 2 weeks were 57.89% in trial group and 51.52% in control group; 94.74% versus 81.82% at 4 weeks respectively;and 100% versus 81.82%(P<0.05) at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea pedis at 2 weeks were 71.05% in trial group and 72.73% in control group; 94.74% versus 100% at 4 weeks respectively; and 100% versus 93.94% at follow-up 2 weeks. Overall effective treatment rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 87.88% in trial group and 60.00% in control group(P<0.01); 96.97% versus 91.43% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks respectively. Mycological cure rates for tinea corporis & cruris at 1 week were 90.91% in trial group and 88.57% in control group; 100% versus 97.14% at 2 weeks respectively; and 100% versus 100% at follow-up 2 weeks. An local irritation occurred equally treatments but was well tolerated by the patients.Adverse reaction rate were 2.74% in trial group and 2.86% in control group. CONCLUSION: Econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream in the treatment tinea pedis and tinea corporis & cruris is more rapid for the reduction of inflammatory symptom, shorter treatment course and higher efficacy than econazole nitrate 1% cream, as same antifungal effect as econazole nitrate 1% cream .
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Key words econazole nitrate 1%-triamcinolone acetonide 0.1% cream; econazole nitrate 1% cream; tinea pedis; tinea corporis & cruris
復(fù)方硝酸益康唑乳膏(商品名：派瑞松，pevisone) 主要成分為1%硝酸益康唑(econazole nitrate)和0.1%醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)，是由楊森-Cilag制藥公司研制合成的一種外用復(fù)方制劑。益康唑是一種咪唑類廣譜抗真菌藥, 具有抑制或殺滅真菌的作用, 對皮膚癬菌、酵母菌和霉菌均有效; 對于部分革蘭陽性細(xì)菌亦有抗菌作用。醋酸曲安奈德是一種氟化的皮質(zhì)類固醇激素, 具有較強的消炎、止癢、降低血管通透性、抗過敏作用。我們從1999年4月至7月對西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的療效及安全性進(jìn)行臨床試驗, 并與1%硝酸益康唑霜(商品名：癬敵,xuandi)進(jìn)行對照。
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研 究 方 法
1. 試驗設(shè)計
采用隨機、雙盲、對照、多中心臨床試驗。
2. 病例選擇
2.1入選標(biāo)準(zhǔn)
18～65歲門診或住院患者, 男女不限; 臨床及真菌鏡檢陽性的足癬和體股癬患者, 同時作真菌培養(yǎng); 簽署病人或監(jiān)護(hù)人書面知情同意。
2.2排除標(biāo)準(zhǔn)
妊娠、哺乳期或無有效避孕措施的婦女; 有唑類藥物過敏史者; 有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者; 1 月內(nèi)口服過系統(tǒng)性抗真菌藥或皮質(zhì)類固醇激素治療者; 2周內(nèi)外用過局部抗真菌藥及皮質(zhì)類固醇激素治療者。
2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)
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由于藥物不良反應(yīng)終止治療者(該病例不統(tǒng)計療效, 可作安全性評價); 不按時復(fù)診或失訪者; 治療期間合并口服或外用其它抗真菌藥、皮質(zhì)類固醇激素或止癢藥者。
3. 試驗方法
3.1受試藥品
試驗藥: 復(fù)方硝酸益康唑乳膏由西安楊森制藥有限公司提供, 每支15g, 批號9702176。
對照藥: 1% 硝酸益康唑霜由廣東順峰制藥廠生產(chǎn), 由西安楊森制藥有限公司提供,并重新分裝在與試驗藥相同的包裝內(nèi), 每支15g, 批號970524。
試驗藥和對照藥均由西安楊森制藥有限公司按照隨機表進(jìn)行統(tǒng)一編號,待試驗全部結(jié)束后,進(jìn)行揭盲。
3.2用法
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患者按照隨機表的序號依次進(jìn)入試驗, 每天早、晚各外用藥1次。
3.3療程
體股癬連用2周, 足癬連用 4周。
4. 觀察項目
足癬在治療前、第2周、第4周和停藥后 2周; 體股癬在治療前、第1周、第2周和停藥后 2周分別進(jìn)行觀察。
4.1臨床觀察
臨床癥狀和體征包括紅斑、丘疹、水皰、膿皰、角化、脫屑、浸漬、瘙癢。按0～3級標(biāo)準(zhǔn)評分,即0=無, 1=輕， 2=中，3=重。每次復(fù)診進(jìn)行評分。
4.2病原學(xué)觀察
每次復(fù)診進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)。
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4.3藥物不良反應(yīng)觀察
記錄患者在用藥期間所發(fā)生的任何不良反應(yīng), 詳細(xì)填寫其癥狀、發(fā)病時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重性(輕、中、重)、藥物相關(guān)性(無關(guān)、可能無關(guān)、 可能相關(guān)、相關(guān))、采取的措施及轉(zhuǎn)歸。
4.4合并用藥觀察
患者在用藥期間合并用藥記錄在病例報告中,包括用藥名稱、用法、適應(yīng)癥、劑量及起止日期等。
5. 療效判定
5.1臨床療效評價
Table1 Comparison of Clinical signs and symptom score of trial group and control group in the treatment of tinea pedis ,tinea corporis&cruris Weeks
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0
2 or1 weeks
4 or1 weeks
follow-up 2 weeks
T
C
T
C
T
C
T
C
Eythema
, 百拇醫(yī)藥
Tp
2.66±0.48
2.67±0.54
1.05±0.80
1.42±1.09
0.16±0.50
0.460.16±0.79
0.11±0.31
0.18±0.53
TC
2.45±0.56
2.40±0.69
, 百拇醫(yī)藥
1.12±0.70
1.14±0.55
0.52±0.67
0.51±0.67
0.09±0.29
0.20±0.41
Ppapule
TP
0.45±1.01
1.00±1.32
0
0.09±0.38
, 百拇醫(yī)藥
0
.0.06±0.35
0.03±0.16
0
TC
1.97±0.85
1.83±1.04
0.42±0.66
0.66±0.68
0.12±0.33
0.20±0.41
0*
, 百拇醫(yī)藥
0.11±0.32*
Vesicles
TP
0.26±0.80
0.15±0.62
0.03±0.16
0
0
0
0
0
Pustules
TP
, 百拇醫(yī)藥
0.03±0.16
0.09±0.52
0
0
0
0
0
0
Hyperkeratosis
TP
0.82±0.83
0.85±0.87
0.16±0.50
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0.21±0.55
0
0.12±0.42
0*
0.15±0.44*
Scaling
TP
2.82±0.39
2.88±0.33
1.31±0.78
1.46±0.94
0.29±0.52**
, 百拇醫(yī)藥
0.76±0.71**
0.24±0.49
0.45±0.67
TC
2.00±0.75
1.97±0.66
0.52±0.62
0.69±0.53
0.12±0.33
0.31±0.53
0.06±0.24
0.03±0.17
, 百拇醫(yī)藥
Maceration
TP
1.29±1.25
0.88±1.05
0.13±0.53
0.15±0.51
0.11±0.39
0.18±0.47
0*
0.15±0.44*
Itching
TP
, 百拇醫(yī)藥
2.45±1.06
2.46±1.00
0.29±0.52
0.52±0.80
0.08±0.27
0.33±0.65
0.03±0.16*
0.30±0.64*
TC
2.27±0.80
2.46±0.70
0.48±0.51*
, 百拇醫(yī)藥
0.83±0.75*
0.18±0.39
0.29±0.57
0.03±0.17
0.09±0.28
Total
TP
10.76±3.23
11.06±3.36
3.00±1.80
3.88±2.50
0.55±1.00**
, 百拇醫(yī)藥
1.91±2.38**
0.32±0.57**
1.30±1.98**
TC
9.42±2.09
9.63±2.67
2.64±1.50*
3.54±2.01*
0.94±1.12
1.37±1.31
0.18±0.46
0.31±0.68
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Table 2.Comparison of the clinical and mycological efficacy of trial gorup and control group in the treatment of tinea pedis tinea corporis&cruris Weeks/groups
No.
clinical eficacy
mycology efficacy
A
B
C
D
CR(%)
, 百拇醫(yī)藥
ER(%)
E
F
MCR(%)
2 weeks
tinea pedis
Trial group
38
1
21
16
0
2.63
, 百拇醫(yī)藥
57.89
27
11
Control group
33
2
15
16
0
6.06
51.52
24
9
, 百拇醫(yī)藥
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
2
27
4
0
6.06
87.88**
30
3
71.05
Control group
, 百拇醫(yī)藥
35
2
19
13
1
5.71
60.00**
31
4
72.73
4 Weeks
Tinea pedis
Trial group
, 百拇醫(yī)藥
38
21
15
2
0
55.26
94.74
36
2
90.91
Control group
33
12
, 百拇醫(yī)藥
15
6
0
36.36
81.82
33
0
88.57
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
16
16
, 百拇醫(yī)藥
1
0
48.48
96.97
33
0
94.74
Control group
35
11
21
3
0
, http://www.www.srpcoatings.com
31.43
91.43
34
1
100.00
Follow -up 2 weeks
Tinea pedis
Trial group
38
28
10
0
0
, http://www.www.srpcoatings.com
73.68
100.00**
38
0
100.00
Control group
33
18
9
6
0
54.55
81.82*
, 百拇醫(yī)藥
31
2
97.14
Tinea corporis&cruris
Trial group
33
28
5
0
0
84.85
100.00
33
, 百拇醫(yī)藥
0
100.00
Control group
35
28
7
0
0
80.00
100.00
35
0
100.00
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P<0.05;**p<0.01 A:cure;B:excellent ;C;improvement ;D:failure ;CR:cure rate ;ER;effective rate ;E:clearance;F:no
n clearance ;MCR:mycology clearance rate
按照痊愈、顯效、進(jìn)步和無效四級標(biāo)準(zhǔn)評定。臨床癥狀和體征全部消失, 真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性為痊愈。臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)≥60%, 真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性為顯效。臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)20～59%, 真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性為進(jìn)步。臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)<20%或病情無變化者, 真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性為無效。痊愈病例與顯效病例合計為有效病例, 計算出有效率。
5.2真菌學(xué)療效評價
按照消除和未消除二級標(biāo)準(zhǔn)評定。真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性為消除。真菌鏡檢和/或培養(yǎng)持續(xù)陽性為未消除。
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6. MIC測定
驗證復(fù)方硝酸益康唑乳膏體外抗真菌活性,測定其對臨床常見致病真菌的MIC值,并與單純硝酸益康唑進(jìn)行對比。
7. 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計處理
試驗組和對照組的一般資料(包括性別、年齡、病期、治療前后病情積分、病原菌分布)用t檢驗, 四級間療效比較用Radit檢驗, 兩組間療效率比較用χ2 檢驗，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié) 果
1. 一般情況
共進(jìn)入臨床試驗162例, 其中試驗組80 例, 因依從性差剔除7例, 因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例73例, 可供療效評價病例71例; 對照組82例, 因依從性差剔除12例,因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例70例, 可供療效評價病例68例。
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足癬進(jìn)入臨床試驗88例，其中試驗組44例，因依從性差剔除6例, 可供安全性和療效評價病例38例。38例中，男36例，女2例; 年齡27.61±10.99歲(19～60歲); 病期5.50±5.39年(0.02～20年); 分離出病原菌31株, 陽性率81.58%, 其中紅色毛癬菌28株, 須癬毛癬菌1株, 念珠菌2株。 對照組44例, 因依從性差剔除11例, 可供安全性和療效評價病例33例。33例中, 男31例, 女2例; 年齡25.79±9.52歲(19～55歲); 病期4.46±6.14年(0.02～33年); 分離出病原菌27株, 陽性率81.82%, 其中紅色毛癬菌22株, 須癬毛癬菌3株, 念珠菌2株。
體股癬進(jìn)入臨床試驗74例, 其中試驗組36例, 因依從性差剔除1例, 因藥物不良反應(yīng)停藥2例, 可供安全性評價病例35例, 可供療效評價病例33例。33例中, 男30例, 女3例; 年齡39.33±11.71歲(19～62歲); 病期1.13±1.69年(0.02～7年); 分離出病原菌20株, 陽性率60.61%, 其中紅色毛癬菌18株, 須癬毛癬菌2株。對照組38例，因依從性差剔除1例，因不良反應(yīng)停藥2例，可供安全性評價病例37例, 可供療效評價病例35例。35例中，男23例，女12例; 年齡40.97±15.27歲(18～65歲); 病期0.75±1.72年(0.01～10年); 分離出病原菌21株，陽性率60.00%，其中紅色毛癬菌19株，念珠菌2株。
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試驗組和對照組治療足癬和體股癬一般資料比較，統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異，具有可比性。足癬以間擦型為主，入選的患者大部分為軍人,因此男性居多;由于某些特殊原因脫落病例較多。
2. 療效評價
2.1臨床癥狀和體征的改善
試驗組和對照組治療足癬, 在治療前, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異,具有可比性。在第2周, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在第4周, 脫屑癥狀的積分和總積分試驗組低于對照組, 統(tǒng)計學(xué)上有高度顯著性差異(P<0.01)。在停藥后2周, 角化、浸漬、瘙癢癥狀的積分試驗組均低于對照組, 統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(P<0.05), 總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上具有高度顯著性差異(P<0.01)。
試驗組和對照組治療體股癬, 在治療前,臨床癥狀和體征的各項積分及總積分兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異, 具有可比性。在第1周, 瘙癢癥狀的積分和總積分試驗組低于對照組, 兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)。在第2周, 臨床癥狀和體征的各項積分和總積分 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 丘疹癥狀的積分試驗組低于對照組, 兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)。詳見表1。
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2.2 療效評價
試驗組和對照組治療足癬, 在第2周, 試驗組臨床治愈率2.63%, 有效率57.89%,真菌學(xué)清除率71.05%; 對照組為6.06%，51.52%和72.23%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在第4周, 試驗組分別為55.26%，94.74%和94.74%; 對照組為36.36%，81.82%和100%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 試驗組分別為73.68%，100%和100%; 對照組為54.55%，81.82%和93.94%,兩組間臨床治愈率和真菌學(xué)清除率比較統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異, 而有效率比較統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(P<0.05),試驗組優(yōu)于對照組。
試驗組和對照組治療體股癬, 在第1周, 試驗組臨床治愈率6.06%, 有效率87.88%,真菌學(xué)清除率90.91%; 對照組5.71%，60.00%和88.57%, 兩組間臨床治愈率和真菌清除率比較, 統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異, 而臨床有效率比較, 統(tǒng)計學(xué)上有高度顯著性差異(P<0.01),試驗組明顯優(yōu)于對照組。在第2周, 試驗組分別為48.48%、96.97%和100%; 對照組為31.43%、91.43%和97.14%; 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。在停藥后2周, 試驗組分別為84.85%，100%和100%; 對照組80.00%，100%和100%; 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異。詳見表2。
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3.MIC測定結(jié)果
單純硝酸益康唑?qū)?5株皮膚癬菌的MIC值在0.031～1.0mg·L-1之間;對常見的紅色毛癬菌為0.065～1.0 mg·L-1，對須癬毛癬菌為0.0625～0.25 mg·L-1，對念珠菌的MIC值在0.25～4.0 mg·L-1之間。復(fù)方硝酸益康唑?qū)?5株皮膚癬菌的MIC值在0.01～0.5 mg·L-1之間;對常見的紅色毛癬菌為0.01～0.125 mg·L-1，對須癬毛癬菌為0.031～0.25 mg·L-1，對念珠菌MIC值在0.25～2.0 mg·L-1之間。
4. 安全性評價
試驗組和對照組各有2例出現(xiàn)不良反應(yīng),發(fā)生率分別為2.74%和2.86%, 兩組間比較統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異。不良反應(yīng)均發(fā)生在體股癬患者中,主要表現(xiàn)為原皮損的紅斑和瘙癢加重,停藥后對癥處理緩解。
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討 論
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬, 在第4周, 脫屑癥狀的改善和臨床癥狀和體征的綜合改善明顯優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏; 在停藥后2周, 角化、浸漬和瘙癢癥狀的改善和對臨床癥狀和體征的綜合改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。對體股癬, 在第1周, 瘙癢癥狀的改善和臨床癥狀和體征的綜合改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏; 在停藥后2周, 丘疹癥狀的改善優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。說明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,對其皮損炎癥癥狀的改善早期明顯優(yōu)于單純的硝酸益康唑霜,顯示了其顯著的抗炎作用。
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬,在停藥后2周的臨床有效率優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏;對體股癬在第1周的臨床有效率明顯優(yōu)于單純硝酸益康唑乳膏。說明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬臨床療效較單純硝酸益康唑霜為好。
復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬的真菌清除率在治療的不同階段均與單純硝酸益康唑乳膏相似。復(fù)方硝酸益康唑體外抑菌效果也顯示與單純硝酸益康唑相似甚至略強,表明復(fù)方硝酸益康唑乳膏中的兩種主要成分在10:1濃度比例下其對致病真菌的抑制作用未發(fā)生拮抗。
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有2例體股癬患者在用藥后發(fā)生局部刺激反應(yīng)，而足癬患者中無不良反應(yīng)發(fā)生，可能與部位有關(guān)，有待今后臨床進(jìn)一步觀察。
以上結(jié)果表明復(fù)方硝酸益康唑乳膏治療足癬和體股癬,可在短時間內(nèi)抑制皮膚炎癥反應(yīng),皮損炎癥癥狀早期明顯改善,縮短了療程,提高了療效,且與單純的硝酸益康唑霜有同樣強的抗真菌作用, 耐受性較好, 值得臨床廣泛應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
1.吳紹熙、郭寧如、廖萬清. 現(xiàn)代真菌病診斷治療學(xué). 北京：北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社. 1996;192.
收稿：2000-05-07,修回：2000-08-20, 百拇醫(yī)藥