酒石酸唑吡坦的藥物動力學(xué)和生物利用度研究
作者:宋洪杰 李珍 石晶 范國榮 金桂蘭 胡晉紅
單位:上海長海醫(yī)院臨床藥理室,上海,200433
關(guān)鍵詞:酒石酸唑吡坦;藥代動力學(xué);相對生物利用度
中國臨床藥理學(xué)雜志000212 摘要 10名男性健康志愿者隨機(jī)、交叉、單劑量口服10mg國產(chǎn)和進(jìn)口酒石酸唑吡坦制劑,采用HPLC-熒光檢測法測定血漿藥物濃度,激發(fā)波長為254nm,發(fā)射波長為390nm。藥時曲線符合一室開放模型,國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的Cmax 為121.36±27.38 μg.L-1和 124.40±41.22μg. L-1; Tmax 為 1.52±1.10 h和1.40±1.02h; AUC0-t為 495.62±212.90 h. μg. L-1和 467.29±146.26h.μg. L-1。AUCo-t和 Cmax及對數(shù)轉(zhuǎn)換后經(jīng)三因素方差分析和雙向單側(cè)T檢驗,均無顯著性差異,試驗藥品和對照藥品具有生物等效性,試驗藥品的相對生物利用度為 103.59%±18.60%。
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Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Zolpidem Tartrate Tablet
SONG Hong-Jie,LI ZHen,SHI Jing,FAN Guo-Rong,JIN Gui-Lan,HU Jin-Hong
(Department of Clinical Pharmacology, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai, 200433)
Abstract A single 10mg oral dose of domestic and imported zolpidem tartrate tablet were given to 10 healthy volunteers in randomized crossover study .A high performance liquid chromatographic assay with fluorimetric detection was developed for determining the concentration of zolpidem in human plasma,the excitation and emission wavelengths were 254nm and 390nm.One open compartment model was fitted to the concentration-time curve.The pharmacokinetic parameters of domestic and imported preparations were as follows:Cmax 121.36±27.38μg. L-1, 124.40±41.22μg.L-1; Tmax 1.52±1.10h,1.40±1.02h; AUC0-t 495.62±212.90 h.μg. L-1, 467.29±146.26h.μg. L-1.Variance analysis and two one-sided test were performed to AUCo-t, Cmax, lnAUCo-t, lnCmax.There were no significance.The two preparations were of bioequivalence,the relative bioavailability was 103.59%± 18.60% .
, 百拇醫(yī)藥
Key words zolpidem tartrate; pharmacokinetics; relative bioavailabillity
唑吡坦(zolpidem)是一種新型催眠藥,化學(xué)名為2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺,它是GABAA-苯二氮受體激動劑,選擇性作用于大腦的ω1苯二氮受體亞型,口服后迅速吸收,起效快,半衰期短,副作用小,絕對生物利用度約70%[1,2]。本文采用HPLC-熒光檢測法測定唑吡坦的血藥濃度,并以法國Laboratoires Synthelabo的思諾思為參比制劑,研究了國產(chǎn)酒石酸唑吡坦片劑在健康人體內(nèi)的藥物動力學(xué)和相對生物利用度,用三因素方差分析和雙向單側(cè)T檢驗評價其生物等效性。
材料與方法
1. 儀器與試藥
, http://www.www.srpcoatings.com
日立655系列HPLC儀,包括655A-12型恒流泵, 655B-71型微處理機(jī);島津RF-551熒光檢測器; Rheodyne 7125型進(jìn)樣閥,配以50μl定量管。甲醇 (上海吳涇化工總廠),HPLC級;乙腈 (BDH Laboratory Supplies,England),HPLC級;磷酸二氫鉀,氫氧化鉀,乙醚均為分析純。酒石酸唑吡坦對照品(含量99.3%)和試驗藥品由連云港豪森制藥有限公司提供,每片5mg,批號9712191;對照藥品為法國Laboratoires Synthelabo思諾思,每片10mg,批號 15099。
2. 血漿藥物濃度測定
2.1色譜條件
分析柱: Hypersil ODS2(中科院大連化物所,4.6×200mm, 5μm); 流動相為 乙腈:0.02mol·L-1磷酸二氫鉀(pH 6.0)(40:60);流速1.0ml.min-1;激發(fā)波長254nm,發(fā)射波長390nm;唑吡坦的保留時間為5.89 min,空白血漿、血漿標(biāo)準(zhǔn)品及受試者血樣的HPLC圖譜見圖1所示。
, 百拇醫(yī)藥
Fig 1 HPLC chromatograms of zolpidem
2.2 血樣預(yù)處理
取血漿樣品500μl,置10ml離心管中,加入250μl 0.25mol.L-1 KOH , 振蕩1min,加5ml乙醚,渦旋振蕩2min,于10000r.min-1離心5min,取醚層4ml,轉(zhuǎn)移至5ml離心管中,于37℃水浴氮氣吹干,殘渣用250μl甲醇溶解,50μl 進(jìn)樣。
2.3 分析方法評價
2.3.1 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線及最低檢測限
取健康人空白血漿共 6 份, 依次加入酒石酸唑吡坦標(biāo)準(zhǔn)液使成5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100.0 和 250.0μg.L-1的不同濃度,按前述方法處理后進(jìn)樣, 以所測峰面積對濃度進(jìn)行線性回歸。結(jié)果表明,酒石酸唑吡坦在5.0~250.0μg.L-1范圍內(nèi)線性良好,回歸方程為 A = 625.5069 + 772.5726C, r=0.9995,血漿中最低檢測濃度為2.5μg.L-1 (S/N=3)。
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2.3.2 回收率試驗
空白血漿加入酒石酸唑吡坦標(biāo)準(zhǔn)溶液,使成10.0, 50.0和 250.0μg·L-1,按血漿樣品處理后進(jìn)樣,與相應(yīng)濃度的甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液峰面積相比得到絕對回收率; 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線上求得濃度與實際濃度相比得到相對回收率。結(jié)果見表1所示。
Table 1. Recovery of zolpidem by HPLC assay(n=5)
Absolute recovery
RSD
Relative recovery
RSD
(μg.L-1)
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(%)
(%)
(%)
(%)
10.0
82.14±5.39
6.56
106.64±9.93
9.31
50.0
82.41±0.61
0.74
104.40±0.84
, 百拇醫(yī)藥
0.80
250.0
85.34±1.97
2.31
103.60±2.44
2.36
2.3.3 精密度試驗
同法配制低、中、高三種濃度的血漿標(biāo)準(zhǔn)品 5 份,按同法測定計算方法的日內(nèi)及日間精密度,10.0,50.0,250.0μg.L-1的日內(nèi)精密度分別為9.29%,0.80%,2.35%;日間精密度分別為9.87%,3.89%,2.91%。
3. 健康志愿者選擇
, 百拇醫(yī)藥
男性健康志愿者10名,年齡21~23歲,平均21.90±0.74 歲,體重60~72 kg,平均65.90±4.89 kg,身高170~182 cm,平均175.20±3.16cm,所有志愿者受試前經(jīng)體檢血尿常規(guī)、肝腎功能、X線和心電圖檢查均正常,試驗前一月內(nèi)未服任何藥品,均簽署知情同意書并上報上海長海醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)備案。
4. 試驗設(shè)計及樣本采集
10名健康志愿者隨機(jī)分成2組,空腹單劑量交叉口服國產(chǎn)藥品及進(jìn)口藥品10mg,200ml溫開水送服,用藥后3h進(jìn)食統(tǒng)一餐,并于給藥前及給藥后的0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,9,12h分別取靜脈血2 ml,肝素抗凝后3500r.min-1離心,分離血漿,所有血樣均置-20℃冰箱保存待測,兩次試驗的間隔為1周,受試者在試驗過程中禁食煙酒、咖啡、茶及任何其它藥物,試驗期間保持安靜,盡量減少活動,由試驗單位統(tǒng)一提供低脂肪餐。
, 百拇醫(yī)藥
5. 藥代動力學(xué)參數(shù)和生物利用度計算
受試者血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P87程序經(jīng)計算機(jī)自動迭代擬合,計算藥物動力學(xué)參數(shù),Cmax、Tmax分別為受試者峰濃度和達(dá)峰時間的實測值。用梯形面積法計算國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品藥-時曲線下面積 AUC0-t,以進(jìn)口片劑為對照,求算試驗藥品酒石酸唑吡坦片劑的相對生物利用度。
結(jié) 果
1. 血藥濃度測定
10名健康志愿者口服國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品 10 mg 后,平均血藥濃度-時間曲線見圖2。
Fig 2 Mean plasma concentration-time curves after a single oral administration of 10mg domestic(●)and imported zolpidem (○) in ten healthy volunteers(mean± SD,n=10)
, 百拇醫(yī)藥
2. 藥代動力學(xué)參數(shù) 血藥濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)3p87程序擬合, 酒石酸唑吡坦的國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的體內(nèi)過程符合一室開放模型,得出的有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。
Table 2.Pharmacokinetic parameters of zolpidem (mean±SD,n=10)
Domestic
Imported
Ke(h-1)
0.44±0.12
0.36±0.06
T1/2(h)
, 百拇醫(yī)藥
1.70±0.56
1.96±0.35
Tmax(h)
1.52±1.10
1.40±1.02
Cmax(μg. L-1)
121.36±27.38
124.40±41.22
CL/F(s)(l. h-1)
20.93±11.60
, 百拇醫(yī)藥
22.76±7.56
V/F(c)(l)
49.71±24.80
65.51±29.68
AUC0-t(h.μg. L -1)
495.62±212.90
467.29±146.26
3. 統(tǒng)計分析及相對生物利用度
應(yīng)用新藥統(tǒng)計程序NDST5.0,對主要藥代動力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0-t、 T1/2進(jìn)行配對t檢驗,無顯著性差異(P>0.05);Cmax、AUC0-t經(jīng)方差分析,藥間和序間變異無顯著性差異(P>0.05)。同時對AUC0-t, Cmax 及對數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗,兩種制劑具有生物等效性,相對生物利用度為103.59%± 18.60%,結(jié)果見表3。
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Table 3.Results of two one-sided tests
t1*
t2*
AUC0-t
4.21
2.25
Cmax
2.33
2.97
lnAUC0-t
, 百拇醫(yī)藥
22.93
22.19
lnCmax
12.69
12.63
*P<0.05,critical value of two one-sided tests is 1.858
討 論
本文在參考國外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上[3],優(yōu)化了色譜條件,考察了流動相乙腈-磷酸二氫鉀的不同配比及不同濃度磷酸二氫鉀對色譜行為的影響,建立了適合于唑吡坦血藥濃度測定方法,靈敏度(檢測限2.5μg.L-1)、精密度和準(zhǔn)確度均滿足藥代動力學(xué)研究的要求,同時血樣經(jīng)過萃取處理后,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)無干擾,保證了實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。
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10名健康志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服10mg酒石酸唑吡坦國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品后的血藥濃度-時間曲線顯示,兩藥在體內(nèi)的過程基本相似,符合一室開放模型,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的主要藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著性差異;國外文獻(xiàn)[4,5]報道的藥代動力學(xué)參數(shù)分別為Cmax125μg× L-1、Tmax1.7h、T1/2 2.0h、AUC0-∞ 498h× μg× L-1, 本文的研究結(jié)果與之相近,表明唑吡坦在中國人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程與外國人相似。
劑量口服10mg國產(chǎn)和進(jìn)口制劑的藥時曲線下面積分別為495.62± 212.90 h× μg× L-1和467.29± 146.26h× μg× L-1,國產(chǎn)制劑的相對生物利用度為103.59%± 18.60%,其90%置信區(qū)間為92.81%~114.37%,落在80%~120%之間。同時由表3可見,lnAUC及l(fā)nCmax經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗得到的t1、t2均大于t0.05,證明兩種制劑生物等效。
, 百拇醫(yī)藥
由表2可見,單劑量口服10mg酒石酸唑吡坦得到的藥代動力學(xué)參數(shù)變異均較大,以進(jìn)口片劑為例,Cmax、Tmax和AUC0-t的RSD均大于30%,同時經(jīng)方差分析也表明,它們的個體間變異均有顯著性差異(P<0.05),可見血藥濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)個體間變異較大,同時本實驗中有一名受試者在口服兩種制劑時均出現(xiàn)了惡心、嘔吐的藥物不良反應(yīng),說明此藥的個體反應(yīng)有差異,因此建議臨床使用此藥時應(yīng)根據(jù)病人的具體情況適當(dāng)調(diào)整給藥劑量,以達(dá)到最佳療效。
參 考 文 獻(xiàn)
1.Hoehns JD,Perry PJ.Zolpidem:a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia. Clin Pharm,1993;12:814~828
2.Langtry HD,Benfield P.Zolpidem:a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1990; 40:291~313
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3.Guinebault P,Dubruc C,Hermann P,et al.High-performance liquid chromatographic determination of zolpidem,a new sleep inducer,in biological fluids with fluriometric detection.J Chromatogr,1986,383:206~211
4.Salvà P,Costa J.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem:therapeutic implications.Clin Pharmacokinet,1995; 29: 142~153
5.David J,Greenblatt,Jerold S,et al.Comparative kinetics and dynamics of zaleplon,zolpidem,and placebo.Clin Pharmacol Ther, 1998;64:553~561
1999-08-09
2000-01-05, 百拇醫(yī)藥
單位:上海長海醫(yī)院臨床藥理室,上海,200433
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中國臨床藥理學(xué)雜志000212 摘要 10名男性健康志愿者隨機(jī)、交叉、單劑量口服10mg國產(chǎn)和進(jìn)口酒石酸唑吡坦制劑,采用HPLC-熒光檢測法測定血漿藥物濃度,激發(fā)波長為254nm,發(fā)射波長為390nm。藥時曲線符合一室開放模型,國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的Cmax 為121.36±27.38 μg.L-1和 124.40±41.22μg. L-1; Tmax 為 1.52±1.10 h和1.40±1.02h; AUC0-t為 495.62±212.90 h. μg. L-1和 467.29±146.26h.μg. L-1。AUCo-t和 Cmax及對數(shù)轉(zhuǎn)換后經(jīng)三因素方差分析和雙向單側(cè)T檢驗,均無顯著性差異,試驗藥品和對照藥品具有生物等效性,試驗藥品的相對生物利用度為 103.59%±18.60%。
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Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Zolpidem Tartrate Tablet
SONG Hong-Jie,LI ZHen,SHI Jing,FAN Guo-Rong,JIN Gui-Lan,HU Jin-Hong
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Abstract A single 10mg oral dose of domestic and imported zolpidem tartrate tablet were given to 10 healthy volunteers in randomized crossover study .A high performance liquid chromatographic assay with fluorimetric detection was developed for determining the concentration of zolpidem in human plasma,the excitation and emission wavelengths were 254nm and 390nm.One open compartment model was fitted to the concentration-time curve.The pharmacokinetic parameters of domestic and imported preparations were as follows:Cmax 121.36±27.38μg. L-1, 124.40±41.22μg.L-1; Tmax 1.52±1.10h,1.40±1.02h; AUC0-t 495.62±212.90 h.μg. L-1, 467.29±146.26h.μg. L-1.Variance analysis and two one-sided test were performed to AUCo-t, Cmax, lnAUCo-t, lnCmax.There were no significance.The two preparations were of bioequivalence,the relative bioavailability was 103.59%± 18.60% .
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唑吡坦(zolpidem)是一種新型催眠藥,化學(xué)名為2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺,它是GABAA-苯二氮受體激動劑,選擇性作用于大腦的ω1苯二氮受體亞型,口服后迅速吸收,起效快,半衰期短,副作用小,絕對生物利用度約70%[1,2]。本文采用HPLC-熒光檢測法測定唑吡坦的血藥濃度,并以法國Laboratoires Synthelabo的思諾思為參比制劑,研究了國產(chǎn)酒石酸唑吡坦片劑在健康人體內(nèi)的藥物動力學(xué)和相對生物利用度,用三因素方差分析和雙向單側(cè)T檢驗評價其生物等效性。
材料與方法
1. 儀器與試藥
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日立655系列HPLC儀,包括655A-12型恒流泵, 655B-71型微處理機(jī);島津RF-551熒光檢測器; Rheodyne 7125型進(jìn)樣閥,配以50μl定量管。甲醇 (上海吳涇化工總廠),HPLC級;乙腈 (BDH Laboratory Supplies,England),HPLC級;磷酸二氫鉀,氫氧化鉀,乙醚均為分析純。酒石酸唑吡坦對照品(含量99.3%)和試驗藥品由連云港豪森制藥有限公司提供,每片5mg,批號9712191;對照藥品為法國Laboratoires Synthelabo思諾思,每片10mg,批號 15099。
2. 血漿藥物濃度測定
2.1色譜條件
分析柱: Hypersil ODS2(中科院大連化物所,4.6×200mm, 5μm); 流動相為 乙腈:0.02mol·L-1磷酸二氫鉀(pH 6.0)(40:60);流速1.0ml.min-1;激發(fā)波長254nm,發(fā)射波長390nm;唑吡坦的保留時間為5.89 min,空白血漿、血漿標(biāo)準(zhǔn)品及受試者血樣的HPLC圖譜見圖1所示。
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Fig 1 HPLC chromatograms of zolpidem
2.2 血樣預(yù)處理
取血漿樣品500μl,置10ml離心管中,加入250μl 0.25mol.L-1 KOH , 振蕩1min,加5ml乙醚,渦旋振蕩2min,于10000r.min-1離心5min,取醚層4ml,轉(zhuǎn)移至5ml離心管中,于37℃水浴氮氣吹干,殘渣用250μl甲醇溶解,50μl 進(jìn)樣。
2.3 分析方法評價
2.3.1 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線及最低檢測限
取健康人空白血漿共 6 份, 依次加入酒石酸唑吡坦標(biāo)準(zhǔn)液使成5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100.0 和 250.0μg.L-1的不同濃度,按前述方法處理后進(jìn)樣, 以所測峰面積對濃度進(jìn)行線性回歸。結(jié)果表明,酒石酸唑吡坦在5.0~250.0μg.L-1范圍內(nèi)線性良好,回歸方程為 A = 625.5069 + 772.5726C, r=0.9995,血漿中最低檢測濃度為2.5μg.L-1 (S/N=3)。
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2.3.2 回收率試驗
空白血漿加入酒石酸唑吡坦標(biāo)準(zhǔn)溶液,使成10.0, 50.0和 250.0μg·L-1,按血漿樣品處理后進(jìn)樣,與相應(yīng)濃度的甲醇標(biāo)準(zhǔn)溶液峰面積相比得到絕對回收率; 血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線上求得濃度與實際濃度相比得到相對回收率。結(jié)果見表1所示。
Table 1. Recovery of zolpidem by HPLC assay(n=5)
Absolute recovery
RSD
Relative recovery
RSD
(μg.L-1)
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(%)
(%)
(%)
(%)
10.0
82.14±5.39
6.56
106.64±9.93
9.31
50.0
82.41±0.61
0.74
104.40±0.84
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250.0
85.34±1.97
2.31
103.60±2.44
2.36
2.3.3 精密度試驗
同法配制低、中、高三種濃度的血漿標(biāo)準(zhǔn)品 5 份,按同法測定計算方法的日內(nèi)及日間精密度,10.0,50.0,250.0μg.L-1的日內(nèi)精密度分別為9.29%,0.80%,2.35%;日間精密度分別為9.87%,3.89%,2.91%。
3. 健康志愿者選擇
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男性健康志愿者10名,年齡21~23歲,平均21.90±0.74 歲,體重60~72 kg,平均65.90±4.89 kg,身高170~182 cm,平均175.20±3.16cm,所有志愿者受試前經(jīng)體檢血尿常規(guī)、肝腎功能、X線和心電圖檢查均正常,試驗前一月內(nèi)未服任何藥品,均簽署知情同意書并上報上海長海醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)備案。
4. 試驗設(shè)計及樣本采集
10名健康志愿者隨機(jī)分成2組,空腹單劑量交叉口服國產(chǎn)藥品及進(jìn)口藥品10mg,200ml溫開水送服,用藥后3h進(jìn)食統(tǒng)一餐,并于給藥前及給藥后的0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,9,12h分別取靜脈血2 ml,肝素抗凝后3500r.min-1離心,分離血漿,所有血樣均置-20℃冰箱保存待測,兩次試驗的間隔為1周,受試者在試驗過程中禁食煙酒、咖啡、茶及任何其它藥物,試驗期間保持安靜,盡量減少活動,由試驗單位統(tǒng)一提供低脂肪餐。
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5. 藥代動力學(xué)參數(shù)和生物利用度計算
受試者血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P87程序經(jīng)計算機(jī)自動迭代擬合,計算藥物動力學(xué)參數(shù),Cmax、Tmax分別為受試者峰濃度和達(dá)峰時間的實測值。用梯形面積法計算國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品藥-時曲線下面積 AUC0-t,以進(jìn)口片劑為對照,求算試驗藥品酒石酸唑吡坦片劑的相對生物利用度。
結(jié) 果
1. 血藥濃度測定
10名健康志愿者口服國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品 10 mg 后,平均血藥濃度-時間曲線見圖2。
Fig 2 Mean plasma concentration-time curves after a single oral administration of 10mg domestic(●)and imported zolpidem (○) in ten healthy volunteers(mean± SD,n=10)
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2. 藥代動力學(xué)參數(shù) 血藥濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)3p87程序擬合, 酒石酸唑吡坦的國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的體內(nèi)過程符合一室開放模型,得出的有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)見表2。
Table 2.Pharmacokinetic parameters of zolpidem (mean±SD,n=10)
Domestic
Imported
Ke(h-1)
0.44±0.12
0.36±0.06
T1/2(h)
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1.70±0.56
1.96±0.35
Tmax(h)
1.52±1.10
1.40±1.02
Cmax(μg. L-1)
121.36±27.38
124.40±41.22
CL/F(s)(l. h-1)
20.93±11.60
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22.76±7.56
V/F(c)(l)
49.71±24.80
65.51±29.68
AUC0-t(h.μg. L -1)
495.62±212.90
467.29±146.26
3. 統(tǒng)計分析及相對生物利用度
應(yīng)用新藥統(tǒng)計程序NDST5.0,對主要藥代動力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0-t、 T1/2進(jìn)行配對t檢驗,無顯著性差異(P>0.05);Cmax、AUC0-t經(jīng)方差分析,藥間和序間變異無顯著性差異(P>0.05)。同時對AUC0-t, Cmax 及對數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗,兩種制劑具有生物等效性,相對生物利用度為103.59%± 18.60%,結(jié)果見表3。
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Table 3.Results of two one-sided tests
t1*
t2*
AUC0-t
4.21
2.25
Cmax
2.33
2.97
lnAUC0-t
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22.93
22.19
lnCmax
12.69
12.63
*P<0.05,critical value of two one-sided tests is 1.858
討 論
本文在參考國外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上[3],優(yōu)化了色譜條件,考察了流動相乙腈-磷酸二氫鉀的不同配比及不同濃度磷酸二氫鉀對色譜行為的影響,建立了適合于唑吡坦血藥濃度測定方法,靈敏度(檢測限2.5μg.L-1)、精密度和準(zhǔn)確度均滿足藥代動力學(xué)研究的要求,同時血樣經(jīng)過萃取處理后,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)無干擾,保證了實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。
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10名健康志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服10mg酒石酸唑吡坦國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品后的血藥濃度-時間曲線顯示,兩藥在體內(nèi)的過程基本相似,符合一室開放模型,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的主要藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著性差異;國外文獻(xiàn)[4,5]報道的藥代動力學(xué)參數(shù)分別為Cmax125μg× L-1、Tmax1.7h、T1/2 2.0h、AUC0-∞ 498h× μg× L-1, 本文的研究結(jié)果與之相近,表明唑吡坦在中國人體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程與外國人相似。
劑量口服10mg國產(chǎn)和進(jìn)口制劑的藥時曲線下面積分別為495.62± 212.90 h× μg× L-1和467.29± 146.26h× μg× L-1,國產(chǎn)制劑的相對生物利用度為103.59%± 18.60%,其90%置信區(qū)間為92.81%~114.37%,落在80%~120%之間。同時由表3可見,lnAUC及l(fā)nCmax經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗得到的t1、t2均大于t0.05,證明兩種制劑生物等效。
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由表2可見,單劑量口服10mg酒石酸唑吡坦得到的藥代動力學(xué)參數(shù)變異均較大,以進(jìn)口片劑為例,Cmax、Tmax和AUC0-t的RSD均大于30%,同時經(jīng)方差分析也表明,它們的個體間變異均有顯著性差異(P<0.05),可見血藥濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)個體間變異較大,同時本實驗中有一名受試者在口服兩種制劑時均出現(xiàn)了惡心、嘔吐的藥物不良反應(yīng),說明此藥的個體反應(yīng)有差異,因此建議臨床使用此藥時應(yīng)根據(jù)病人的具體情況適當(dāng)調(diào)整給藥劑量,以達(dá)到最佳療效。
參 考 文 獻(xiàn)
1.Hoehns JD,Perry PJ.Zolpidem:a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia. Clin Pharm,1993;12:814~828
2.Langtry HD,Benfield P.Zolpidem:a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1990; 40:291~313
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3.Guinebault P,Dubruc C,Hermann P,et al.High-performance liquid chromatographic determination of zolpidem,a new sleep inducer,in biological fluids with fluriometric detection.J Chromatogr,1986,383:206~211
4.Salvà P,Costa J.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem:therapeutic implications.Clin Pharmacokinet,1995; 29: 142~153
5.David J,Greenblatt,Jerold S,et al.Comparative kinetics and dynamics of zaleplon,zolpidem,and placebo.Clin Pharmacol Ther, 1998;64:553~561
1999-08-09
2000-01-05, 百拇醫(yī)藥