β-淀粉樣蛋白對(duì)大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡及白介素2表達(dá)的影響
作者：戴永萍 劉春風(fēng) 包仕堯
單位：(215004 蘇州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)
關(guān)鍵詞：Alzheimer��；β淀粉樣蛋白；細(xì)胞凋亡；尼莫的平
江蘇醫(yī)藥000516 【摘要】 目的 研究β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性機(jī)制，特別是對(duì)大鼠海馬和額葉皮層細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bcl-2表達(dá)的影響，以及尼莫的平的作用。方法 將SD大鼠隨機(jī)分模型組、治療組和對(duì)照組。在立體定位下于邁內(nèi)特基底核(NBM)注入Aβ10μg建立Alzheimer病模型，治療組在建立模型后每天腹腔注射尼莫的平至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。對(duì)照組NBM注入等容積生理鹽水。流式細(xì)胞儀DNA含量分析和免疫熒光法檢測(cè)來測(cè)定細(xì)胞群中細(xì)胞凋亡的比例和Bcl-2蛋白的含量，并結(jié)合常規(guī)病理和透射電鏡觀察組織學(xué)改變。結(jié)果 組織學(xué)可見早期凋亡的形態(tài)學(xué)改變。模型組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞凋亡和Bcl-2蛋白含量較對(duì)照組升高；尼莫的平治療后凋亡細(xì)胞減少，但海馬區(qū)仍高于對(duì)照組，Bcl-2蛋白水平有所下調(diào)，接近正常對(duì)照組。結(jié)論 Aβ的神經(jīng)毒性與細(xì)胞凋亡有關(guān)，尼莫的平有一定的治療作用。
, 百拇醫(yī)藥
Alzheimer病(AD)的主要病理特征是患者腦內(nèi)的神經(jīng)炎性斑塊和血管淀粉樣變性。神經(jīng)炎性斑塊的主要成分是含40個(gè)氨基酸殘基的β-淀粉樣蛋白(Aβ)，人們對(duì)它的作用進(jìn)行了大量的研究，提出了AD病因的Aβ學(xué)說，但Aβ的神經(jīng)毒性機(jī)制尚不明確。本文以Aβ注入大鼠NBM建立大鼠AD模型，采用流式細(xì)胞儀(FCM)研究Aβ對(duì)大鼠海馬和額葉皮層細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bcl-2表達(dá)的影響，以及尼莫的平的作用。
材料與方法
一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：健康雄性SD大鼠3～4月齡，體重180～250g，由蘇州醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。隨機(jī)分模型組(n＝9)、尼莫的平治療組(n＝9)和對(duì)照組(n＝10)。
二、模型制備和給藥方法：按我們已報(bào)告的方法[1]參照大鼠腦立體定位圖譜，將10μl的Aβ(RBI，美國(guó))在立體定位儀下注入大鼠邁內(nèi)特基底核(NBM)坐標(biāo)為前囟后1.4mm，旁2.5mm，深7.2mm。對(duì)照組在NBM處注入等容積生理鹽水，尼莫的平治療組在建立模型后即刻給予腹腔注射尼莫的平50μg/100g體重，以后每天注射1次至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，共2周。
, 百拇醫(yī)藥
三、病理組織學(xué)觀察方法：模型組大鼠注入Aβ后2周斷頭取鼠腦海馬、額葉腦組織，HE染色顯微鏡和醋酯鈾-枸櫞酸鉛染色透射電鏡進(jìn)行組織學(xué)觀察。
四、海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞凋亡和Bcl-2蛋白的檢測(cè)：制備后細(xì)胞懸液操作在流式細(xì)胞儀(FCM，EPICS XL型，Coulter，美國(guó))先后作凋亡細(xì)胞和Bcl-2蛋白免疫熒光檢測(cè)分析。
細(xì)胞凋亡檢測(cè)分析：細(xì)胞懸液經(jīng)處理后，上機(jī)作DNA含量的測(cè)定，每個(gè)樣本測(cè)100個(gè)細(xì)胞，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理得出該細(xì)胞群體的DNA含量分布，繪出其直方圖。在G1峰的左側(cè)可以見到凋亡細(xì)胞(亞G1期)峰群，計(jì)算出該群細(xì)胞所占百分?jǐn)?shù)。
Bcl-2蛋白的檢測(cè)：細(xì)胞懸液用細(xì)胞膜打孔劑處理，按操作說明書操作。加入第一抗體(bcl-2兔IgG，)，37℃中孵育60分鐘，按操作說明書操作。PBS清洗后再加第二抗體異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的羊抗兔IgG反應(yīng)60分鐘，再用PBS清洗3次。上機(jī)作免疫熒光強(qiáng)度的檢測(cè)，以熒光指數(shù)(FI)表示Bcl-2蛋白的相對(duì)含量。
, http://www.www.srpcoatings.com
五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：
數(shù)據(jù)以
±s表示。用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。
結(jié)果
一、組織學(xué)改變：HE染色可見海馬和額葉變性的神經(jīng)細(xì)胞和少量膠質(zhì)細(xì)胞增生。透射電鏡下可見一些細(xì)胞膜出現(xiàn)皺縮，細(xì)胞體積正�；蛏钥s小，細(xì)胞核膜完整，染色質(zhì)濃縮，并見邊聚現(xiàn)象。額葉神經(jīng)細(xì)胞也有類似現(xiàn)象。本組未見典型凋亡小體。
二、凋亡細(xì)胞和Bcl-2蛋白測(cè)定：各組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞亞G1期細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和Bcl-2蛋白含量改變見表1。模型組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞亞G1期細(xì)胞和Bcl-2蛋白含量較對(duì)照組升高；尼莫的平治療后亞G1期細(xì)胞下降，但海馬區(qū)仍高于對(duì)照組，Bcl-2水平均有所下調(diào)，接近正常對(duì)照組。
, 百拇醫(yī)藥
表1 各組大鼠海馬和額葉凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和Bcl-2蛋白含量改變 組別
額 葉
海 馬
凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)
Bcl-2蛋白
凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)
Bcl-2蛋白
模型組
9.8±2.9*△
2.87±0.34*△
12.7±4.1**△
, 百拇醫(yī)藥
2.68±0.41**△
治療組
6.1±2.4
1.89±0.27
7.8±3.4*
1.86±0.28
對(duì)照組
5.1±2.1
2.23±0.27
4.8±1.2
2.15±0.28
, http://www.www.srpcoatings.com 與對(duì)照組比較*P<0.01，**P<0.05；與治療組比，△P<0.01
討論
研究表明AD的大多數(shù)癥狀與腦內(nèi)沉積的Aβ毒性作用所造成的神經(jīng)退行性變有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)Aβ是一種有明顯神經(jīng)毒性的短肽，但Aβ致神經(jīng)細(xì)胞喪失是通過凋亡還是通過壞死機(jī)制，尚未有明確的結(jié)論[2]。為研究Aβ的神經(jīng)損傷機(jī)制和藥物的干預(yù)作用，我們將Aβ注入大鼠NBM以建立大鼠AD模型，在已進(jìn)行的行為學(xué)測(cè)試表明了該模型很好地復(fù)制了AD的學(xué)習(xí)記憶缺損，并能引起海馬、額葉局部腦血流量降低[1]。近年來研究表明Alzheimer病(AD)與細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因關(guān)系密切[3，4]。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、AD動(dòng)物模型和AD患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的證據(jù)[3]。但也有不同的意見，認(rèn)為細(xì)胞凋亡并非是AD神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要方式[4]。為此我們采用流式細(xì)胞儀亞“G1”峰檢測(cè)法研究了Aβ對(duì)大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞的影響。亞G1期細(xì)胞在整個(gè)細(xì)胞群中所占的百分?jǐn)?shù)，可以用來比較不同細(xì)胞群之間凋亡細(xì)胞的多少。我們發(fā)現(xiàn)無論海馬還是額葉的神經(jīng)細(xì)胞凋亡都增加，海馬區(qū)更明顯。同樣在組織學(xué)研究中也發(fā)現(xiàn)了早期凋亡的證據(jù)。在Aβ致細(xì)胞損害過程中，有作者發(fā)現(xiàn)Aβ通過干擾細(xì)胞Ca2+的平衡產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。Arispe等[6]的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)合成的Aβ可形成一種跨越脂雙層的離子通道，這些通道可以有效地轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子，而且這種改變?cè)缬诘矸蹣影邏K的形成。由于發(fā)現(xiàn)Aβ可以在脂質(zhì)體上形成鈣離子通道，破壞細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+平衡，因此細(xì)胞內(nèi)游離鈣的增加被認(rèn)為可能是凋亡的早期觸發(fā)因素之一。我們采用尼莫的平抑制了部分細(xì)胞凋亡的發(fā)生，也證實(shí)了Ca2+的重要作用。而不能完全抑制海馬區(qū)細(xì)胞凋亡原因，可能與治療的時(shí)間、藥物劑量以及同時(shí)存在其它機(jī)制有關(guān)。
, http://www.www.srpcoatings.com
細(xì)胞凋亡受到多種基因的調(diào)節(jié)，其中bcl-2是一個(gè)重要的與凋亡相關(guān)的基因。我們發(fā)現(xiàn)注入Aβ后2周模型組大鼠海馬和額葉bcl-2基因表達(dá)增強(qiáng)，應(yīng)用尼莫的平后其表達(dá)的水平有所下調(diào)。這與O’Barr等[7]在AD患者中的觀察結(jié)果基本一致，他們發(fā)現(xiàn)AD患者Bcl-2蛋白表達(dá)水平是非癡呆老年人蛋白表達(dá)的3倍以上；而Su等[8]應(yīng)用免疫組化技術(shù)在AD患者發(fā)現(xiàn)在老年斑周圍Bcl-2表達(dá)上調(diào)，在纖維纏結(jié)神經(jīng)元中其表達(dá)水平下調(diào)。Paradis等[9]用100nM濃度的Aβ加入培養(yǎng)的人海馬神經(jīng)細(xì)胞中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果卻相反，Bcl-2表達(dá)水平下降而Bax升高。這說明bcl-2基因在對(duì)AD中神經(jīng)細(xì)胞凋亡有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗Aβ所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并可能與Aβ濃度或含量有關(guān)。
由此可見，在動(dòng)物模型、細(xì)胞培養(yǎng)以及AD患者的研究中大多數(shù)的結(jié)果都表明Aβ的神經(jīng)毒性與細(xì)胞凋亡以及相關(guān)的基因關(guān)系密切。
參考文獻(xiàn)
, http://www.www.srpcoatings.com
1，劉春風(fēng)，戴永萍，包仕堯，等.Alzheimer病大鼠局部腦血流量與行為學(xué)改變的研究.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1999，12：160-162.
2，Wisniewski T，Ghiso J，F(xiàn)rangine B.Alzheimer’s disease and solubleAβ.Neurobiology of aging，1994，15：143-152.
3，Savitz SI，Rosenbaum DM.Apoptosis in neurological disease.Neurosurgery，1998，42：555-574.
4，Stadelmann C，Bruck W，Bancher C，et al.Alzheimer disease：DNA fragmentation indicates increased neuronal vulnerability，but not apoptosis.J Neuropathol Exp Neurol，1998，57：456-464.
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5，F(xiàn)u W，Luo H，Parthasarathy S，et al.Catecholamines potentiate amyloid beta-peptide neurotoxicity：involve-ment of oxidative stress，mitochondrial dysfunction，and perturbed calcium homeostasis.Neurobiol Dis，1998，5：229-243.
6，Arispe N，Rojas E，Pollard H.Alzheimer’s disease amyloid beta protein forms calcium channeles in bilayer membranes：blockade by tromethamine and aluminum.Proc Natl Acad Sci USA，1993，90：567-571.
7，O’Barr S，Schultz J，Rogers J.Expression of the protoncogene bcl-2 in Alzheimer’s disease brain.Neurobiol Aging，1996，17：131-136.
, 百拇醫(yī)藥
8，Su JH，Deng G，Cotman CW.Bax protein expression is increased in Alzheimer’s brain：correlations with DNA damage，Bcl-2 expression，and brain pathology.J Neuropathol Exp Neurol，1997，56：86-93.
9，Paradis E，Douillard H，Koutroumanis M，et al.Amyloid beta peptide of Alzheimer’s disease downregulates Bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons.J Neurosci，1996，16：7533-7539.
(收稿：1999-09-20 修回：1999-11-09), 百拇醫(yī)藥
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關(guān)鍵詞：Alzheimer��；β淀粉樣蛋白；細(xì)胞凋亡；尼莫的平
江蘇醫(yī)藥000516 【摘要】 目的 研究β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性機(jī)制，特別是對(duì)大鼠海馬和額葉皮層細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bcl-2表達(dá)的影響，以及尼莫的平的作用。方法 將SD大鼠隨機(jī)分模型組、治療組和對(duì)照組。在立體定位下于邁內(nèi)特基底核(NBM)注入Aβ10μg建立Alzheimer病模型，治療組在建立模型后每天腹腔注射尼莫的平至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。對(duì)照組NBM注入等容積生理鹽水。流式細(xì)胞儀DNA含量分析和免疫熒光法檢測(cè)來測(cè)定細(xì)胞群中細(xì)胞凋亡的比例和Bcl-2蛋白的含量，并結(jié)合常規(guī)病理和透射電鏡觀察組織學(xué)改變。結(jié)果 組織學(xué)可見早期凋亡的形態(tài)學(xué)改變。模型組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞凋亡和Bcl-2蛋白含量較對(duì)照組升高；尼莫的平治療后凋亡細(xì)胞減少，但海馬區(qū)仍高于對(duì)照組，Bcl-2蛋白水平有所下調(diào)，接近正常對(duì)照組。結(jié)論 Aβ的神經(jīng)毒性與細(xì)胞凋亡有關(guān)，尼莫的平有一定的治療作用。
, 百拇醫(yī)藥
Alzheimer病(AD)的主要病理特征是患者腦內(nèi)的神經(jīng)炎性斑塊和血管淀粉樣變性。神經(jīng)炎性斑塊的主要成分是含40個(gè)氨基酸殘基的β-淀粉樣蛋白(Aβ)，人們對(duì)它的作用進(jìn)行了大量的研究，提出了AD病因的Aβ學(xué)說，但Aβ的神經(jīng)毒性機(jī)制尚不明確。本文以Aβ注入大鼠NBM建立大鼠AD模型，采用流式細(xì)胞儀(FCM)研究Aβ對(duì)大鼠海馬和額葉皮層細(xì)胞凋亡相關(guān)基因bcl-2表達(dá)的影響，以及尼莫的平的作用。
材料與方法
一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：健康雄性SD大鼠3～4月齡，體重180～250g，由蘇州醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。隨機(jī)分模型組(n＝9)、尼莫的平治療組(n＝9)和對(duì)照組(n＝10)。
二、模型制備和給藥方法：按我們已報(bào)告的方法[1]參照大鼠腦立體定位圖譜，將10μl的Aβ(RBI，美國(guó))在立體定位儀下注入大鼠邁內(nèi)特基底核(NBM)坐標(biāo)為前囟后1.4mm，旁2.5mm，深7.2mm。對(duì)照組在NBM處注入等容積生理鹽水，尼莫的平治療組在建立模型后即刻給予腹腔注射尼莫的平50μg/100g體重，以后每天注射1次至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，共2周。
, 百拇醫(yī)藥
三、病理組織學(xué)觀察方法：模型組大鼠注入Aβ后2周斷頭取鼠腦海馬、額葉腦組織，HE染色顯微鏡和醋酯鈾-枸櫞酸鉛染色透射電鏡進(jìn)行組織學(xué)觀察。
四、海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞凋亡和Bcl-2蛋白的檢測(cè)：制備后細(xì)胞懸液操作在流式細(xì)胞儀(FCM，EPICS XL型，Coulter，美國(guó))先后作凋亡細(xì)胞和Bcl-2蛋白免疫熒光檢測(cè)分析。
細(xì)胞凋亡檢測(cè)分析：細(xì)胞懸液經(jīng)處理后，上機(jī)作DNA含量的測(cè)定，每個(gè)樣本測(cè)100個(gè)細(xì)胞，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理得出該細(xì)胞群體的DNA含量分布，繪出其直方圖。在G1峰的左側(cè)可以見到凋亡細(xì)胞(亞G1期)峰群，計(jì)算出該群細(xì)胞所占百分?jǐn)?shù)。
Bcl-2蛋白的檢測(cè)：細(xì)胞懸液用細(xì)胞膜打孔劑處理，按操作說明書操作。加入第一抗體(bcl-2兔IgG，)，37℃中孵育60分鐘，按操作說明書操作。PBS清洗后再加第二抗體異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的羊抗兔IgG反應(yīng)60分鐘，再用PBS清洗3次。上機(jī)作免疫熒光強(qiáng)度的檢測(cè)，以熒光指數(shù)(FI)表示Bcl-2蛋白的相對(duì)含量。
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五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：
數(shù)據(jù)以
±s表示。用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。結(jié)果
一、組織學(xué)改變：HE染色可見海馬和額葉變性的神經(jīng)細(xì)胞和少量膠質(zhì)細(xì)胞增生。透射電鏡下可見一些細(xì)胞膜出現(xiàn)皺縮，細(xì)胞體積正�；蛏钥s小，細(xì)胞核膜完整，染色質(zhì)濃縮，并見邊聚現(xiàn)象。額葉神經(jīng)細(xì)胞也有類似現(xiàn)象。本組未見典型凋亡小體。
二、凋亡細(xì)胞和Bcl-2蛋白測(cè)定：各組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞亞G1期細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和Bcl-2蛋白含量改變見表1。模型組大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞亞G1期細(xì)胞和Bcl-2蛋白含量較對(duì)照組升高；尼莫的平治療后亞G1期細(xì)胞下降，但海馬區(qū)仍高于對(duì)照組，Bcl-2水平均有所下調(diào)，接近正常對(duì)照組。
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表1 各組大鼠海馬和額葉凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和Bcl-2蛋白含量改變 組別
額 葉
海 馬
凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)
Bcl-2蛋白
凋亡細(xì)胞百分?jǐn)?shù)
Bcl-2蛋白
模型組
9.8±2.9*△
2.87±0.34*△
12.7±4.1**△
, 百拇醫(yī)藥
2.68±0.41**△
治療組
6.1±2.4
1.89±0.27
7.8±3.4*
1.86±0.28
對(duì)照組
5.1±2.1
2.23±0.27
4.8±1.2
2.15±0.28
, http://www.www.srpcoatings.com 與對(duì)照組比較*P<0.01，**P<0.05；與治療組比，△P<0.01
討論
研究表明AD的大多數(shù)癥狀與腦內(nèi)沉積的Aβ毒性作用所造成的神經(jīng)退行性變有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)Aβ是一種有明顯神經(jīng)毒性的短肽，但Aβ致神經(jīng)細(xì)胞喪失是通過凋亡還是通過壞死機(jī)制，尚未有明確的結(jié)論[2]。為研究Aβ的神經(jīng)損傷機(jī)制和藥物的干預(yù)作用，我們將Aβ注入大鼠NBM以建立大鼠AD模型，在已進(jìn)行的行為學(xué)測(cè)試表明了該模型很好地復(fù)制了AD的學(xué)習(xí)記憶缺損，并能引起海馬、額葉局部腦血流量降低[1]。近年來研究表明Alzheimer病(AD)與細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因關(guān)系密切[3，4]。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、AD動(dòng)物模型和AD患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的證據(jù)[3]。但也有不同的意見，認(rèn)為細(xì)胞凋亡并非是AD神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要方式[4]。為此我們采用流式細(xì)胞儀亞“G1”峰檢測(cè)法研究了Aβ對(duì)大鼠海馬、額葉神經(jīng)細(xì)胞的影響。亞G1期細(xì)胞在整個(gè)細(xì)胞群中所占的百分?jǐn)?shù)，可以用來比較不同細(xì)胞群之間凋亡細(xì)胞的多少。我們發(fā)現(xiàn)無論海馬還是額葉的神經(jīng)細(xì)胞凋亡都增加，海馬區(qū)更明顯。同樣在組織學(xué)研究中也發(fā)現(xiàn)了早期凋亡的證據(jù)。在Aβ致細(xì)胞損害過程中，有作者發(fā)現(xiàn)Aβ通過干擾細(xì)胞Ca2+的平衡產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。Arispe等[6]的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)合成的Aβ可形成一種跨越脂雙層的離子通道，這些通道可以有效地轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子，而且這種改變?cè)缬诘矸蹣影邏K的形成。由于發(fā)現(xiàn)Aβ可以在脂質(zhì)體上形成鈣離子通道，破壞細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+平衡，因此細(xì)胞內(nèi)游離鈣的增加被認(rèn)為可能是凋亡的早期觸發(fā)因素之一。我們采用尼莫的平抑制了部分細(xì)胞凋亡的發(fā)生，也證實(shí)了Ca2+的重要作用。而不能完全抑制海馬區(qū)細(xì)胞凋亡原因，可能與治療的時(shí)間、藥物劑量以及同時(shí)存在其它機(jī)制有關(guān)。
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細(xì)胞凋亡受到多種基因的調(diào)節(jié)，其中bcl-2是一個(gè)重要的與凋亡相關(guān)的基因。我們發(fā)現(xiàn)注入Aβ后2周模型組大鼠海馬和額葉bcl-2基因表達(dá)增強(qiáng)，應(yīng)用尼莫的平后其表達(dá)的水平有所下調(diào)。這與O’Barr等[7]在AD患者中的觀察結(jié)果基本一致，他們發(fā)現(xiàn)AD患者Bcl-2蛋白表達(dá)水平是非癡呆老年人蛋白表達(dá)的3倍以上；而Su等[8]應(yīng)用免疫組化技術(shù)在AD患者發(fā)現(xiàn)在老年斑周圍Bcl-2表達(dá)上調(diào)，在纖維纏結(jié)神經(jīng)元中其表達(dá)水平下調(diào)。Paradis等[9]用100nM濃度的Aβ加入培養(yǎng)的人海馬神經(jīng)細(xì)胞中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果卻相反，Bcl-2表達(dá)水平下降而Bax升高。這說明bcl-2基因在對(duì)AD中神經(jīng)細(xì)胞凋亡有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗Aβ所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并可能與Aβ濃度或含量有關(guān)。
由此可見，在動(dòng)物模型、細(xì)胞培養(yǎng)以及AD患者的研究中大多數(shù)的結(jié)果都表明Aβ的神經(jīng)毒性與細(xì)胞凋亡以及相關(guān)的基因關(guān)系密切。
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(收稿：1999-09-20 修回：1999-11-09), 百拇醫(yī)藥