阿爾茨海默病與膽堿酯酶
作者：魏婉麗 孫曼霽
單位：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所 北京 100850
關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病(Alzheimer’s)；膽堿酯酶；膽堿酯酶抑制劑
摘要 膽堿酯酶 摘要 膽堿酯酶(ChE)在阿爾茨海默病(Alzheimer's，AD)的形成、診斷及治療中起著重要的作用：在乙酰膽堿酯酶(AChE)的啟動(dòng)及丁酰膽堿酯酶(BChE)的協(xié)助下，β-淀粉樣蛋白(A-β)與載脂蛋白E結(jié)合并沉積于腦內(nèi)，形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)；應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療AD有一定效果；根據(jù)膽堿酯酶結(jié)構(gòu)，利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可設(shè)計(jì)合成新型抑制AChE藥物。
阿爾茨海默病(Alzheimer's，AD)是一種多發(fā)生于老年人中的緩慢進(jìn)行性、智能衰退性疾病，其病理特征為β-淀粉樣蛋白(A-β)沉積腦內(nèi)形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔1〕，約占癡呆病人的40%～60%。其發(fā)病機(jī)理與乙酰膽堿(ACh)、興奮性氨基酸、5-羥色胺、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)，其中膽堿能系統(tǒng)功能缺陷尤為突出。增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能可改善AD病人的臨床癥狀〔2〕。本文就膽堿酯酶(ChE)在AD的發(fā)病機(jī)理及治療中的作用綜述如下。
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1 AD的發(fā)病機(jī)理與膽堿酯酶
ChE分兩類(lèi)。一為真性膽堿酯酶，乙酰膽堿酯酶(AChE)，主要水解神經(jīng)遞質(zhì)(ACh)；二為假性膽堿酯酶，丁酰膽堿酯酶(BChE)。研究表明前腦基底核的膽堿能神經(jīng)原、海馬和它們之間的通路，是學(xué)習(xí)記憶功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；AD病人尸檢和腦活檢分析結(jié)果顯示前腦基底核內(nèi)膽堿能神經(jīng)原有70%～80%損毀或死亡；突觸前ACh合成、膽堿乙�；富盍�、煙堿受體、突觸前受體和膽堿攝取功能均明顯減少，腦組織中ACh減少的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔2，3〕；提示分解ACh的膽堿酯酶在AD的形成過(guò)程中起作用。Berri等用大腦神經(jīng)組織中過(guò)量表達(dá)的AChE轉(zhuǎn)基因鼠〔4〕，說(shuō)明AChE在認(rèn)知障礙的形成中起著重要的作用。Smith等發(fā)現(xiàn)在AD病人損傷的不同腦神經(jīng)組織中都有AChE存在〔5〕，CNS中膽堿酯酶的活性顯著降低，以G4型AChE減少為主，減少活性占10%～60%，而G1、A8、A12卻相對(duì)稍有增加〔6，7〕，增加的活性占4%〔6〕。AD病人腦中高活性AChE多集聚在神經(jīng)斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)處〔8〕。Massoulie等報(bào)道AChE在神經(jīng)末稍突觸前以可溶性形式分泌并與分泌型A-β樣淀粉蛋白共沉積是老年斑形成的早期過(guò)程〔9〕。在體外合成A-β肽片，發(fā)現(xiàn)其聚積形成淀粉樣纖維的形式與AD病人腦中的形式相同〔10〕，A-β肽的Glu22 Gln突變體在Dutch形淀粉樣變病人中能增加淀粉樣纖維沉積的形成〔11〕，A-β肽中單個(gè)氨基酸Val-18-Ala的突變能增加其α-螺旋的卷曲度并顯著減少淀粉樣纖維的形成〔12〕，而牛腦AChE、人及鼠重組AChE，能增加天然A-β1～40及突變體A-β-Val-18-Ala形成淀粉樣纖維沉積，說(shuō)明AChE在A-β淀粉樣蛋白纖維沉積中起著一個(gè)有效啟動(dòng)因子的作用〔13〕。AChE這種啟動(dòng)因子樣作用可被作用于外周陰離子部位的特異抑制劑Propidium所抑制，而不能被作用于活性中心部位的特異抑制劑edrophonium抑制，說(shuō)明AChE啟動(dòng)A-β形成淀粉樣纖維沉積是通過(guò)外周陰離子部位而起作用的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ACh減少，可使淀粉樣前體蛋白的mRNA水平升高，致使腦中及腦脊液中淀粉樣前體蛋白增加，A-β淀粉樣蛋白形成及沉積不斷增加〔14〕，AD進(jìn)行性發(fā)展。
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BChE同AChE一樣，與A-β蛋白共存于老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中〔15，16〕，但BChE不能啟動(dòng)A-β1～40及A-β-Val-18 Ala突變體的纖維樣沉積，可能是因?yàn)锽ChE缺少AChE外周部位的芳香氨基酸Tyr72，Tyr124，Trp286。研究發(fā)現(xiàn)在腦的胚胎發(fā)育過(guò)程中，在脊柱的體軸伸入到神經(jīng)管以前，BChE的表達(dá)稍早于AChE，BChE可促進(jìn)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，并且能調(diào)節(jié)AChE的表達(dá)，而AChE只起著指導(dǎo)和穩(wěn)定體軸生長(zhǎng)的作用〔17〕。Layer認(rèn)為在AD病人腦病變中，BChE也起著像胚胎發(fā)育過(guò)程中相似的作用，能促進(jìn)老年斑中細(xì)胞的增殖并上調(diào)AChE的表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)BChE出現(xiàn)在老年斑形成前期，參與了A-β淀粉樣蛋白沉積從良性到惡性轉(zhuǎn)變的傳遞過(guò)程〔15〕。Small等報(bào)道BChE還起著細(xì)胞與細(xì)胞以及其它物質(zhì)的粘附因子作用，這在老年斑形成中也占一定的地位〔18〕。
綜上所述，AD病人腦中可能出現(xiàn)以下病理變化：A-β前體基因突變或α分泌酶活性過(guò)高，產(chǎn)生過(guò)多分泌型A-β淀粉樣蛋白，它在AChE啟動(dòng)及BChE協(xié)助下與載脂蛋白E結(jié)合沉積腦內(nèi)，尤其是沉積在學(xué)習(xí)記憶中樞前腦基底核和海馬區(qū)，使此部位膽堿能神經(jīng)原損毀以至死亡，中樞及整個(gè)腦組織中ACh減少，出現(xiàn)智能障礙，形成癡呆。
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2 AD的治療與膽堿酯酶
AD發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療的目的主要是改善認(rèn)知功能障礙，提高病人的生活能力。目前采用抗淀粉樣蛋白沉積，改善膽堿能功能，調(diào)節(jié)興奮性氨基酸谷氨酸、抗氧化劑、鈣拮抗劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、免疫療法及螯合劑療法等〔19〕。改善膽堿能系統(tǒng)缺陷研究最多，主要通過(guò)增加ACh前體(如Lecithin)給予膽堿能激動(dòng)劑、促進(jìn)ACh釋放、抑制ACh降解增加腦ACh含量。其中膽堿酯酶抑制劑(CHEI)，應(yīng)用最多，例如毒扁豆堿(physostigmine)、四氫氨基吖啶(Tacrine,THA)、石杉?jí)A甲(Huperzine A)、velnacrine,加蘭他敏(galanthamine)等。毒扁豆堿是較早應(yīng)用的一種可逆性ChEI藥物，在一個(gè)短時(shí)期內(nèi)可顯著改善AD病人認(rèn)知能力，但是膽堿能系統(tǒng)副作用大，給藥次數(shù)多且血漿中藥物濃度變化大〔20〕。Velnacrine是THA1位羥基代謝物，能改善AD病人的臨床表現(xiàn)，但肝毒性很大〔21〕。加蘭他敏是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性AChEI，不抑制BChE，半衰期比毒扁豆堿長(zhǎng)。研究表明加蘭他敏及其衍生物效果好且安全，但也有相反報(bào)道〔22〕。石杉?jí)A甲對(duì)AChE有選擇性抑制，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)AD病人的記憶障礙有改善作用。THA是一個(gè)合成的中樞性非競(jìng)爭(zhēng)的可逆性抑制ChE的藥物，1981 Sammers等首次應(yīng)用治療AD病人。有人認(rèn)為此藥對(duì)AChE抑制選擇性不強(qiáng)且有肝臟、胃腸系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)方面的副作用。但近十年來(lái)一直用于AD病人，使其臨床表現(xiàn)改善或不再發(fā)展，延長(zhǎng)壽命，降低死亡率，提示治療作用大于副作用〔18，23〕。
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THA可抑制血漿及組織中的ChE，直接作用于膽堿能毒蕈堿受體(M)及煙堿受體(N)，通過(guò)M1受體作用促進(jìn)ACh的釋放，可有效降低淀粉樣前體蛋白斷裂水解形成A-β，減少淀粉樣前體蛋白及老年斑中A-β淀粉樣蛋白的形成〔18〕，降低在老年斑中與A-β結(jié)合的載脂蛋白APO E4的水平〔25〕。但THA并不是對(duì)所有AD病人都有理想療效。目前認(rèn)為ChEI在抑制中樞ChE的同時(shí)也抑制外周ChE，引起一系列外周膽堿能系統(tǒng)副作用。學(xué)者們還認(rèn)為選擇性抑制AChE藥物比雙抑制AChE及BChE藥物副作用小，因?yàn)镃NS中主要存在AChE。
尋找治療AD新藥的方向?yàn)椋孩籴槍?duì)AChE的特異性抑制劑，②易透過(guò)血腦屏障增加CNS尤其是老年斑及纖維纏結(jié)內(nèi)濃度的ChEI〔26，27〕。有人用配體和酶對(duì)接的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)THA既結(jié)合于AChE的催化活性位點(diǎn)又可結(jié)合于外周部位(Trp 279， Tyr 70， phe 290)，而THA不與BChE的外周部位結(jié)合。根據(jù)這一特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了THA類(lèi)似物，既和AChE外周低親和力部位結(jié)合又和催化位點(diǎn)高親和力部位結(jié)合的雙四氫氨基吖啶(Bis-tetra hyolroaminacrine)化合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)AChE的選擇性是THA的10，000倍，強(qiáng)度是THA的1000倍〔28〕。
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3 檢測(cè)ChE活性在AD診治中的作用
研究發(fā)現(xiàn)AD病人腦脊液中AChE及BChE水平均很低，可作為AD病人輔助診斷指標(biāo)。如發(fā)現(xiàn)腦脊液中ChE水平低，即使未出現(xiàn)AD臨床表現(xiàn)及病理改變也表明處于AD病前期，應(yīng)定期檢測(cè)及早預(yù)防〔29〕。應(yīng)用ChEI治療AD時(shí)，紅細(xì)胞AChE及血清BChE和藥物的用量、治療效果及副作用都有很高的相關(guān)性。監(jiān)測(cè)其活性水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量及治療方案可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高療效〔30〕。
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(收稿：1998-10-08), http://www.www.srpcoatings.com
單位：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所 北京 100850
關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病(Alzheimer’s)；膽堿酯酶；膽堿酯酶抑制劑
摘要 膽堿酯酶 摘要 膽堿酯酶(ChE)在阿爾茨海默病(Alzheimer's，AD)的形成、診斷及治療中起著重要的作用：在乙酰膽堿酯酶(AChE)的啟動(dòng)及丁酰膽堿酯酶(BChE)的協(xié)助下，β-淀粉樣蛋白(A-β)與載脂蛋白E結(jié)合并沉積于腦內(nèi)，形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)；應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療AD有一定效果；根據(jù)膽堿酯酶結(jié)構(gòu)，利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)可設(shè)計(jì)合成新型抑制AChE藥物。
阿爾茨海默病(Alzheimer's，AD)是一種多發(fā)生于老年人中的緩慢進(jìn)行性、智能衰退性疾病，其病理特征為β-淀粉樣蛋白(A-β)沉積腦內(nèi)形成老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔1〕，約占癡呆病人的40%～60%。其發(fā)病機(jī)理與乙酰膽堿(ACh)、興奮性氨基酸、5-羥色胺、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)，其中膽堿能系統(tǒng)功能缺陷尤為突出。增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能可改善AD病人的臨床癥狀〔2〕。本文就膽堿酯酶(ChE)在AD的發(fā)病機(jī)理及治療中的作用綜述如下。
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1 AD的發(fā)病機(jī)理與膽堿酯酶
ChE分兩類(lèi)。一為真性膽堿酯酶，乙酰膽堿酯酶(AChE)，主要水解神經(jīng)遞質(zhì)(ACh)；二為假性膽堿酯酶，丁酰膽堿酯酶(BChE)。研究表明前腦基底核的膽堿能神經(jīng)原、海馬和它們之間的通路，是學(xué)習(xí)記憶功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；AD病人尸檢和腦活檢分析結(jié)果顯示前腦基底核內(nèi)膽堿能神經(jīng)原有70%～80%損毀或死亡；突觸前ACh合成、膽堿乙�；富盍�、煙堿受體、突觸前受體和膽堿攝取功能均明顯減少，腦組織中ACh減少的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔2，3〕；提示分解ACh的膽堿酯酶在AD的形成過(guò)程中起作用。Berri等用大腦神經(jīng)組織中過(guò)量表達(dá)的AChE轉(zhuǎn)基因鼠〔4〕，說(shuō)明AChE在認(rèn)知障礙的形成中起著重要的作用。Smith等發(fā)現(xiàn)在AD病人損傷的不同腦神經(jīng)組織中都有AChE存在〔5〕，CNS中膽堿酯酶的活性顯著降低，以G4型AChE減少為主，減少活性占10%～60%，而G1、A8、A12卻相對(duì)稍有增加〔6，7〕，增加的活性占4%〔6〕。AD病人腦中高活性AChE多集聚在神經(jīng)斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)處〔8〕。Massoulie等報(bào)道AChE在神經(jīng)末稍突觸前以可溶性形式分泌并與分泌型A-β樣淀粉蛋白共沉積是老年斑形成的早期過(guò)程〔9〕。在體外合成A-β肽片，發(fā)現(xiàn)其聚積形成淀粉樣纖維的形式與AD病人腦中的形式相同〔10〕，A-β肽的Glu22 Gln突變體在Dutch形淀粉樣變病人中能增加淀粉樣纖維沉積的形成〔11〕，A-β肽中單個(gè)氨基酸Val-18-Ala的突變能增加其α-螺旋的卷曲度并顯著減少淀粉樣纖維的形成〔12〕，而牛腦AChE、人及鼠重組AChE，能增加天然A-β1～40及突變體A-β-Val-18-Ala形成淀粉樣纖維沉積，說(shuō)明AChE在A-β淀粉樣蛋白纖維沉積中起著一個(gè)有效啟動(dòng)因子的作用〔13〕。AChE這種啟動(dòng)因子樣作用可被作用于外周陰離子部位的特異抑制劑Propidium所抑制，而不能被作用于活性中心部位的特異抑制劑edrophonium抑制，說(shuō)明AChE啟動(dòng)A-β形成淀粉樣纖維沉積是通過(guò)外周陰離子部位而起作用的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ACh減少，可使淀粉樣前體蛋白的mRNA水平升高，致使腦中及腦脊液中淀粉樣前體蛋白增加，A-β淀粉樣蛋白形成及沉積不斷增加〔14〕，AD進(jìn)行性發(fā)展。
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BChE同AChE一樣，與A-β蛋白共存于老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中〔15，16〕，但BChE不能啟動(dòng)A-β1～40及A-β-Val-18 Ala突變體的纖維樣沉積，可能是因?yàn)锽ChE缺少AChE外周部位的芳香氨基酸Tyr72，Tyr124，Trp286。研究發(fā)現(xiàn)在腦的胚胎發(fā)育過(guò)程中，在脊柱的體軸伸入到神經(jīng)管以前，BChE的表達(dá)稍早于AChE，BChE可促進(jìn)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，并且能調(diào)節(jié)AChE的表達(dá)，而AChE只起著指導(dǎo)和穩(wěn)定體軸生長(zhǎng)的作用〔17〕。Layer認(rèn)為在AD病人腦病變中，BChE也起著像胚胎發(fā)育過(guò)程中相似的作用，能促進(jìn)老年斑中細(xì)胞的增殖并上調(diào)AChE的表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)BChE出現(xiàn)在老年斑形成前期，參與了A-β淀粉樣蛋白沉積從良性到惡性轉(zhuǎn)變的傳遞過(guò)程〔15〕。Small等報(bào)道BChE還起著細(xì)胞與細(xì)胞以及其它物質(zhì)的粘附因子作用，這在老年斑形成中也占一定的地位〔18〕。
綜上所述，AD病人腦中可能出現(xiàn)以下病理變化：A-β前體基因突變或α分泌酶活性過(guò)高，產(chǎn)生過(guò)多分泌型A-β淀粉樣蛋白，它在AChE啟動(dòng)及BChE協(xié)助下與載脂蛋白E結(jié)合沉積腦內(nèi)，尤其是沉積在學(xué)習(xí)記憶中樞前腦基底核和海馬區(qū)，使此部位膽堿能神經(jīng)原損毀以至死亡，中樞及整個(gè)腦組織中ACh減少，出現(xiàn)智能障礙，形成癡呆。
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2 AD的治療與膽堿酯酶
AD發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療的目的主要是改善認(rèn)知功能障礙，提高病人的生活能力。目前采用抗淀粉樣蛋白沉積，改善膽堿能功能，調(diào)節(jié)興奮性氨基酸谷氨酸、抗氧化劑、鈣拮抗劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、免疫療法及螯合劑療法等〔19〕。改善膽堿能系統(tǒng)缺陷研究最多，主要通過(guò)增加ACh前體(如Lecithin)給予膽堿能激動(dòng)劑、促進(jìn)ACh釋放、抑制ACh降解增加腦ACh含量。其中膽堿酯酶抑制劑(CHEI)，應(yīng)用最多，例如毒扁豆堿(physostigmine)、四氫氨基吖啶(Tacrine,THA)、石杉?jí)A甲(Huperzine A)、velnacrine,加蘭他敏(galanthamine)等。毒扁豆堿是較早應(yīng)用的一種可逆性ChEI藥物，在一個(gè)短時(shí)期內(nèi)可顯著改善AD病人認(rèn)知能力，但是膽堿能系統(tǒng)副作用大，給藥次數(shù)多且血漿中藥物濃度變化大〔20〕。Velnacrine是THA1位羥基代謝物，能改善AD病人的臨床表現(xiàn)，但肝毒性很大〔21〕。加蘭他敏是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性AChEI，不抑制BChE，半衰期比毒扁豆堿長(zhǎng)。研究表明加蘭他敏及其衍生物效果好且安全，但也有相反報(bào)道〔22〕。石杉?jí)A甲對(duì)AChE有選擇性抑制，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)AD病人的記憶障礙有改善作用。THA是一個(gè)合成的中樞性非競(jìng)爭(zhēng)的可逆性抑制ChE的藥物，1981 Sammers等首次應(yīng)用治療AD病人。有人認(rèn)為此藥對(duì)AChE抑制選擇性不強(qiáng)且有肝臟、胃腸系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)方面的副作用。但近十年來(lái)一直用于AD病人，使其臨床表現(xiàn)改善或不再發(fā)展，延長(zhǎng)壽命，降低死亡率，提示治療作用大于副作用〔18，23〕。
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THA可抑制血漿及組織中的ChE，直接作用于膽堿能毒蕈堿受體(M)及煙堿受體(N)，通過(guò)M1受體作用促進(jìn)ACh的釋放，可有效降低淀粉樣前體蛋白斷裂水解形成A-β，減少淀粉樣前體蛋白及老年斑中A-β淀粉樣蛋白的形成〔18〕，降低在老年斑中與A-β結(jié)合的載脂蛋白APO E4的水平〔25〕。但THA并不是對(duì)所有AD病人都有理想療效。目前認(rèn)為ChEI在抑制中樞ChE的同時(shí)也抑制外周ChE，引起一系列外周膽堿能系統(tǒng)副作用。學(xué)者們還認(rèn)為選擇性抑制AChE藥物比雙抑制AChE及BChE藥物副作用小，因?yàn)镃NS中主要存在AChE。
尋找治療AD新藥的方向?yàn)椋孩籴槍?duì)AChE的特異性抑制劑，②易透過(guò)血腦屏障增加CNS尤其是老年斑及纖維纏結(jié)內(nèi)濃度的ChEI〔26，27〕。有人用配體和酶對(duì)接的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)THA既結(jié)合于AChE的催化活性位點(diǎn)又可結(jié)合于外周部位(Trp 279， Tyr 70， phe 290)，而THA不與BChE的外周部位結(jié)合。根據(jù)這一特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了THA類(lèi)似物，既和AChE外周低親和力部位結(jié)合又和催化位點(diǎn)高親和力部位結(jié)合的雙四氫氨基吖啶(Bis-tetra hyolroaminacrine)化合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)AChE的選擇性是THA的10，000倍，強(qiáng)度是THA的1000倍〔28〕。
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3 檢測(cè)ChE活性在AD診治中的作用
研究發(fā)現(xiàn)AD病人腦脊液中AChE及BChE水平均很低，可作為AD病人輔助診斷指標(biāo)。如發(fā)現(xiàn)腦脊液中ChE水平低，即使未出現(xiàn)AD臨床表現(xiàn)及病理改變也表明處于AD病前期，應(yīng)定期檢測(cè)及早預(yù)防〔29〕。應(yīng)用ChEI治療AD時(shí)，紅細(xì)胞AChE及血清BChE和藥物的用量、治療效果及副作用都有很高的相關(guān)性。監(jiān)測(cè)其活性水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量及治療方案可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高療效〔30〕。
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(收稿：1998-10-08), http://www.www.srpcoatings.com