治療癌痛的新方法—芬太尼緩釋透皮貼劑
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37c醫(yī)學(xué)網(wǎng)
作者：王佩 李玉珍
單位：北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院 100044
關(guān)鍵詞：
首都醫(yī)藥000118 癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一。目前我國約有200萬癌癥患者，80%～90%的晚期癌癥病人伴有疼痛。據(jù)專家估計，我國每天有100萬左右的癌癥患者正在忍受著疼痛的折磨。癌痛問題的嚴(yán)重性引起了WHO的重視，并將癌痛控制列為WHO癌癥訪治綜合規(guī)劃的重點(diǎn)之一，制定了“WHO三階梯癌癥疼痛治療方案”，遵照方案的指導(dǎo)原則，90%以上的癌痛可獲得滿意控制。人們普遍認(rèn)為藥物是治療癌癥的主要手段，認(rèn)為麻醉性鎮(zhèn)痛藥的合理應(yīng)用已成為當(dāng)務(wù)之急，對鎮(zhèn)痛效果好、使用方便、不良反應(yīng)少、成癮性小的鎮(zhèn)痛制劑的需要已提到議事日程上。
癌痛治療常使用阿片類藥物，其給藥途徑有口服、靜脈、皮下或椎管灌注給藥。口服劑型有嗎啡口服片——即釋片、緩釋片控釋片�？诜幬锊煌潭却嬖谥韵氯秉c(diǎn)，如首過效應(yīng)，吸收差，嚴(yán)重惡心和嘔吐、便秘、吞咽困難者不能使用。注射及藥泵給藥法，因其有創(chuàng)傷、用藥不便及費(fèi)用昂貴等，患者不宜長期用藥。透皮緩釋劑型的研制成功，為幫助癌癥患者解除疼痛煎熬、延長生命，為醫(yī)師藥師選擇鎮(zhèn)痛藥物開辟了一種無創(chuàng)傷性癌痛治療的新途徑。
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芬太尼緩釋透皮粘劑(trcnsdermal fentanyl,TDF，商品名durcgesic，多瑞吉)經(jīng)FDA批準(zhǔn)，于1991年在美國上市，現(xiàn)已在45個國家和地區(qū)應(yīng)用。
1 藥理作用與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)
芬太尼屬強(qiáng)阿片類藥物，為阿片μ受體完全激動劑，止痛效能是嗎啡的75～100倍，分子量低(336.5)，脂溶性高，無局部刺激性，這些優(yōu)點(diǎn)使之適合于透皮給藥。
TDF由透皮緩釋給藥系統(tǒng)(transdermal therapeutic system,TTS)及其芬太尼組成。TS由保護(hù)層、粘貼層、背膜、釋放膜和藥物存儲器組成(見圖1)。芬太尼溶于25%乙醇中，透過TTS的特殊微孔釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，芬太尼釋放量與TTS的表面積呈正比，即為25mg/cm2此貼劑有4種規(guī)格10、20、30和40cm2，提供的釋放速度分別為25、50、75和100μg/h。
, 百拇醫(yī)藥
2 藥動學(xué)
芬太尼滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，在皮膚無代謝損失，皮膚吸收率為92～94%，24、48和72h的吸收率分別為47%、88%和94%〔1〕。使用TDF初次劑量后8～16h可達(dá)血漿峰值水平，有效血藥濃度可維持72h，靜注芬太尼的半衰期為6h，在皮膚中蓄積透皮芬太尼的半衰期為16～21h，芬太尼主要在肝臟代謝，代謝物為無生物活性的正芬太尼，藥物75%由尿液排泄，另約9%的代謝物由糞便排出。
3 臨床應(yīng)用
TDF適用于癌癥引起的慢性疼痛的治療，其止痛效果與嗎啡等同。Poyne等報道〔2〕，504例晚期癌癥病人隨機(jī)用TDF和嗎啡治療，TDF治療組(209例)與嗎啡治療組(295例)病人對疼痛的緩解程度分別為72.55%和70.53%，無顯著性差異。Ahmedzai報道〔3〕202例癌痛患者隨機(jī)用TDF和嗎啡緩釋片治療，療效分別為94%和99%，兩組止痛效果無統(tǒng)計學(xué)差異。使用TDF疼痛控制優(yōu)良的比例(75.0%)顯著高于既往鎮(zhèn)痛方案(42.5%)，既往方案包括氧可酮類，即釋及控釋嗎啡片劑〔4〕。
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TDF的治療方案：對于從未用過強(qiáng)阿片藥的病人，首劑用25μg/h的貼劑，若疼痛緩解繼續(xù)維持治療。若疼痛未緩解進(jìn)行劑量調(diào)整。對于既往已使用強(qiáng)阿片藥且已耐藥的病人，應(yīng)根據(jù)前24h的阿片藥量，按劑量換算表〔5〕(見表1)換算成TDF需要量，若疼痛未緩解，進(jìn)行劑量調(diào)整。劑量調(diào)整：劑量調(diào)整應(yīng)在首貼維持3天后進(jìn)行，在此期間若疼痛控制不足，可加用短效強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，將加用的短效鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)換成TDF劑量進(jìn)行調(diào)整。維持治療：TDF劑量合適后可維持治療，若需進(jìn)一步增加劑量，只有在原劑量連續(xù)使用2次(6天，每3天換一貼)后才予考慮。TDF鎮(zhèn)痛劑量無極限，可一直增加到獲得滿意的疼痛緩解。
臨床應(yīng)用時要注意的問題：正在用嗎啡的患者，改用TDF治療可能會出現(xiàn)嗎啡撤藥反應(yīng)，如腹瀉、惡心、焦慮，震顫等，癥狀一般出現(xiàn)在換用TDF的72h內(nèi)，適量加用嗎啡即釋片可迅速緩解癥狀。因為TDF吸收較緩慢，在嗎啡改用TDF時，應(yīng)維持用嗎啡6～12h。
表1 口服嗎啡/TTS芬太尼換算表 口服嗎啡
, 百拇醫(yī)藥
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/小時)
30-90
0.6
25
91-150
1.2
50
151-210
1.8
, 百拇醫(yī)藥
75
211-270
2.4
100
271-330
3.0
125
331-390
3.6
150
391-450
4.2
175
, http://www.www.srpcoatings.com
451-510
4.8
200
511-570
4.8
225
571-630
6.0
250
631-690
6.6
275
691-750
, 百拇醫(yī)藥
7.2
300
每額外增加60
+0.6
+25
4 不良反應(yīng)及注意事項
TDF的不良反應(yīng)與阿片類藥物相似，但TDF的耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，引起常見的不良反應(yīng)為嗎啡的1/3。常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、眩暈、嗜睡、幻覺、呼吸困難、尿潴留、視覺模糊等。對照研究顯示，TDF和嗎啡用藥組的惡心、嘔吐發(fā)生率分別為14.9%和20.3%，便秘發(fā)生率分別為15%和34.8%，嗜睡分別為34%和43.5%〔3〕，TDF便秘發(fā)生率顯著低于嗎啡組，明顯減少緩瀉級的使用。Donner等報道〔5〕，皮膚對透皮系統(tǒng)能很好地耐受，應(yīng)有部位最常見的反應(yīng)是紅斑，去除貼片后迅速消退。瘙癢、水腫、丘疹和膿瘡形成僅見于個別病例。一組病例用TDF治療平均66±101d(3～535d)均安全有效〔6〕。
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TDF不宜用于急性疼痛的治療，對芬太尼或?qū)υ撓到y(tǒng)粘貼物質(zhì)過敏者禁用，妊娠期或哺乳期婦女禁用。合并慢性阻塞性肺部疾病，支氣管哮喘、呼吸抑制及重癥肌無力者禁用。心律不齊、排尿困難、老年患者慎用。藥物過量引起呼吸抑制可用納絡(luò)酮解救。
總之，透皮芬太尼治療較經(jīng)胃腸道的非侵入性治療有許多優(yōu)點(diǎn)，止痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少，應(yīng)用方便，應(yīng)用的間隔時間長可增加病人的順應(yīng)性，是有效控制癌癥疼痛的治療新方法。
參考文獻(xiàn)
[1] Portennoy RK,Southam MA,Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain Anesthesology,1993,78(1):36
[2] Poyne R, Mathias SD, Pasta DJ et al. Quality of life and cancer pain:Satisfaction and side effect with transdermal fentanyl versus oral morphine.Journal clinical Oncology,1998,16:1588-93
[3] Ahmedzai S, Brooks D, Transdermal fentanyl, 百拇醫(yī)藥
單位：北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院 100044
關(guān)鍵詞：
首都醫(yī)藥000118 癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一。目前我國約有200萬癌癥患者，80%～90%的晚期癌癥病人伴有疼痛。據(jù)專家估計，我國每天有100萬左右的癌癥患者正在忍受著疼痛的折磨。癌痛問題的嚴(yán)重性引起了WHO的重視，并將癌痛控制列為WHO癌癥訪治綜合規(guī)劃的重點(diǎn)之一，制定了“WHO三階梯癌癥疼痛治療方案”，遵照方案的指導(dǎo)原則，90%以上的癌痛可獲得滿意控制。人們普遍認(rèn)為藥物是治療癌癥的主要手段，認(rèn)為麻醉性鎮(zhèn)痛藥的合理應(yīng)用已成為當(dāng)務(wù)之急，對鎮(zhèn)痛效果好、使用方便、不良反應(yīng)少、成癮性小的鎮(zhèn)痛制劑的需要已提到議事日程上。
癌痛治療常使用阿片類藥物，其給藥途徑有口服、靜脈、皮下或椎管灌注給藥。口服劑型有嗎啡口服片——即釋片、緩釋片控釋片�？诜幬锊煌潭却嬖谥韵氯秉c(diǎn)，如首過效應(yīng)，吸收差，嚴(yán)重惡心和嘔吐、便秘、吞咽困難者不能使用。注射及藥泵給藥法，因其有創(chuàng)傷、用藥不便及費(fèi)用昂貴等，患者不宜長期用藥。透皮緩釋劑型的研制成功，為幫助癌癥患者解除疼痛煎熬、延長生命，為醫(yī)師藥師選擇鎮(zhèn)痛藥物開辟了一種無創(chuàng)傷性癌痛治療的新途徑。
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芬太尼緩釋透皮粘劑(trcnsdermal fentanyl,TDF，商品名durcgesic，多瑞吉)經(jīng)FDA批準(zhǔn)，于1991年在美國上市，現(xiàn)已在45個國家和地區(qū)應(yīng)用。
1 藥理作用與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)
芬太尼屬強(qiáng)阿片類藥物，為阿片μ受體完全激動劑，止痛效能是嗎啡的75～100倍，分子量低(336.5)，脂溶性高，無局部刺激性，這些優(yōu)點(diǎn)使之適合于透皮給藥。
TDF由透皮緩釋給藥系統(tǒng)(transdermal therapeutic system,TTS)及其芬太尼組成。TS由保護(hù)層、粘貼層、背膜、釋放膜和藥物存儲器組成(見圖1)。芬太尼溶于25%乙醇中，透過TTS的特殊微孔釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，芬太尼釋放量與TTS的表面積呈正比，即為25mg/cm2此貼劑有4種規(guī)格10、20、30和40cm2，提供的釋放速度分別為25、50、75和100μg/h。
, 百拇醫(yī)藥
2 藥動學(xué)
芬太尼滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，在皮膚無代謝損失，皮膚吸收率為92～94%，24、48和72h的吸收率分別為47%、88%和94%〔1〕。使用TDF初次劑量后8～16h可達(dá)血漿峰值水平，有效血藥濃度可維持72h，靜注芬太尼的半衰期為6h，在皮膚中蓄積透皮芬太尼的半衰期為16～21h，芬太尼主要在肝臟代謝，代謝物為無生物活性的正芬太尼，藥物75%由尿液排泄，另約9%的代謝物由糞便排出。
3 臨床應(yīng)用
TDF適用于癌癥引起的慢性疼痛的治療，其止痛效果與嗎啡等同。Poyne等報道〔2〕，504例晚期癌癥病人隨機(jī)用TDF和嗎啡治療，TDF治療組(209例)與嗎啡治療組(295例)病人對疼痛的緩解程度分別為72.55%和70.53%，無顯著性差異。Ahmedzai報道〔3〕202例癌痛患者隨機(jī)用TDF和嗎啡緩釋片治療，療效分別為94%和99%，兩組止痛效果無統(tǒng)計學(xué)差異。使用TDF疼痛控制優(yōu)良的比例(75.0%)顯著高于既往鎮(zhèn)痛方案(42.5%)，既往方案包括氧可酮類，即釋及控釋嗎啡片劑〔4〕。
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TDF的治療方案：對于從未用過強(qiáng)阿片藥的病人，首劑用25μg/h的貼劑，若疼痛緩解繼續(xù)維持治療。若疼痛未緩解進(jìn)行劑量調(diào)整。對于既往已使用強(qiáng)阿片藥且已耐藥的病人，應(yīng)根據(jù)前24h的阿片藥量，按劑量換算表〔5〕(見表1)換算成TDF需要量，若疼痛未緩解，進(jìn)行劑量調(diào)整。劑量調(diào)整：劑量調(diào)整應(yīng)在首貼維持3天后進(jìn)行，在此期間若疼痛控制不足，可加用短效強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，將加用的短效鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)換成TDF劑量進(jìn)行調(diào)整。維持治療：TDF劑量合適后可維持治療，若需進(jìn)一步增加劑量，只有在原劑量連續(xù)使用2次(6天，每3天換一貼)后才予考慮。TDF鎮(zhèn)痛劑量無極限，可一直增加到獲得滿意的疼痛緩解。
臨床應(yīng)用時要注意的問題：正在用嗎啡的患者，改用TDF治療可能會出現(xiàn)嗎啡撤藥反應(yīng)，如腹瀉、惡心、焦慮，震顫等，癥狀一般出現(xiàn)在換用TDF的72h內(nèi)，適量加用嗎啡即釋片可迅速緩解癥狀。因為TDF吸收較緩慢，在嗎啡改用TDF時，應(yīng)維持用嗎啡6～12h。
表1 口服嗎啡/TTS芬太尼換算表 口服嗎啡
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TTS芬太尼
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/小時)
30-90
0.6
25
91-150
1.2
50
151-210
1.8
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75
211-270
2.4
100
271-330
3.0
125
331-390
3.6
150
391-450
4.2
175
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451-510
4.8
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511-570
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571-630
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7.2
300
每額外增加60
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4 不良反應(yīng)及注意事項
TDF的不良反應(yīng)與阿片類藥物相似，但TDF的耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，引起常見的不良反應(yīng)為嗎啡的1/3。常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、眩暈、嗜睡、幻覺、呼吸困難、尿潴留、視覺模糊等。對照研究顯示，TDF和嗎啡用藥組的惡心、嘔吐發(fā)生率分別為14.9%和20.3%，便秘發(fā)生率分別為15%和34.8%，嗜睡分別為34%和43.5%〔3〕，TDF便秘發(fā)生率顯著低于嗎啡組，明顯減少緩瀉級的使用。Donner等報道〔5〕，皮膚對透皮系統(tǒng)能很好地耐受，應(yīng)有部位最常見的反應(yīng)是紅斑，去除貼片后迅速消退。瘙癢、水腫、丘疹和膿瘡形成僅見于個別病例。一組病例用TDF治療平均66±101d(3～535d)均安全有效〔6〕。
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TDF不宜用于急性疼痛的治療，對芬太尼或?qū)υ撓到y(tǒng)粘貼物質(zhì)過敏者禁用，妊娠期或哺乳期婦女禁用。合并慢性阻塞性肺部疾病，支氣管哮喘、呼吸抑制及重癥肌無力者禁用。心律不齊、排尿困難、老年患者慎用。藥物過量引起呼吸抑制可用納絡(luò)酮解救。
總之，透皮芬太尼治療較經(jīng)胃腸道的非侵入性治療有許多優(yōu)點(diǎn)，止痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少，應(yīng)用方便，應(yīng)用的間隔時間長可增加病人的順應(yīng)性，是有效控制癌癥疼痛的治療新方法。
參考文獻(xiàn)
[1] Portennoy RK,Southam MA,Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain Anesthesology,1993,78(1):36
[2] Poyne R, Mathias SD, Pasta DJ et al. Quality of life and cancer pain:Satisfaction and side effect with transdermal fentanyl versus oral morphine.Journal clinical Oncology,1998,16:1588-93
[3] Ahmedzai S, Brooks D, Transdermal fentanyl, 百拇醫(yī)藥