急性甲醇中毒的研究進(jìn)展(1)
急性甲醇中毒發(fā)生率相對(duì)較低，但多群體發(fā)病、病情兇險(xiǎn)、社會(huì)影響大，治療不當(dāng)會(huì)引起嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡，從1998年至今，東歐、非洲及亞洲至少有300人死于甲醇中毒。本研究對(duì)近年來(lái)急性甲醇中毒的研究進(jìn)展綜述如下。
1 甲醇的毒理學(xué)特征
甲醇(又稱甲基乙醇，H1COH)常溫下是無(wú)色液體，相對(duì)分子質(zhì)量32*103，易溶于水及有機(jī)溶劑，口服吸收快，平均30-60 min血中濃度達(dá)高峰，分布容積為0.6-0.7 I/kg。甲醇在肝臟乙醇脫氫酶作用下代謝為甲醛，后者半衰期為1-2 min，很快在甲醛脫氫酶作用下代謝為甲酸。甲酸在生理pH值時(shí)分解為甲酸鹽和氫離子，甲酸鹽和四氫葉酸酯在10-甲酰四氫葉酸酯合成酶作用下代謝為10-甲酰四氫葉酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14-18 h，當(dāng)以乙醇為解毒劑(血清乙醇的質(zhì)量濃度為1000 mg/L)時(shí)為40-50 h，以甲吡唑?yàn)榻舛緞⿻r(shí)延長(zhǎng)到原來(lái)的4-6倍。甲酸相對(duì)分子質(zhì)量為46*103，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，分布容積為0.5 L/kg，半衰期為20 h。
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2 急性甲醇中毒的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)
急性甲醇中毒主要引起嚴(yán)重代謝性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、眼部損害，少見(jiàn)的表現(xiàn)有胰腺炎、肌紅蛋白尿引起的腎損害。甲醇中毒引起的病理生理改變主要是甲酸所致(甲醇毒性低，僅輕度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)；甲醛代謝迅速無(wú)蓄積)，其病情嚴(yán)重程度和死亡率與血清甲酸濃度直接相關(guān)。甲酸毒性機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶活性(參與線粒體內(nèi)呼吸鏈的最后一步)，導(dǎo)致組織缺氧。
甲醇中毒引起陰離子間隙增高的代謝性酸中毒，其機(jī)制為：(1)病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度與血清甲酸濃度呈顯著正相關(guān)；(2)甲酸抑制線粒體細(xì)胞色素氧化酶，引起組織缺氧、乳酸積聚是病程后期酸中毒的主要原因。線粒體內(nèi)膜僅允許甲酸通過(guò)，酸中毒時(shí)甲酸/甲酸鹽比值增高，使細(xì)胞損傷加重。此外，甲醇可使?jié)B透壓增加，其血的質(zhì)量濃度每升高320 mg/L，血漿滲透壓就增加10 mOsm/kg H2O2。
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甲酸的眼毒性：甲酸特異性損害視乳頭和視神經(jīng)，導(dǎo)致視乳頭水腫、視神經(jīng)髓鞘破壞和視神經(jīng)損害。臨床表現(xiàn)為畏光、重影、視野缺損，眼底檢查為充血、視乳頭水腫等。
甲酸的神經(jīng)毒性：甲酸抑制細(xì)胞色素氧化酶，組織缺氧、Na+-K+/ATP泵衰竭致細(xì)胞和髓鞘損害。MRI、CT、尸檢發(fā)現(xiàn)大腦基底節(jié)尤其是殼核水腫、壞死，皮質(zhì)下白質(zhì)出血。臨床表現(xiàn)為頭痛、驚厥、譫妄、嗜睡、昏迷，有癲癇發(fā)作和昏迷癥狀的患者死亡率增加10倍。
3 急性甲醇中毒的治療
急性甲醇中毒的治療包括清除毒物、呼吸循環(huán)支持治療、對(duì)癥治療、糾正代謝性酸中毒、特效解毒劑和血液透析治療，下面主要對(duì)后三者進(jìn)行探討。
3.1 糾正代謝性酸中毒
代謝性酸中毒的程度決定甲醇中毒的嚴(yán)重性和預(yù)后，糾正代謝性酸中毒可減少甲酸/甲酸鹽的比例；促進(jìn)甲酸的排泄(酸中毒時(shí)甲酸經(jīng)腎排泄減少)；減輕甲酸毒性、改善預(yù)后。糾正代謝性酸中毒措施包括應(yīng)用碳酸氫鈉和血液透析。
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3.2特效解毒劑
3.2.1 乙醇從1940年乙醇就用于治療甲醇中毒，是傳統(tǒng)解毒劑。乙醇分布容積為0.6-0.7 L/kg，90%-98%在肝臟代謝，與乙醇脫氫酶的親和力約是甲醇的10倍，通過(guò)與甲醇競(jìng)爭(zhēng)乙醇脫氫酶的位點(diǎn)而抑制甲醇代謝為甲酸。推薦的乙醇用法，血清乙醇有效治療濃度為1000-1500 mg/L，應(yīng)1-2 h監(jiān)測(cè)一次。乙醇的副作用有低血糖、靜脈炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、充血、消化道損害等。
3.2.2 甲吡唑 甲吡唑從1981年就開(kāi)始應(yīng)用于甲醇和乙二醇中毒的治療，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容積為0.6-1.0 L/kg；蛋白結(jié)合率低，97%在肝臟代謝，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脫氫酶抑制劑，抑制甲醇代謝為甲酸，它與乙醇脫氫酶的親和力是乙醇的500-1000倍。動(dòng)物試驗(yàn)和人類研究均表明血清甲吡唑濃度大于0.8 mg/L可持續(xù)抑制乙醇脫氫酶活性。Brent等研究表明甲吡唑靜脈負(fù)荷量為15 mg/kg，隨后每12 h給予10mg/kg共4次，之后每12 h靜脈注射15 mg/kg產(chǎn)生的血藥濃度大于0.8 mg/L。美國(guó)最近兩個(gè)多中心前瞻性研究證實(shí)了甲吡唑治療甲醇中毒是有效的。甲吡唑價(jià)格昂貴，但給藥方便，與乙醇脫氫酶的親和力遠(yuǎn)大于乙醇，藥效較持久，不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，嗜酒者亦不需要調(diào)整劑量；副作用少(輕度的惡心、頭痛、頭暈等)。
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3.2.3 乙醇與甲吡唑的治療指征 乙醇或甲吡唑治療甲醇中毒的指證為：(1)血清甲醇濃度>200 mg/L；或(2)明確的近期攝人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10 mOsm/kgH2O；或(3)病史或臨床高度懷疑甲醇中毒且下面三項(xiàng)中至少符合兩項(xiàng)：動(dòng)脈血pHm-Oc>10 mOsm/kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征為甲醇濃度小于200 mg/L且代謝性性酸中毒和滲透壓異常已糾正。
3.3甲酰四氫葉酸
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人肝細(xì)胞體外研究發(fā)現(xiàn)甲酰四氫葉酸能促進(jìn)甲酸代謝為二氧化碳和水，推薦用法為每4 h靜脈注射50 mg，共5次，之后每天注射50 mg，直到甲醇和甲酸已被清除。
3.4血液透析
血液透析是治療甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸(兩者相對(duì)分子質(zhì)量小、易溶于水、不與蛋白質(zhì)結(jié)合、透析易清除)、糾正代謝性酸中毒和電解質(zhì)紊亂。Ramon和Rafael對(duì)7例甲醇中毒患者應(yīng)用甲吡唑和血液透析(透析器為聚砜膜，面積為1.8 m2，血流量為250 ml/min)治療，甲醇的平均透析清除率為222 ml/min，甲酸為225 ml/min。
具備下列情況之一就需要進(jìn)行血液透析治療：(1)嚴(yán)重代謝性酸中毒(pH為7.25-7.30)； (2)出現(xiàn)視力、眼底、精神異常；(3)積極支持治療病情仍然繼續(xù)惡化者；(4)。腎功能衰竭； (5)常規(guī)治療不能糾正的電解質(zhì)紊亂；(6)血清甲醇濃度大于500 mg/L。甲醇中毒的預(yù)后尤其是永久性視力損害或死亡與酸中毒的嚴(yán)重程度及甲酸濃度有關(guān)，而不是血清甲醇濃度。由于乙醇副作用多、監(jiān)測(cè)復(fù)雜，故在乙醇為解毒劑時(shí)僅血清甲醇濃度大于500 mg/L可作為透析指征；但在甲吡唑?yàn)榻舛緞⿻r(shí)僅血清甲醇濃度
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1 甲醇的毒理學(xué)特征
甲醇(又稱甲基乙醇，H1COH)常溫下是無(wú)色液體，相對(duì)分子質(zhì)量32*103，易溶于水及有機(jī)溶劑，口服吸收快，平均30-60 min血中濃度達(dá)高峰，分布容積為0.6-0.7 I/kg。甲醇在肝臟乙醇脫氫酶作用下代謝為甲醛，后者半衰期為1-2 min，很快在甲醛脫氫酶作用下代謝為甲酸。甲酸在生理pH值時(shí)分解為甲酸鹽和氫離子，甲酸鹽和四氫葉酸酯在10-甲酰四氫葉酸酯合成酶作用下代謝為10-甲酰四氫葉酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14-18 h，當(dāng)以乙醇為解毒劑(血清乙醇的質(zhì)量濃度為1000 mg/L)時(shí)為40-50 h，以甲吡唑?yàn)榻舛緞⿻r(shí)延長(zhǎng)到原來(lái)的4-6倍。甲酸相對(duì)分子質(zhì)量為46*103，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，分布容積為0.5 L/kg，半衰期為20 h。
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2 急性甲醇中毒的發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)
急性甲醇中毒主要引起嚴(yán)重代謝性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、眼部損害，少見(jiàn)的表現(xiàn)有胰腺炎、肌紅蛋白尿引起的腎損害。甲醇中毒引起的病理生理改變主要是甲酸所致(甲醇毒性低，僅輕度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)；甲醛代謝迅速無(wú)蓄積)，其病情嚴(yán)重程度和死亡率與血清甲酸濃度直接相關(guān)。甲酸毒性機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)細(xì)胞色素氧化酶活性(參與線粒體內(nèi)呼吸鏈的最后一步)，導(dǎo)致組織缺氧。
甲醇中毒引起陰離子間隙增高的代謝性酸中毒，其機(jī)制為：(1)病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度與血清甲酸濃度呈顯著正相關(guān)；(2)甲酸抑制線粒體細(xì)胞色素氧化酶，引起組織缺氧、乳酸積聚是病程后期酸中毒的主要原因。線粒體內(nèi)膜僅允許甲酸通過(guò)，酸中毒時(shí)甲酸/甲酸鹽比值增高，使細(xì)胞損傷加重。此外，甲醇可使?jié)B透壓增加，其血的質(zhì)量濃度每升高320 mg/L，血漿滲透壓就增加10 mOsm/kg H2O2。
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甲酸的眼毒性：甲酸特異性損害視乳頭和視神經(jīng)，導(dǎo)致視乳頭水腫、視神經(jīng)髓鞘破壞和視神經(jīng)損害。臨床表現(xiàn)為畏光、重影、視野缺損，眼底檢查為充血、視乳頭水腫等。
甲酸的神經(jīng)毒性：甲酸抑制細(xì)胞色素氧化酶，組織缺氧、Na+-K+/ATP泵衰竭致細(xì)胞和髓鞘損害。MRI、CT、尸檢發(fā)現(xiàn)大腦基底節(jié)尤其是殼核水腫、壞死，皮質(zhì)下白質(zhì)出血。臨床表現(xiàn)為頭痛、驚厥、譫妄、嗜睡、昏迷，有癲癇發(fā)作和昏迷癥狀的患者死亡率增加10倍。
3 急性甲醇中毒的治療
急性甲醇中毒的治療包括清除毒物、呼吸循環(huán)支持治療、對(duì)癥治療、糾正代謝性酸中毒、特效解毒劑和血液透析治療，下面主要對(duì)后三者進(jìn)行探討。
3.1 糾正代謝性酸中毒
代謝性酸中毒的程度決定甲醇中毒的嚴(yán)重性和預(yù)后，糾正代謝性酸中毒可減少甲酸/甲酸鹽的比例；促進(jìn)甲酸的排泄(酸中毒時(shí)甲酸經(jīng)腎排泄減少)；減輕甲酸毒性、改善預(yù)后。糾正代謝性酸中毒措施包括應(yīng)用碳酸氫鈉和血液透析。
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3.2特效解毒劑
3.2.1 乙醇從1940年乙醇就用于治療甲醇中毒，是傳統(tǒng)解毒劑。乙醇分布容積為0.6-0.7 L/kg，90%-98%在肝臟代謝，與乙醇脫氫酶的親和力約是甲醇的10倍，通過(guò)與甲醇競(jìng)爭(zhēng)乙醇脫氫酶的位點(diǎn)而抑制甲醇代謝為甲酸。推薦的乙醇用法，血清乙醇有效治療濃度為1000-1500 mg/L，應(yīng)1-2 h監(jiān)測(cè)一次。乙醇的副作用有低血糖、靜脈炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、充血、消化道損害等。
3.2.2 甲吡唑 甲吡唑從1981年就開(kāi)始應(yīng)用于甲醇和乙二醇中毒的治療，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容積為0.6-1.0 L/kg；蛋白結(jié)合率低，97%在肝臟代謝，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脫氫酶抑制劑，抑制甲醇代謝為甲酸，它與乙醇脫氫酶的親和力是乙醇的500-1000倍。動(dòng)物試驗(yàn)和人類研究均表明血清甲吡唑濃度大于0.8 mg/L可持續(xù)抑制乙醇脫氫酶活性。Brent等研究表明甲吡唑靜脈負(fù)荷量為15 mg/kg，隨后每12 h給予10mg/kg共4次，之后每12 h靜脈注射15 mg/kg產(chǎn)生的血藥濃度大于0.8 mg/L。美國(guó)最近兩個(gè)多中心前瞻性研究證實(shí)了甲吡唑治療甲醇中毒是有效的。甲吡唑價(jià)格昂貴，但給藥方便，與乙醇脫氫酶的親和力遠(yuǎn)大于乙醇，藥效較持久，不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，嗜酒者亦不需要調(diào)整劑量；副作用少(輕度的惡心、頭痛、頭暈等)。
, http://www.www.srpcoatings.com
3.2.3 乙醇與甲吡唑的治療指征 乙醇或甲吡唑治療甲醇中毒的指證為：(1)血清甲醇濃度>200 mg/L；或(2)明確的近期攝人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10 mOsm/kgH2O；或(3)病史或臨床高度懷疑甲醇中毒且下面三項(xiàng)中至少符合兩項(xiàng)：動(dòng)脈血pHm-Oc>10 mOsm/kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征為甲醇濃度小于200 mg/L且代謝性性酸中毒和滲透壓異常已糾正。
3.3甲酰四氫葉酸
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人肝細(xì)胞體外研究發(fā)現(xiàn)甲酰四氫葉酸能促進(jìn)甲酸代謝為二氧化碳和水，推薦用法為每4 h靜脈注射50 mg，共5次，之后每天注射50 mg，直到甲醇和甲酸已被清除。
3.4血液透析
血液透析是治療甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸(兩者相對(duì)分子質(zhì)量小、易溶于水、不與蛋白質(zhì)結(jié)合、透析易清除)、糾正代謝性酸中毒和電解質(zhì)紊亂。Ramon和Rafael對(duì)7例甲醇中毒患者應(yīng)用甲吡唑和血液透析(透析器為聚砜膜，面積為1.8 m2，血流量為250 ml/min)治療，甲醇的平均透析清除率為222 ml/min，甲酸為225 ml/min。
具備下列情況之一就需要進(jìn)行血液透析治療：(1)嚴(yán)重代謝性酸中毒(pH為7.25-7.30)； (2)出現(xiàn)視力、眼底、精神異常；(3)積極支持治療病情仍然繼續(xù)惡化者；(4)。腎功能衰竭； (5)常規(guī)治療不能糾正的電解質(zhì)紊亂；(6)血清甲醇濃度大于500 mg/L。甲醇中毒的預(yù)后尤其是永久性視力損害或死亡與酸中毒的嚴(yán)重程度及甲酸濃度有關(guān)，而不是血清甲醇濃度。由于乙醇副作用多、監(jiān)測(cè)復(fù)雜，故在乙醇為解毒劑時(shí)僅血清甲醇濃度大于500 mg/L可作為透析指征；但在甲吡唑?yàn)榻舛緞⿻r(shí)僅血清甲醇濃度
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